FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

SEROQUEL® Tabletas liberación inmediata

Cada TABLETA contiene:

Fumarato de quetiapina equivalente a 25 mg
de quetiapina

Excipiente, c.b.p. Una tableta.

Fumarato de quetiapina equivalente a 100 mg de quetiapina.

Excipiente, c.b.p. Una tableta.

Fumarato de quetiapina equivalente a 300 mg de quetiapina

Excipiente, c.b.p. Una tableta.

SEROQUEL® Tabletas XR liberación prolongada

Cada TABLETA contiene:

Fumarato de quetiapina equivalente a 50 mg de quetiapina

Excipiente, c.b.p. Una tableta.

Fumarato de quetiapina equivalente a 300 mg de quetiapina

Excipiente, c.b.p. Una tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Para el tratamiento de:

• Esquizofrenia.

• Prevención de recaídas en pacientes esquizofrénicos estables.

• Trastorno bipolar incluyendo:

– Episodios de manía asociados con trastorno bipolar.

– Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar.

– Terapia de mantenimiento de trastorno bipolar I (episodios maníacos, depresivos o ambos) en combinación con estabilizadores del estado de ánimo (litio o valproato).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Quetiapina se absorbe bien y tiene un amplio metabolismo después de la administración oral. La biodisponibilidad de quetiapina no se afecta considerablemente con la administración de alimentos. Quetiapina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 83%. Las concentraciones molares máximas en estado estable del metabolito activo norquetiapina son 35% de las observadas en quetiapina. La vida media de eliminación para quetiapina y norquetiapina es de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.

La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina es lineal en el rango de dosis aprobado. La farmacocinética de quetiapina es lineal y no difiere entre hombres y mujeres.

SEROQUEL® XR alcanza concentraciones plasmáticas pico en aproximadamente 6 horas después de su administración (Tmáx). SEROQUEL® XR muestra una farmacocinética proporcional a la dosis para dosis de hasta 800 mg una vez al día. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) para SEROQUEL® XR administrado una vez al día son comparables con las alcanzadas con fumarato de quetiapina de liberación inmediata (SEROQUEL®) a la misma dosis total diaria administrada dos veces al día. Cuando se administra SEROQUEL® XR una vez al día a la misma dosis total diaria que SEROQUEL® (quetiapina de liberación inmediata) administrado dos veces al día, el ABC concentración-tiempo es equivalente, pero la Cmáx es 13% menor y cuando se administran SEROQUEL® XR y SEROQUEL® a la misma dosis total diaria una vez al día, el ABC es equivalente y la Cmáx es 59% menor. Para el metabolito norquetiapina, el ABC y la Cmáx son menores en 37% y 18%, respectivamente comparados con SEROQUEL®.

La depuración media de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente un 30% a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 años.

No existen diferencias clínicamente relevantes observadas en la depuración oral aparente (CL/F) y la exposición de quetiapina entre pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar.

La depuración plasmática media de quetiapina disminuyó en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min/1.73 m2), pero los valores de depuración individuales se encuentran dentro de los límites normales.

El promedio de dosis molar excretada en la orina de la fracción libre de quetiapina y de norquetiapina, metabolito activo en plasma humano, es menor de 5%.

Metabolismo: Quetiapina es metabolizada ampliamente por el hígado, ya que después de la administración de quetiapina marcada radioactivamente, el compuesto original representa menos del 5% del medicamento intacto, detectado en la orina y las heces.

Alrededor del 73% de la radioactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces. La depuración plasmática promedio de quetiapina está reducida en aproximadamente el 25% en sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable). Debido a que quetiapina es metabolizada extensamente por el hígado, se esperan niveles más altos en la población con insuficiencia hepática y un ajuste en la dosificación puede ser requerida en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración).

Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. La norquetiapina es formada y eliminada principalmente vía CYP3A4.

Se determinó in vitro que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P-450 humano, pero únicamente a concentraciones de por lo menos 5 a 50 veces más elevadas a las observadas en el rango de dosis efectivo de 300 a 800 mg al día en seres humanos. Sobre la base de estos resultados in vitro, es poco probable que la administración concomitante de quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del metabolismo del otro medicamento por las enzimas del citocromo P-450.

En un estudio se probaron los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de quetiapina, encontrándose que alimentos altos en grasa producen aumento estadísticamente significativo en la Cmáx y ABC en un 44% a 52% y 20% a 22% respectivamente, para las dosis de 50 mg y 300 mg de SEROQUEL® XR. En comparación alimentos ligeros no tuvieron efectos significativos sobre la Cmáx o ABC de quetiapina. Este aumento en la exposición no es clínicamente significativo y por tanto SEROQUEL® XR puede ser administrado con o sin alimentos.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Quetiapina es un antipsicótico atípico. Quetiapina y la norquetiapina, metabolito activo en plasma humano, interactúan con una gran variedad de receptores de neurotransmisores.

Quetiapina y norquetiapina muestran gran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y dopamina (receptores D1 y D2). Se cree precisamente que esta combinación del antagonismo de los receptores con una mayor selectividad por los receptores de 5HT2 con respecto a los receptores D2, es la que contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de Efectos Secundarios Extrapiramidales (SEP) de SEROQUEL®.

Adicionalmente, la norquetiapina tiene gran afinidad por el transportador de norepinefrina (TNE). Quetiapina y norquetiapina también muestran una gran afinidad por los receptores histaminérgicos y adrenérgicos ?1, con una menor afinidad por los receptores adrenérgicos ?2, y por los receptores de serotonina 5HT1. Quetiapina no tiene afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos o los receptores de benzodiacepinas.

Efectos farmacodinámicos: Quetiapina es activa en las pruebas de actividad antipsicótica; por ejemplo, la prueba de evitación condicionada. También revierte la acción de los agonistas de dopamina, tanto a nivel del comportamiento como a nivel electrofisiológico y eleva las concentraciones de metabolitos de dopamina, un indicador neuroquímico del bloqueo de los receptores D2.

En pruebas preclínicas que permiten pronosticar la aparición de SEP, quetiapina se comporta de manera diferente de los antipsicóticos convencionales y presenta un perfil atípico. Quetiapina no produce hipersensibilidad de los receptores D2 de dopamina después de la administración crónica. Quetiapina sólo produce una ligera catalepsia cuando se administran dosis eficaces para bloquear los receptores D2. Quetiapina es selectiva hacia el sistema límbico. Después de la administración crónica, bloquea la despolarización de las neuronas mesolímbicas A10, más no la de las neuronas nigroestriatales A9 que contienen dopamina. Después de la administración aguda y crónica, quetiapina muestra una mínima capacidad distónica en monos cebus sensibilizados con haloperidol o nunca antes tratados con medicamentos.

Los resultados de estas pruebas permiten pronosticar que SEROQUEL® causará efectos secundarios extrapiramidales mínimos; por otra parte, se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos con pocos efectos secundarios extrapiramidales podrían ocasionar menos discinesia tardía.

Eficacia clínica: Estudios clínicos demostraron que SEROQUEL® es eficaz cuando se administra dos veces al día, aunque la vida media farmacocinética de quetiapina es de aproximadamente siete horas. Esto fue confirmado por los resultados de un estudio basado en la tomografía con emisión de positrones (PET), en el cual se determinó que con quetiapina, la ocupación de los receptores 5-HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de dosis superiores a 800 mg/día.

A diferencia de muchos otros antipsicóticos, SEROQUEL® no produce aumentos sostenidos de prolactina, lo que se considera también una característica de los medicamentos atípicos.

En un estudio clínico en el que se administraron dosis fijas múltiples, no se detectaron diferencias en los niveles de prolactina al final del estudio dentro de los límites de dosis recomendadas de SEROQUEL® ni con placebo.

Esquizofrenia: En estudios clínicos, se ha demostrado que SEROQUEL® es eficaz en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de esquizofrenia. En estudios clínicos comparativos, se ha demostrado que SEROQUEL® es tan eficaz como algunos antipsicóticos convencionales; por ejemplo, clorpromacina y haloperidol.

La eficacia de SEROQUEL® XR en el tratamiento de esquizofrenia se demostró en un estudio de 6 semanas controlado con placebo en pacientes quienes cumplen con criterio DSM-IV para esquizofrenia y en un estudio controlado con activo cambiando SEROQUEL® por SEROQUEL® XR en pacientes con esquizofrenia clínicamente estables.

La variable primaria del estudio controlado con placebo fue el cambio del puntaje total PANSS entre el valor inicial y la evaluación final. SEROQUEL® XR 400 mg/día, 600 mg/día y 800 mg/día estuvo asociado con mejora estadísticamente significativa en los síntomas psicóticos comparado con placebo. El tamaño del efecto con las dosis de 600 mg y 800 mg fue mayor que con la dosis de 400 mg.

En el estudio de 6 semanas de intercambio controlado por activo, el efecto de la variable primaria fue la proporción de pacientes que mostraron pérdida de la eficacia, es decir, quienes discontinuaron el tratamiento de estudio por pérdida de la eficacia o quienes el puntaje total PANSSS se incrementó en 20% o más desde la aleatorización hasta la última visita. En pacientes estabilizados con SEROQUEL® 400 mg a 800 mg, la eficacia se mantuvo cuando estos pacientes se cambiaron a SEROQUEL® XR con una dosis diaria equivalente administrada una vez al día.

En un estudio a largo plazo, pacientes con esquizofrenia estable se mantuvieron con SEROQUEL® XR por 16 semanas. SEROQUEL® XR fue más efectivo que el placebo en la prevención de recaídas. Los riesgos de recaídas después de 6 meses de tratamiento fueron de 14.3% para el grupo tratado con SEROQUEL® XR comparado con 68.2% para el grupo con placebo. La dosis promedio fue de 669 mg.

Manía bipolar: En estudios clínicos, SEROQUEL® ha demostrado ser eficaz como monoterapia o terapia auxiliar en la disminución de los síntomas maniacos en pacientes con manía bipolar. La mediana de la dosis de SEROQUEL® tomando en cuenta el promedio de la semana anterior en pacientes respondedores, fue aproximadamente de 600 mg/día y aproximadamente el 85% de ellos estuvo en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día.

En un estudio clínico, SEROQUEL® XR demostró ser eficaz como monoterapia disminuyendo los síntomas maniacos en pacientes con manía bipolar con dosis entre 400 mg y 800 mg al día. El efecto de SEROQUEL® XR fue significativo al día 4 y se mantuvo hasta el final del estudio (semana 3).

Depresión bipolar: Cuatro estudios clínicos que incluyeron pacientes bipolar I, bipolar II, así como pacientes con y sin curso de ciclos rápidos demostraron que SEROQUEL® es eficaz en pacientes con depresión bipolar a dosis de 300 y 600 mg/día; sin embargo, no se observó beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante tratamiento a corto plazo.

En los cuatro estudios, SEROQUEL® fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de MADRS (Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Asberg).

El efecto antidepresivo de SEROQUEL® fue significativo al día 8 (semana 1) y se mantuvo hasta el final de los estudios (semana 8). El tratamiento con SEROQUEL® en dosis de 300 o 600 mg antes de dormir, redujo los síntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con depresión bipolar. Se tuvieron menos episodios de tratamiento emergente de manía con SEROQUEL® en comparación con placebo.

En 3 de los 4 estudios, para los grupos de dosis de 300 mg y 600 mg, se observaron mejorías estadísticamente significativas respecto al placebo en las reducciones de intento de suicidio, medidas con base al punto 10 de MADRS y en 2 de 3 estudios para el grupo de dosis de 300 mg, en general, de la calidad de vida y satisfacción de diversas áreas de funcionamiento valoradas por el Q-LES-Q(SF) (cuestionario sobre la calidad de vida placentera y satisfacción).

En un estudio clínico, donde se incluyó pacientes bipolar I, bipolar II y pacientes con y sin cursos de ciclos rápidos, SEROQUEL® XR mostró ser eficaz en pacientes con depresión bipolar a dosis de 300 mg/día. SEROQUEL® XR fue superior a placebo en la disminución de la puntuación total de MADRS.

El efecto antidepresivo de SEROQUEL® XR fue significativo al día 8 (semana 1) y se mantuvo hasta el final del estudio (semana 8).

El mantenimiento del efecto antidepresivo fue determinado en dos estudios clínicos de depresión bipolar. Estos estudios incluyeron una fase aguda de 8 semanas controlada con placebo, seguida de una fase de seguimiento controlada con placebo de al menos 26 semanas y de hasta 52 semanas de duración.

Se requirió que los pacientes estuvieran estables al final de la fase aguda para poder ser aleatorizados a la fase de seguimiento.

En ambos estudios, SEROQUEL® fue superior con relación al placebo en el aumento del tiempo para la recurrencia de cualquier evento del estado de ánimo (manía, depresión o ambos) y el riesgo de tener una disminución en los estudios fue del 49%.

El riesgo de un evento del estado de ánimo con SEROQUEL® contra placebo se redujo a 41% para la dosis de 300 mg y 55% para la dosis de 600 mg.

Mantenimiento bipolar: La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar fue determinada en dos estudios controlados con placebo con 1,326 pacientes quienes cumplieron el criterio DSM-IV para trastorno bipolar I.

Los estudios incluyeron pacientes que habían tenido episodios recientes de estado de ánimo de manía, depresión o ambos, con y sin características psicóticas.

En la fase abierta, los pacientes requirieron ser estabilizados por al menos 12 semanas antes de la aleatorización, con SEROQUEL® en combinación con un estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato).

En la etapa de aleatorización, los pacientes podían continuar ya sea con tratamiento con SEROQUEL® (dosis diarias de 400 a 800 mg dos veces al día) en combinación con un estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato) o con placebo en combinación con el estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato) por hasta 104 semanas.

En ambos estudios, SEROQUEL® fue superior al placebo con respecto al aumento del tiempo para la recurrencia de cualquier evento del estado anímico (manía, depresión o ambos), al primer punto de corte. El riesgo de disminución del tiempo fue de 67% y 74% para manía y depresión, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES: SEROQUEL® está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de la fórmula, en el embarazo, la lactancia y en menores de 16 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de SEROQUEL® durante el embarazo humano. Por lo tanto, SEROQUEL® sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios esperados justifican los riesgos potenciales.

Lactancia: Se desconoce el grado de excreción de quetiapina en la leche humana. Por lo que, debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento con SEROQUEL®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las Reacciones Adversas de Medicamentos (RAMs) más comunes con SEROQUEL® son: somnolencia, vértigo, boca seca, astenia leve, constipación, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.

Al igual que otros antipsicóticos, SEROQUEL® puede conducir a un aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico. La incidencia de RAMs asociadas con la terapia de SEROQUEL® se enlistan a continuación en el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales en Ciencias Médicas (Grupo de trabajo CIOMS III; 1995, por sus siglas en inglés).

(1) Véase Precauciones generales.

(2) Puede presentarse somnolencia generalmente durante las primeras dos semanas de tratamiento, la cual suele resolverse sin que sea necesario interrumpir la administración de quetiapina.

(3) Principalmente durante las primeras semanas de tratamiento.

(4) Se han observado aumentos asintomáticos de las concentraciones séricas de transaminasas (ALT, AST) o de los niveles de g-GT en algunos pacientes tratados con quetiapina. Estos aumentos generalmente fueron reversibles, sin que fuera necesario interrumpir el tratamiento con quetiapina.

(5) Como otros antipsicóticos que bloquean los receptores adrenérgicos a1, quetiapina puede causar hipotensión ortostática, asociada con mareo, taquicardia, y en algunos pacientes, síncope, en particular durante el periodo inicial de ajuste de la dosis.

(6) La inclusión de reacción anafiláctica esta basada en reportes de poscomercialización.

(7) En estudios clínicos controlados de monoterapia con placebo, entre los pacientes con conteo de neutrofilos basales ³ 1.5 X 109/L, la incidencia de al menos un caso de conteo de neutrófilos < 1.5 X 109/L, fue de 1.72% en pacientes tratados con SEROQUEL® comparado con 0.73% en los pacientes tratados con placebo. En estudios clínicos conducidos antes de la enmienda al protocolo por descontinuación de pacientes con tratamiento emergente por cuenta de neutrofilos < 1.0 X 109/L, entre los pacientes con una cuenta de neutrofilos basal ³ 1.5 X 109/L, la incidencia de al menos un caso de cuenta de neutrófilos < 0.5 X 109/L fue de 0.21% en pacientes tratados con SEROQUEL® y 0% en pacientes tratados con placebo y la incidencia de ³ 0.5 - < 1.0 X 109/L fue de 0.75% en pacientes tratados con SEROQUEL® y 0.11% en los pacientes tratados con placebo.

(8) Glucosa sanguínea con ayuno ³ 126 mg/dL o glucosa sanguínea sin ayuno ³ 200 mg/dL en al menos una ocasión.

(9) Un aumento en la tasa de disfagia con SEROQUEL® contra placebo fue solamente observado en estudios clínicos de depresión bipolar.

Síntomas extrapiramidales: Los siguientes estudios clínicos de monoterapia y terapia combinada incluyeron tratamiento con SEROQUEL® y SEROQUEL® XR.

En estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo de esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue similar con respecto al placebo (esquizofrenia: 7.8% para SEROQUEL® y 8.0% para placebo; manía bipolar: 11.2% para SEROQUEL® y 11.4% para placebo). En estudios de corto plazo controlados con placebo en depresión bipolar la incidencia de síntomas extrapiramidales fue de 8.9% para SEROQUEL® comparado con 3.8% para placebo, aunque la incidencia de eventos adversos (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) en general fue baja y no excedió de 4% en ningún grupo de tratamiento. En estudios a largo plazo de esquizofrenia y trastorno bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales del tratamiento emergente fue similar entre SEROQUEL® y placebo.

Niveles tiroideos: El tratamiento con quetiapina produjo ligeras disminuciones relacionadas con la dosis de los niveles de hormonas tiroideas, en particular T4 total y T4 libre. La reducción en las concentraciones de T4 total y T4 libre tuvieron su máximo dentro de las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento con quetiapina, sin ninguna reducción mayor durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos, la suspensión del tratamiento con quetiapina estuvo asociada con una reversión de los efectos de T4 total y T4 libre, no relacionado a la duración del tratamiento. También se observaron pequeñas disminuciones de la T3 total y de T3 inversa, pero solamente con dosis altas. Los niveles de TBG se mantuvieron sin cambios y en general los incrementos recíprocos en TSH no fueron observados: No hubo ninguna indicación de que SEROQUEL® cause hipotiroidismo clínicamente relevante.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de toxicidad aguda: Quetiapina tiene una baja toxicidad aguda. Los hallazgos en ratones y ratas después de la administración oral (500 mg/kg) o intraperitoneal (100 mg/kg) fueron característicos de un medicamento neuroléptico eficaz y abarcaron disminución de la actividad motora, ptosis, pérdida del reflejo de enderezamiento, presencia de líquido alrededor de la boca y convulsiones.

Estudios de toxicidad con dosis repetidas: En estudios de dosis múltiples realizados en ratas, perros y monos, quetiapina produjo los efectos esperados de un medicamento antipsicótico sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, sedación con dosis bajas, temblor, convulsiones y postración con dosis altas).

La hiperprolactinemia, inducida por la actividad antagonista de los receptores D2 de dopamina de quetiapina o de sus metabolitos, varió entre especies pero fue más pronunciada en ratas; se observó una variedad de efectos similares a éste en el estudio de 12 meses, como hiperplasia mamaria, aumento de peso de la hipófisis, disminución de peso del útero y aceleración del crecimiento de las hembras.

Estudios de carcinogénesis: En el estudio realizado en ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250 mg/kg/día), la incidencia de adenocarcinomas mamarios aumentó con todas las dosis en ratas hembra, a consecuencia de la hiperprolactinemia prolongada.

Estudios sobre la reproducción: Si bien en ratas se observaron efectos relacionados con los niveles elevados de prolactina (reducción marginal de la fertilidad de los machos y pseudogestación, prolongación de los periodos de estro o duplicación de ellos, aumento del intervalo antes del coito y reducción de la tasa de gestación), estos no se aplican directamente a los seres humanos debido a las diferencias existentes entre las especies en cuanto al control hormonal de la reproducción.

Quetiapina no ejerce efectos teratogénicos.

Estudios de mutagénesis: Los estudios sobre toxicidad genética realizados con quetiapina demuestran que no es un medicamento mutagénico ni clastogénico.

Diversos: En ratas se produce inducción enzimática reversible. En perros hay aumento de la frecuencia cardiaca sin aumento de la presión sanguínea y producción de cataratas por inhibición de biosíntesis de colesterol por el cristalino, no así en el hombre.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En vista de los efectos básicos de quetiapina sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaución al combinar SEROQUEL® con medicamentos de acción central y con alcohol.

Cuando se administró SEROQUEL® en forma concomitante con litio, no se modificó la farmacocinética de este último.

La farmacocinética de quetiapina no fue alterada significativamente después de la administración concomitante con antipsicóticos, risperidona, haloperidol o valproato de sodio; sin embargo, la administración concomitante de SEROQUEL® y tioridazina ocasiona un incremento en la eliminación de quetiapina.

Quetiapina no dio lugar a una inducción de los sistemas de enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo de antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiple para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (inductor de la enzima hepática), mostró que la administración concomitante incrementa significativamente la eliminación de quetiapina. Este incremento en la depuración reduce la exposición sistémica de quetiapina (medida con ABC) a un porcentaje del 13% de la exposición durante la administración de quetiapina sola; aunque efectos mayores se vieron en algunos pacientes.

Como consecuencia de esta interacción, pueden presentarse concentraciones menores en plasma, es aquí en donde, de acuerdo a cada paciente deben considerarse dosis mayores de SEROQUEL®, dependiendo de la respuesta clínica. Debe tomarse en cuenta que la dosis diaria máxima recomendada de SEROQUEL® es de 750 mg/día para el tratamiento de psicosis aguda y crónica incluyendo esquizofrenia, y de 800 mg/día para el tratamiento de episodios de manía asociados con trastorno bipolar. La seguridad de dosis arriba de 800 mg/día no ha sido establecida en estudios clínicos. Tratamientos continuos a dosis mayores sólo pueden ser considerados de acuerdo a la evaluación del riesgo beneficio en cada paciente.

La coadministración de SEROQUEL® con otro inductor de la enzima microsómica (fenitoína) también causó aumento en la depuración de quetiapina.

En pacientes que reciben en forma concomitante SEROQUEL® y fenitoína u otros inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, carbamacepina, barbitúricos, rifampicina), puede ser necesario aumentar las dosis de SEROQUEL® para mantener el control de los síntomas psicóticos. Puede ser necesario disminuir la dosis de SEROQUEL® si se suspende la administración de fenitoína o carbamazepina u otro inductor de las enzimas hepáticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sódico).

La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P-450 que interviene en el metabolismo de quetiapina. La farmacocinética de quetiapina no se modificó después de la administración concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas del P-450.

La farmacocinética de quetiapina no fue alterada significativamente después de la coadministración con los antidepresivos imipramina (inhibidor conocido de la CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor conocido de CYP3A4 y CYP2D6).

En un estudio de dosis múltiple en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética de quetiapina al ser administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la coadministración resultó con un aumento en la Cmáx media y el ABC de quetiapina del 235% y 522% respectivamente, con una disminución correspondiente en la depuración oral media del 84%.

La vida media promedio de quetiapina se aumenta de 2.6 a 6.8 horas, pero el Tmáx promedio no tuvo cambio.

Se recomienda disminuir la dosis de SEROQUEL® durante la administración concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (como antimicóticos azoles, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con SEROQUEL®, se han observado aumentos limitados de los niveles de triglicéridos y colesterol medidos sin ayuno previo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Neutropenia: Se ha reportado neutropenia severa (< 0.5 x 109/L) con el uso de SEROQUEL® en estudios clínicos. En la mayoría de los casos se ha presentado en los dos primeros meses de iniciada la terapia con SEROQUEL®. No se ha relacionado con una dosis aparente.

Posibles factores de riesgo para neutropenia incluyen conteo de células blancas y antecedentes de uso del fármaco que inducen a neutropenia.

Quetiapina debe ser descontinuada en pacientes con una cuenta de neutrofilos < 1.0 X 109/L.

Signos y síntomas de infección deben ser observados en estos pacientes y se debe dar seguimiento a la cuenta de neutrofilos (hasta que exceda de 1.5 X 109/L) (véase Reacciones secundarias y adversas).

Aumento de la glucosa sanguínea e hiperglucemia: En estudios clínicos con quetiapina se han observado aumentos de la glucosa sanguínea e hiperglucemia así como reportes ocasionales de diabetes. Aunque no se ha establecido una relación causal se debe aconsejar un monitoreo clínico adecuado a los pacientes que estén en riesgo de desarrollar diabetes. En caso similar, pacientes diagnosticados con diabetes deben ser monitoreados por posibles exacerbaciones (véase Reacciones secundarias y adversas).

Enfermedades concomitantes: SEROQUEL® debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades cardiovasculares o enfermedades vasculares cerebrales conocidas u otros estados que predisponen a la hipotensión.

SEROQUEL® puede causar hipotensión ortostática, sobre todo durante el periodo inicial de ajuste de la dosis.

Crisis epilépticas: En estudios clínicos controlados no se encontró una diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre SEROQUEL® y placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Síntomas extrapiramidales (SEP) y discinesia tardía: En estudios clínicos controlados con placebo para esquizofrenia y trastorno bipolar la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente de aquella registrada con placebo, dentro de la gama de dosis terapéuticas recomendadas. Esto permite pronosticar que SEROQUEL® tendrá un menor potencial para producir discinesia tardía que los antipsicóticos convencionales en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar.

En estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo para depresión bipolar, la incidencia de SEP fue mayor en pacientes tratados con SEROQUEL® que con placebo (véase Reacciones secundarias y adversas).

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de suspender la administración de SEROQUEL®.

Síndrome neuroléptico maligno: El tratamiento antipsicótico, incluyendo quetiapina, se ha asociado con el síndrome neuroléptico maligno (véase Reacciones secundarias y adversas).

Sus manifestaciones clínicas abarcan hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autónoma y aumento de las concentraciones de fosfocinasa de creatina. En tal caso, debe suspenderse la administración de SEROQUEL® y aplicarse un tratamiento médico adecuado.

Supresión del medicamento: Se han descrito muy rara vez síntomas agudos de supresión como náusea, vómito e insomnio, después de la suspensión repentina de medicamentos antipsicóticos incluyendo SEROQUEL®. Por lo tanto, se aconseja la supresión gradual del medicamento.

Pacientes de edad avanzada con demencia: SEROQUEL® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con demencia relacionada con psicosis. En un meta-análisis de fármacos antipsicóticos atípicos, se ha reportado que en pacientes de edad avanzada con demencia relacionada a psicosis se incrementó el riesgo de muerte comparado con placebo.

En dos estudios de 10 semanas controlados con placebo en la misma población de pacientes (n =710; edad media: 83 años; rango: 56-99 años) la incidencia de mortalidad de los pacientes tratados con SEROQUEL® fue de 5.5% contra 3.2% en el grupo con placebo. Los pacientes en estos estudios murieron por una variedad de causas consistentes con las esperadas para este tipo de población. Estos datos no establecieron una relación causal entre el tratamiento con SEROQUEL® y la muerte de los pacientes de edad avanzada con demencia.

Interacciones (véase Interacciones medicamentosas y de otro género): El uso concomitante de SEROQUEL® con inductores de enzimas hepáticas como carbamazepina puede disminuir significativamente la exposición sistémica de quetiapina, por lo que dependiendo de la respuesta clínica, puede ser necesario considerar dosis altas de SEROQUEL® si éste es administrado concomitantemente con esta clase de medicamentos. Durante la administración concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (como antimicóticos azólicos, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa), la concentración plasmática de quetiapina puede verse aumentada significativamente en comparación a la observada en los pacientes en estudios clínicos, por lo tanto es recomendable utilizar dosis bajas de SEROQUEL®. Deben tenerse consideraciones especiales a pacientes ancianos y debilitados. Ante todo se deberá considerar el riesgo/beneficio de manera individual en todos los pacientes.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar máquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas deben deglutirse enteras, no deben ser divididas, molidas o masticadas.

Psicosis agudas y crónicas, incluyendo esquizofrenia: SEROQUEL® debe administrarse dos veces al día con o sin alimentos. La dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es de 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 400 mg (día 3) y 600 mg (día 4). Sin embargo, la dosis puede ajustarse en función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente hasta 750 mg al día.

SEROQUEL® XR debe administrarse una vez al día con o sin alimentos.

El tratamiento de esquizofrenia con SEROQUEL® XR se hace administrando la dosis total diaria una vez al día, al atardecer; con una dosis de inicio de 300 mg el día 1 y 600 mg a partir del día 2. Si se requiere, la dosis puede ser ajustada hasta 800 mg por día, en función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente.

Episodios de manía asociados con trastorno bipolar: SEROQUEL® debe administrarse dos veces al día con o sin alimentos.

La dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 400 mg (día 3) y 600 mg (día 4). Si se requiere la dosis se puede ajustar hasta 800 mg/día dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente.

SEROQUEL® XR debe administrarse una vez al día con o sin alimentos. Para los episodios de manía asociados con trastorno bipolar usando SEROQUEL® XR debe administrarse la dosis total diaria una vez al día, al atardecer; con una dosis de inicio de 300 mg el día 1 y 600 mg a partir del día 2. Si se requiere, la dosis puede ser ajustada hasta 800 mg/día dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente.

Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar: SEROQUEL® y SEROQUEL® XR deben administrarse una vez al día antes de dormir con o sin alimentos.

La dosis debe titularse como sigue: 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). Después del día 5 la dosis puede ajustarse hasta 600 mg dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente.

Cambio a tabletas de liberación prolongada: Para favorecer la adherencia al tratamiento y por mayor conveniencia en la dosificación, pacientes que actualmente se están tratando con dosis divididas de SEROQUEL®, pueden ser transferidos a SEROQUEL® XR. Puede ser necesario el ajuste de dosis individuales.

El efecto antidepresivo fue demostrado con quetiapina a dosis de 300 y 600 mg/día; sin embargo, no se observó beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante tratamiento a corto plazo (véase Reacciones secundarias y adversas y Eficacia clínica).

Terapia de mantenimiento del trastorno bipolar I en combinación con estabilizadores del estado de ánimo (litio o valproato): Pacientes que han respondido a la terapia combinada con SEROQUEL® y estabilizadores del estado de ánimo (litio y valproato) para el tratamiento de trastorno bipolar agudo, pueden continuar con su tratamiento a la misma dosis con SEROQUEL®. La dosis de SEROQUEL® se puede ajustar dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. La eficacia de SEROQUEL® (dosis diarias de 400 mg a 800 mg dos veces al día) fue demostrada como terapia combinada con estabilizadores del estado de ánimo (litio o valproato).

Pacientes de edad avanzada: Al igual que otros antipsicóticos, SEROQUEL® debe usarse con precaución en las personas de edad avanzada, en particular al principio del periodo de administración.

Puede ser necesario reducir la velocidad de ajuste de la dosis así como la dosis terapéutica diaria a diferencia de la utilizada en los pacientes jóvenes, según la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente. La depuración plasmática media de quetiapina disminuyó entre un 30 y 50% en pacientes de edad avanzada con respecto a pacientes jóvenes. Este tipo de pacientes puede iniciar con dosis de 50 mg/día. El aumento de la dosis puede llevarse acabo con incrementos de 50 mg/día hasta tener la dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente.

Niños y adolescentes: No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de SEROQUEL® en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática: Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado. Por lo tanto, SEROQUEL® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, sobre todo al principio del periodo de administración. Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar con 25 mg/día o 50 mg/día. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta alcanzar una dosis efectiva, según la respuesta clínica y tolerancia de cada paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los estudios clínicos, se ha reportado la supervivencia con sobredosis agudas de hasta 30 g de quetiapina.

La mayoría de los pacientes que sufrieron de sobredosis no reportaron eventos adversos o se recuperaron completamente de estos. En un estudio clínico se reportó una muerte después de una sobredosis con 13.6 g de quetiapina. Durante la experiencia poscomercialización se han reportado muy raros casos de sobredosis con quetiapina, que hayan ocasionado coma o muerte.

Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular severa están en mayor riesgo de los efectos de sobredosis (véase Precauciones generales: enfermedades concomitantes). En general, los signos y síntomas reportados correspondieron a una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión.

No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de intoxicación severa, debe considerarse la posibilidad de que otros medicamentos estén implicados, por lo que se recomienda la aplicación de procedimientos médicos intensivos como establecer y mantener vías respiratorias permeables, garantizar una oxigenación y ventilación adecuadas, monitorización y apoyo del aparato cardiovascular. Debe continuarse una supervisión médica estrecha hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

Caja con 28 tabletas de liberación inmediata de color durazno con 25 mg.

Cajas con 10, 15, 30 y 60 tabletas de liberación inmediata color amarillo con 100 mg.

Cajas con 10 y 20 tabletas de liberación inmediata de color blanco con 300 mg.

Cajas con 10 y 30 tabletas de liberación prolongada color durazno con 50 mg.

Cajas con 10 y 30 tabletas de liberación prolongada color amarillo claro con 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso en el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. Literatura exclusiva para médicos.

Hecho en Inglaterra por:

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Acondicionado y distribuido por:

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