FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SEPTRIN® está indicado para el tratamiento de:

• Infecciones agudas de las vías urinarias altas y bajas, no complicadas.

• Infecciones de vías respiratorias, exacerbaciones de la bronquitis crónica y tratamiento y prevención de la neumonía por Pneumocystis carinii. Otitis media.

• Infecciones del aparato genital, incluyendo gonorrea (infección orofaríngea y anorrectal), chancroide y linfogranuloma venéreo.

• Infecciones del aparato gastrointestinal, incluyendo el cólera, la shigelosis, la diarrea del turista y las gastroenteritis causadas por cepas enterotoxigénicas de Escherichia coli.

• Nocardiosis y toxoplasmosis.

• Otras infecciones bacterianas ocasionadas por microorganismos sensibles.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA: Después de su administración oral la trimetoprima y el sulfametoxazol son absorbidos en forma rápida y casi completa. La presencia de alimento en el aparato digestivo no afecta la absorción. Las concentraciones máximas en sangre se presentan entre 1 y 4 horas después de la toma y la concentración alcanzada está relacionada con la dosis administrada. Las concentraciones sanguíneas eficaces persisten hasta por 24 horas después de administrar la dosis terapéutica. En el adulto, las concentraciones en estado de equilibrio se obtienen después de la administración del fármaco durante 2-3 días. Ninguno de los dos componentes muestra algún efecto apreciable sobre la concentración alcanzada en la sangre por el otro.

La trimetoprima es una base débil, con una pKa de 7.4, es lipofílico. Por lo general, las concentraciones tisulares de trimetoprima son mayores que las concentraciones plasmáticas correspondientes; en especial, los pulmones y los riñones exhiben concentraciones elevadas.

Las concentraciones tisulares generalmente son más altas que las concentraciones plasmáticas y son especialmente elevadas en los pulmones y los riñones. Las concentraciones de trimetoprima en la bilis, en líquido y tejido prostáticos, en la saliva, en el esputo y en las secreciones vaginales también son superiores a las concentraciones plasmáticas. En el humor acuoso, la leche materna, el líquido cefalorraquídeo, el líquido del oído medio, el líquido sinovial y el líquido intersticial, los niveles son adecuados para proporcionar actividad antibacteriana.

La trimetoprima pasa al líquido amniótico y a los tejidos fetales, donde alcanza concentraciones que se aproximan a las del suero materno.

La fijación a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 50% y 66% para la trimetoprima y el sulfametoxazol, respectivamente. La vida media en el hombre es 8.6 a 17 horas para la trimetoprima; y de 9 a 11 horas para el sulfametoxazol, en presencia de función renal normal. Cuando la depuración de creatinina es inferior a 10 mL/minuto, la vida media aumenta en un factor de 1.5 a 3.0. La vía principal de excreción es la renal para ambos fármacos.

El sulfametoxazol es un ácido débil, con un pKa de 6.0. La concentración de sulfametoxazol activo en el líquido amniótico, el humor acuoso, la bilis, el líquido cefalorraquídeo, el líquido del oído medio, el esputo, el líquido sinovial y el líquido intersticial es del orden del 20-25% de la concentración plasmática correspondiente.

Cuando la depuración de creatinina es inferior a 25 mL/min, ocurre una prolongación de la vida media de los dos fármacos.

La principal vía de excreción del sulfametoxazol es la renal; entre 15% y 30% de la dosis recuperada en la orina es en la forma activa. Los pacientes de edad avanzada experimentan un menor grado de depuración renal de sulfametoxazol.

FARMACODINAMIA:

Actividad in Vitro: El Sulfametoxazol es un inhibidor competitivo de la utilización del ácido para-amino benzoico, en la síntesis de dihidrofolato por la célula bacteriana, lo que da lugar a un efecto bacteriostático. La Trimetoprima inhibe de manera reversible a la dihidrofolato-reductasa (DHFR) bacteriana, enzima que convierte el dihidrofolato en tetrahidrofolato. Dependiendo de las condiciones, el efecto puede llegar a ser bactericida. De este modo, la trimetoprima y el sulfametoxazol bloquean dos pasos consecutivos en la biosíntesis del ácido fólico y por tanto, afecta profundamente la síntesis de las purinas, esenciales para la síntesis de los ácidos nucleicos de las bacterias. Esta acción produce una notable potenciación de la actividad in vitro entre los dos agentes.

La mayoría de las bacterias patógenas comunes son sensibles in vitro a la trimetoprima y al sulfametoxazol en concentraciones muy inferiores a las alcanzadas en la sangre, los líquidos tisulares y la orina, después de la administración de la dosis recomendada. Las pruebas para evaluar la sensibilidad de los microorganismos deberán realizarse en los medios de cultivo recomendados, exentos de sustancias inhibidoras, en particular timidina y timina, con objeto de obtener resultados confiables.

Estas bacterias incluyen:

Gram negativos: Brucella spp., Citrobacter spp., Escherichia coli (incluyendo cepas enterotoxigénicas), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluyendo cepas resistentes a la ampicilina), Klebsiella, Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Morganella morganii (previamente Proteus morganii), Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp. (previamente Proteus rettgeri), ciertas Pseudomonas spp., excepto aeruginosa, Salmonella spp. (incluyendo S. typhi y S. paratyphi), Serratia marcescens, Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia spp.

Gram positivos: Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans.

Muchas cepas de Bacteroides fragilis son sensibles. Algunas cepas de Campylobacter fetus subsp. jejuni y Chlamydia son sensibles sin evidencia de sinergismo. Algunas variedades de micobacterias no tuberculosas son sensibles al sulfametoxazol pero no a trimetoprima. Los micoplasmas, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis y Treponema pallidum son insensibles.

CONTRAINDICACIONES: SEPTRIN® no debe administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las sulfonamidas, trimetoprima, al co-trimoxazol o a cualquier componente de la fórmula.

SEPTRIN® no debe administrarse a prematuros ni a recién nacidos a término, durante el periodo neonatal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Trimetoprima y sulfametoxazol atraviesan la barrera placentaria y no se ha establecido su seguridad durante el embarazo en humanos. Trimetoprima es un antagonista del folato y, en estudios en animales, ambos agentes demostraron que causan anormalidades fetales. Estudios de control de casos han demostrado que puede existir una asociación entre la exposición a los antagonistas del folato y los defectos congénitos en humanos. Por tanto, se debe evitar el co-trimoxazol durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto; se debe tomar en consideración el uso de suplementos de folato si se utiliza el co-trimoxazol en el embarazo.

El sulfametoxazol compite con la bilirrubina por el enlace a la albúmina plasmática. Dado que en el recién nacido persisten por varios días, niveles significativos del fármaco derivados de la madre, puede existir un riesgo de precipitación o exacerbación de hiperbilirrubinemia neonatal, con un riesgo teórico asociado de encefalopatía bilirrubinémica, cuando se administra co-trimoxazol cerca del momento del parto. Este riesgo teórico es particularmente relevante en infantes prematuros y aquellos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Trimetoprima y sulfametoxazol se excretan en la leche materna. Se debe evitar su administración a finales del embarazo y en madres durante la lactancia, cuando ellas o el lactante, tienen o están en riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Como SEPTRIN® contiene trimetoprima y una sulfonamida, el tipo y la frecuencia de reacciones adversas asociadas con estos compuestos se espera sean consistentes con la extensa experiencia.

Para determinar la frecuencia de incidencia de los efectos adversos muy comunes a raros, se utilizó la información obtenida a partir de estudios clínicos realizados a gran escala que fueron publicados. Los efectos adversos muy raros se determinaron a partir de la información obtenida después de la comercialización, por lo cual se refieren a una tasa de notificaciones, más que a una frecuencia “verdadera”. Además, las reacciones adversas pueden variar de incidencia dependiendo de la indicación.

Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar los efectos adversos en términos de frecuencia de incidencia: muy común >1/10; común >1/100 y <1/10; no común >1/1000 y <1/100; raro >1/10000 y <1/1000 y muy raro <1/10000.

• Infecciones e Infestaciones:

Común: Proliferación de Candida.

• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy raros: Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia megaloblástica, anemia aplásica, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, eosinofilia, púrpura, hemólisis en ciertos pacientes sensibles que presentan deficiencia de G-6-FD.

• Trastornos del sistema inmunitario:

Muy raros: Enfermedad del suero, anafilaxia, miocarditis alérgica, angioedema, fiebre medicamentosa, vasculitis alérgica que se asemeja a la púrpura de Henoch-Schoenlein, panarteritis nudosa, lupus eritematoso sistémico.

• Trastornos metabólicos y nutricionales:

Muy común: Hiperpotasemia.

Muy raros: Hipoglucemia, hiponatremia, anorexia.

• Trastornos psiquiátricos:

Muy raros: Depresión, alucinaciones.

• Trastornos del sistema nervioso:

Común: Cefalea.

Muy raros: Meningitis aséptica, convulsiones, neuritis periférica, ataxia, vértigo, acúfenos, mareos.

La meningitis aséptica fue rápidamente reversible al suspender el tratamiento medicamentoso, pero en varios casos recurrió tras una nueva exposición al co-trimoxazol o a trimetoprima, administrado en monoterapia.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raros: Tos, disnea, infiltrados pulmonares.

Los eventos de tos, disnea e infiltrados pulmonares podrían ser indicadores prematuros de hipersensibilidad respiratoria que, en muy raras ocasiones, ha llegado a ser mortal.

• Trastornos gastrointestinales:

Comunes: Náuseas, diarrea.

No común: Vómito.

Muy raros: Glositis, estomatitis, colitis pseudomembranosa, pancreatitis.

• Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: Aumento en las concentraciones séricas de aminotransferasas, aumento en las concentraciones de bilirrubina, ictericia colestásica, necrosis hepática.

Los eventos de ictericia colestásica y necrosis hepática podrían ser mortales.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Comunes: Exantemas.

Muy raros: Fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, erupción medicamentosa fija, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrosis epidérmica tóxica).

El síndrome de Lyell se encuentra relacionado con una tasa elevada de mortalidad.

• Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy raros: Artralgia, mialgia.

• Trastornos renales y urinarios:

Muy raros: Deterioro de la función renal (en ocasiones notificado como insuficiencia renal), nefritis intersticial.

• Efectos asociados con el tratamiento de la neumonía ocasionada por Pneumocystis carinii (NPC):

Muy raros: Reacciones severas de hipersensibilidad, exantema, fiebre, neutropenia, trombocitopenia, aumento en las concentraciones de enzimas hepáticas, rabdomiólisis, hiperpotasemia, hiponatremia.

A las dosis elevadas que se utilizan en el tratamiento de la NPC, se han notificado reacciones severas de hipersensibilidad que demandan la suspensión del tratamiento. Si el paciente presenta signos de depresión medular, deberá recibir un complemento de folinato cálcico (5 a 10 mg/día). En pacientes con NPC que son expuestos nuevamente a co-trimoxazol, se han notificado reacciones severas de hipersensibilidad, en ocasiones después de un intervalo posológico de unos cuantos días. Se ha reportado rabdomiólisis en pacientes HIV positivos recibiendo SEPTRIN® como profilaxis o tratamiento de NPC.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Cuando se administran a dosis superiores a las dosis terapéuticas recomendadas para el ser humano, se ha notificado que la trimetoprima y el sulfametoxazol ocasionan hendidura de paladar y otras anormalidades fetales en ratas, las cuales representan hallazgos típicos de un antagonista del folato. Fue posible prevenir los efectos de trimetoprima al administrar concomitantemente un complemento de folato. En conejas, se observó pérdida fetal a dosis de trimetoprima superiores a las dosis terapéuticas para el ser humano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En pacientes de edad avanzada en quienes se coadministran diuréticos, principalmente tiazidas, parece haber un aumento en el riesgo de desarrollar trombocitopenia.

Reportes ocasionales sugieren que los pacientes que reciben pirimetamina como profilaxis antipalúdica a dosis por encima de 25 mg/semana, pueden desarrollar anemia megaloblástica cuando se prescribe co-trimoxazol en forma concomitante.

El uso concomitante de zidovudina y co-trimoxazol puede aumentar el riesgo de reacciones hematológicas severas. Si el tratamiento concomitante es necesario, se debe considerar la monitorización de los parámetros hematológicos.

La administración de 160 mg/800 mg de trimetoprima/sulfametoxazol (co-trimoxazol) causa un aumento del 40% en la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprima. La lamivudina no tiene efecto sobre la farmacocinética de trimetoprima o sulfametoxazol.

Se ha demostrado que el co-trimoxazol potencia la actividad anticoagulante de la warfarina, a través de una inhibición estereoselectiva de su metabolismo.

El sulfametoxazol es capaz de desplazar a la warfarina de los sitios de fijación a proteínas plasmáticas (albúminas) in vitro. Durante el tratamiento con SEPTRIN®, se recomienda instituir un control cuidadoso de la terapia anticoagulante.

El co-trimoxazol prolonga la vida media de la fenitoína. Por tanto, si este fármaco es administrado de manera concurrente, el médico prescriptor deberá estar alerta sobre un posible efecto excesivo de la fenitoína. Se recomienda instituir una vigilancia estrecha de la enfermedad del paciente y de las concentraciones séricas de fenitoína.

No es común que se produzcan interacciones con agentes hipoglucemiantes, pertenecientes a la clase de las sulfonilureas, pero se han notificado potenciaciones.

El uso concurrente de rifampicina y SEPTRIN® da como resultado una disminución de la vida media de trimetoprima en el plasma, después de un periodo de aproximadamente una semana. No se cree que esto tenga significancia clínica.

En pacientes tratados con co-trimoxazol y ciclosporina, posterior a un trasplante de riñón, se ha observado un deterioro reversible en la función renal.

Cuando se administra trimetoprima de manera simultánea con fármacos formadores de cationes a un pH fisiológico, y que además son excretados parcialmente por secreción renal activa (p. ej., procainamida, amantadina), existe la posibilidad de que se produzca una inhibición competitiva de este proceso, la cual podría aumentar las concentraciones plasmáticas de uno o ambos fármacos.

Se ha demostrado que el uso concomitante de trimetoprima con digoxina aumenta las concentraciones plasmáticas de digoxina en una proporción de pacientes de edad avanzada.

Se deberá tener cuidado en los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con cualquier otro fármaco que pudiera ocasionar hiperpotasemia.

El co-trimoxazol es capaz de incrementar las concentraciones plasmáticas del metotrexato libre.

Si se considera adecuado administrar un tratamiento con SEPTRIN® en pacientes que se encuentren recibiendo otros fármacos antifolato, como el metotrexato, se deberá considerar la administración de un complemento de folato (Ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Trimetoprima interfiere en los análisis de metotrexato sérico, cuando se utiliza dihidrofolato reductasa de Lactobacillus casei en los mismos. No se produce interferencia alguna si se utiliza un radioinmunoanálisis para cuantificar las concentraciones de metotrexato.

La trimetoprima es capaz de interferir en la estimación de las concentraciones séricas/plasmáticas de creatinina, cuando se utiliza la reacción de picrato alcalino. Esto podría ocasionar una sobreestimación de las concentraciones séricas/plasmáticas de creatinina del orden de 10%. La inhibición funcional de la secreción tubular renal de creatinina es capaz de producir un descenso falso en la velocidad estimada de depuración de creatinina.

El co-trimoxazol es capaz de afectar los resultados de las pruebas de la función tiroidea, pero es probable que esto tenga escasa o nula significancia clínica.

PRECAUCIONES GENERALES: Aunque en muy raras ocasiones, se han producido muertes ocasionadas por reacciones severas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell), necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica, otras discrasias sanguíneas e hipersensibilidad del tracto respiratorio.

SEPTRIN® deberá suspenderse si aparecen erupciones cutáneas.

Se recomienda especial cuidado cuando se administre a algún paciente que pertenezca a un grupo que sea más susceptible de presentar reacciones adversas como resultado de una complicación preexistente (daño renal o hepático y uso concomitante de otros medicamentos).

Debe mantenerse una adecuada diuresis durante todo el tratamiento. La evidencia de cristaluria in vivo es rara, aunque se han observado cristales de sulfonamida en la orina enfriada de pacientes tratados. En pacientes desnutridos, este riesgo puede ser mayor.

Se debe proceder con cuidado cuando los pacientes tratados presentan daño severo del parénquima hepático pues pueden ocurrir cambios en la absorción y metabolismo de trimetoprima y sulfametoxazol.

Cuando se administre SEPTRIN® durante periodos prolongados o en casos de deficiencia de folatos o en pacientes seniles, se recomienda el monitoreo hematológico mensual, pues existe la posibilidad de alteraciones asintomáticas en los índices hematológicos, mismas que pueden ser revertidas por la administración de ácido folínico (5 a 10 mg/día) sin interferir con la actividad antibacteriana de SEPTRIN®.

Al administrar dosis elevadas de SEPTRIN®durante periodos prolongados, también se deberá considerar el uso de un complemento de folato (Ver Interacciones medicamentosas).

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede ocurrir hemólisis.

SEPTRIN® debe ser administrado con precaución a pacientes con alergia severa o asma bronquial.

SEPTRIN® no debe ser utilizado en el tratamiento de faringitis producida por estreptococo Beta hemolítico del Grupo A, pues su erradicación de estos microorganismos orofaríngeos es menos efectiva que con la penicilina.

Con la administración de trimetoprima se ha observado un deterioro en el metabolismo de fenilalanina en pacientes fenilcetonúricos que no es significativa con una apropiada restricción dietética.

Debe evitarse la administración de SEPTRIN® en pacientes conocidos o en los que se sospeche riesgo de porfiria aguda. Ambos, la trimetoprima y las sulfonamidas (aunque no específicamente sulfametoxazol) se han asociado con exacerbación de la porfiria.

En aquellos pacientes que se encuentren en riesgo de desarrollar hiperpotasemia e hipernatremia, se deberán vigilar estrechamente las concentraciones séricas de potasio y sodio.

No debe administrarse trimetroprima-sulfametoxazol a pacientes con desórdenes hematológicos graves (Ver Reacciones Secundarias y Adversas), salvo que haya supervisión cuidadosa. Trimetroprima-sulfametoxazol ha sido administrado a pacientes bajo terapia citotóxica sin o muy poco efecto sobre la médula ósea o sangre periférica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Para reducir la posibilidad de trastornos gástricos, es preferible administrar SEPTRIN® con alimentos o bebidas. Se deberá administrar una cantidad suficiente de líquidos durante el tratamiento.

• Dosis en infecciones agudas:

ADULTOS Y NIÑOS MAYORES DE 12 AÑOS:

Dosis recomendada:

SEPTRIN® Tabletas: 2 tabletas cada 12 horas.

PARA USO EN EL ANCIANO: Ver Precauciones y advertencias.

Para las infecciones severas en todos los grupos de edad, la dosis puede ser aumentada en un 50%. El tratamiento debe ser continuado hasta que el paciente haya estado asintomático durante dos días. La mayoría de los pacientes requerirán tratamiento durante 5 días cuando menos. Si no hay evidencia de mejoría clínica después de 7 días de tratamiento, se sugiere revalorar al paciente.

• Dosis en insuficiencia renal:

Adultos y niños mayores de 12 años (no hay información disponible para los niños menores de 12 años).

Depuración de Creatinina

• Neumonitis por Pneumocystis carinii: Se recomienda instituir un régimen posológico más alto, utilizando 20 mg de trimetoprima y 100 mg de sulfametoxazol por Kg de peso corporal al día, administrados en dos o más dosis, divididas durante dos semanas.

• Gonorrea: En casos no complicados 4 tabletas cada 12 hrs por 2 días o 5 tabletas seguidas de 5 tabletas más, 8 horas más tarde o 10 tabletas al día por 3 días.

Si se espera un pobre cumplimiento por parte del paciente, una dosis única de 8 tabletas puede ser empleada bajo supervisión.

• Infección gonocócica en orofaringe: 2 tabletas 3 veces al día por 7 días.

• Chancroide: 2 tabletas dos veces al día por 7 días. Si no hay evidencia de curación aparente, se puede considerar otros 7 días de tratamiento; sin embargo, el médico debe tener en cuenta que la falla al tratamiento, puede ser debido a la presencia de microorganismos resistentes.

• Granuloma inguinal: 2 tabletas dos veces al día por 2 semanas.

• Nocardiosis: No existe un consenso en la dosis más apropiada para esta patología. Se han utilizado dosis de 6-8 tabletas al día por 3 meses.

• Brucelosis: Podría ser recomendable utilizar inicialmente un régimen posológico más alto que el estándar. Se deberá continuar el tratamiento durante un periodo de cuando menos cuatro semanas de duración, ya que los ciclos repetidos podrían ser benéficos. SEPTRIN® deberá administrarse en combinación con gentamicina o rifampicina.

• Melioidosis: 8 mg/kg/día de trimetoprima y 40 mg/kg/día de sulfametoxazol, administrados en dosis divididas, 3 ó 4 veces al día durante 6 meses, en combinación con ceftazidima o cefoperazona/sulbactam.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las náuseas, el vómito, los mareos y la confusión son signos/síntomas probables de una sobredosificación. En casos de sobredosificación aguda con trimetoprima, se ha notificado depresión medular.

Si el paciente no ha experimentado vómito, es posible que sea adecuado inducirlo. Podría ser útil realizar un lavado gástrico, aunque por lo general la absorción gastrointestinal es muy rápida y se completa en aproximadamente dos horas. Es posible que este no sea el caso de la mayoría de las sobredosificaciones. Si la diuresis es baja, se recomienda administrar líquidos, de acuerdo al estado de la función renal del paciente. Tanto la trimetoprima como el sulfametoxazol activo son dializables por hemodiálisis. La diálisis peritoneal no es eficaz.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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y al teléfono: 01 800 84 96 530

Reg. Núm. 73459, SSA IV

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