FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Fumarato de quetiapina equivalente a 25 mg
de quetiapina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Fumarato de quetiapina equivalente a 100 mg
de quetiapina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Fumarato de quetiapina equivalente a 300 mg
de quetiapina

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SEROQUEL® está indicado para el tratamiento de:

• Psicosis agudas y crónicas, incluyendo esquizofrenia.

• Trastorno Bipolar, incluyendo:

– Episodios de manía asociados con el trastorno bipolar.

– Episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar.

– Prevención de recaídas en la terapia de mantenimiento de trastorno bipolar (manía, depresión y mixto), como monoterapia o en combinación con estabilizadores del estado de ánimo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La quetiapina se absorbe bien y se metaboliza ampliamente después de la administración oral. La biodisponibilidad de la quetiapina no se ve afectada de manera significativa por la administración de alimentos. La quetiapina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en 83%. Las concentraciones molares máximas en estado estable del metabolito activo norquetiapina son 35% de las observadas con quetiapina. La vida media de eliminación de quetiapina y norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.

La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina es lineal en el rango de dosis aprobado. La farmacocinética de quetiapina no es diferente entre hombres y mujeres.

La depuración promedio de quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente 30 a 50% menor que la observada en adultos de 18 a 65 años de edad.

La depuración plasmática media de quetiapina disminuyó en aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 mL/min/1.73 m2), pero los valores de depuración individuales se encuentran dentro de los límites normales. El promedio de dosis molar excretada en la orina de la fracción libre de quetiapina y de norquetiapina, metabolito activo en plasma humano, es menor de 5%.

La quetiapina se metaboliza, en su mayor parte, en el hígado. El compuesto original representa menos de 5% del material sin cambios relacionado con el fármaco en la orina o las heces, después de la administración de quetiapina marcada radioactivamente. Alrededor de 73% de la radioactividad se excreta en la orina y 21% en las heces. La depuración plasmática promedio de quetiapina se reduce aproximadamente 25% en sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable). Ya que la quetiapina es metabolizada extensamente por el hígado, se esperan niveles plasmáticos más elevados en la población con insuficiencia hepática, y puede ser necesario ajustar la dosis en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración).

Las investigaciones in vitro establecen que CYP3A4 es la enzima primaria responsable del metabolismo de quetiapina, mediado por el citocromo P-450. La norquetiapina se forma y se elimina, principalmente, por medio de la CYP3A4.

La quetiapina y muchos de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro del citocromo P-450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Únicamente se observa inhibición de CYP in vitro en concentraciones aproximadamente 5 a 50 veces más elevadas que las observadas en el rango de dosis de 300 a 800 mg/día en humanos. Con base en estos resultados in vitro es poco probable que la coadministración de quetiapina con otros fármacos dé como resultado inhibición farmacológica, clínicamente significante, del metabolismo del otro medicamento, mediada por citocromo P-450.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): En estado estable la farmacocinética del compuesto original (quetiapina), en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fue similar a la de los adultos, mientras que el AUC y Cmáx. del metabolito activo norquetiapina, fue mayor en niños y adolescentes que en adultos: 45 y 31%, respectivamente. Sin embargo, al ajustar con el peso, el AUC y Cmáx. del compuesto original en niños y adolescentes, fue menor que en adultos: 41 y 39%, respectivamente, mientras que la farmacocinética del metabolito norquetiapina, fue similar (véase Dosis y vía de administración).

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: La quetiapina es un agente antipsicótico atípico. La quetiapina y el metabolito activo en plasma humano, norquetiapina, interactúan con una amplia gama de receptores neurotransmisores. La quetiapina y la norquetiapina presentan afinidad por la serotonina cerebral (5HT2) y los receptores de dopamina D1 y D2. Esta combinación de antagonismo de receptores con una mayor selectividad de 5HT2, con relación a los receptores de dopamina D2, se cree que contribuye con las propiedades antipsicóticas clínicas y la posibilidad de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) con SEROQUEL, comparada con los antipsicóticos típicos. Quetiapina no tiene ninguna afinidad al transportador de norepinefrina (NET) y presenta una actividad baja al receptor 5HT1A de la serotonina, mientras que norquetiapina tiene una alta afinidad a ambos. La inhibición de NET y la acción parcial agonista a los sitios 5HT1A por parte de norquetiapina podrían contribuir a la eficacia terapéutica de SEROQUEL® como antidepresivo. Quetiapina y la norquetiapina presentan una alta afinidad a los receptores histaminérgicos y alfa 1 adrenérgicos, con una afinidad moderada a los receptores alfa 2 adrenérgicos. Quetiapina muestra también una afinidad baja o ninguna afinidad a los receptores muscarínicos, mientras que norquetiapina presenta una afinidad alta para varios subtipos de receptores muscarínicos, lo cual puede explicar los efectos anticolinérgicos (muscarínicos).

Efectos farmacodinámicos: La quetiapina está activa en las pruebas de actividad antipsicótica, como la prueba de evitación condicionada. También revierte la acción de los agonistas de dopamina, medidos por el comportamiento o de manera electrofisiológica, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un indicador neuroquímico del bloqueo del receptor de dopamina D2.

En pruebas preclínicas predictivas de síntomas extrapiramidales, quetiapina es diferente a los antipsicóticos típicos y tiene un perfil atípico. Quetiapina no produce hipersensibilidad de los receptores de la dopamina D2 después de la administración crónica. Quetiapina produce sólo catalepsia leve a dosis eficaces de bloqueo de receptores de la dopamina D2.

La quetiapina muestra selectividad por el sistema límbico al producir bloqueo de la despolarización de las neuronas A10 mesolímbicas, y no las A9 nigroestriadas que contienen dopamina, después de la administración crónica. Después de la administración aguda y crónica, quetiapina presenta tendencia distónica mínima en monos Cebus sensibilizados al haloperidol o nunca antes tratados con medicamentos.

Eficacia clínica: Los estudios clínicos han demostrado que SEROQUEL® es efectivo al administrarlo dos veces al día, aunque la quetiapina tiene vida media farmacocinética de aproximadamente 7 horas. Esto se apoya en la información de un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) que identificó que la ocupación de receptores 5HT2 y dopamina D2 se mantiene hasta por 12 horas con quetiapina. La seguridad y la eficacia de dosis mayores de 800 mg/día no se ha evaluado.

Esquizofrenia: En estudios clínicos se ha demostrado que SEROQUEL® es eficaz en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de esquizofrenia. En estudios clínicos comparativos se ha demostrado que SEROQUEL® es tan eficaz como algunos antipsicóticos convencionales, como clorpromazina y haloperidol.

Adolescentes (13 a 17 años de edad): La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento de esquizofrenia en adolescentes (13-17 años de edad) fue demostrada en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de 6 semanas. Los pacientes que cumplieron los criterios de diagnóstico del DSM-IV para esquizofrenia fueron aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento: SEROQUEL® 400 mg/día (n = 73), SEROQUEL® 800 mg/día (n = 74) o placebo (n = 75). El medicamento de estudio se inició con 50 mg/día y el día 2 se aumentó a 100 mg/día. Posteriormente, la dosis se tituló a una dosis meta de 400 u 800 mg utilizando incrementos de 100 mg/día, administrado dos o tres veces diariamente. La variable primaria de eficacia fue la media del cambio desde la línea base en el total de la escala del síndrome positivo y negativo.

Los resultados del estudio demostraron la eficacia de SEROQUEL® 400 mg/día y 800 mg/día, en comparación con el placebo. No se ha establecido una eficacia mayor de la dosis de 800 mg en comparación con la dosis de 400 mg.

Manía bipolar: En estudios clínicos, SEROQUEL® ha demostrado ser eficaz como monoterapia o terapia adjunta en la disminución de los síntomas maniacos en pacientes con manía bipolar. La mediana de la dosis de SEROQUEL® tomando en cuenta el promedio de la semana anterior en pacientes respondedores, fue aproximadamente de 600 mg/día y aproximadamente 85% de ellos estuvo en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento de episodios maniacos agudos, asociados con trastorno bipolar I en niños y adolescentes (10 a 17 años) fue demostrada en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego, de 3 semanas. Los pacientes que cumplieron los criterios de diagnóstico del DSM-IV para un episodio maniaco fueron aleatorizados a uno de tres grupos de tratamiento: SEROQUEL® 400 mg/día (n = 95), SEROQUEL® 600 mg/día (n = 98) o placebo (n = 91). El medicamento de estudio se inició con 50 mg/día y se aumentó a 100 mg/día en el día 2. Posteriormente, la dosis se valoró a una dosis meta de 400 o 600 mg utilizando incrementos de 100 mg/día, administrado dos o tres veces diariamente. La variable primaria de eficacia fue la media del cambio desde la línea base en la puntuación total del YMRS.

Los resultados del estudio demostraron la eficacia superior de SEROQUEL® 400 mg/día y 600 mg/día en comparación con el placebo. No se ha establecido una eficacia mayor de la dosis de 600 mg en comparación con la dosis de 400 mg.

Depresión bipolar: En cuatro estudios clínicos que incluyeron pacientes bipolar I, bipolar II, así como pacientes con y sin curso de ciclos rápidos demostraron que SEROQUEL® es efectivo en pacientes con depresión bipolar a dosis de 300 y 600 mg/día. Sin embargo, no se observó beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante tratamiento a corto plazo.

En los cuatro estudios, SEROQUEL® fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de MADRS (Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Asberg). El efecto antidepresivo de SEROQUEL® fue significativo al día 8 (semana 1) y se mantuvo hasta el final de los estudios (semana 8). El tratamiento con SEROQUEL® en dosis de 300 o 600 mg antes de dormir redujo los síntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con depresión bipolar. Se tuvieron menos episodios de tratamiento emergente de manía con cualquier dosis de SEROQUEL® en comparación con placebo.

En 3 de los 4 estudios, para los grupos de dosis de 300 y 600 mg, se observó mejoría estadísticamente significativa respecto al placebo en las reducciones de intento de suicidio, medidas con base al punto 10 de MADRS y en 2 de 3 estudios para el grupo de dosis de 300 mg, en general, de la calidad de vida y satisfacción de diversas áreas de funcionamiento valoradas por el Q-LES-Q (SF) (cuestionario sobre la calidad de vida placentera y satisfacción).

El mantenimiento del efecto antidepresivo fue determinado en dos estudios clínicos de depresión bipolar. Estos estudios incluyeron una fase aguda de 8 semanas controlada con placebo, seguida de una fase de seguimiento controlada con placebo de al menos 26 semanas y de hasta 52 semanas de duración. Se requirió que los pacientes estuvieran estables al final de la fase aguda para poder ser aleatorizados a la fase de seguimiento. En ambos estudios, SEROQUEL® fue superior con relación al placebo en el aumento del tiempo para la recurrencia de cualquier evento del estado de ánimo (manía, depresión o mixto) y el riesgo de tener una disminución en los estudios fue de 49%. El riesgo de un evento del estado de ánimo con SEROQUEL® contra placebo se redujo a 41% para la dosis de 300 mg y 55% para la dosis de 600 mg.

Prevención de recaídas en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar: La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento de monoterapia para la prevención de la recurrencia se estableció en 1 estudio controlado con placebo, en 1,226 pacientes que cumplían con los criterios de trastorno bipolar del DSM IV del Trastorno Bipolar I. El estudio incluyó pacientes que habían tenido un episodio reciente maniaco, depresivo o mixto con o sin características psicóticas. En la fase abierta se requirió que los pacientes se estabilizaran con SEROQUEL® por un mínimo de 4 semanas, antes de ser aleatorizados. En la fase de aleatorización los pacientes continuaron el tratamiento con SEROQUEL® (300 a 800 mg al día: dosis promedio, 546 mg al día) o recibieron litio o placebo hasta por 104 semanas. SEROQUEL® fue superior a placebo en el aumento de tiempo para recaídas de cualquier evento anímico (maniaco, depresivo o mixto), lo cual era el criterio principal de evaluación. La reducción de riesgo fue 74, 73 y 75% para eventos no maniacos y depresivos, respectivamente.

La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento combinado para la prevención de recaídas se estableció en 2 estudios controlados con placebo, en 1,326 pacientes que cumplieron con los criterios DSM IV del Trastorno Bipolar I. Los estudios incluyeron pacientes cuyo evento de estado de ánimo fue maniaco, depresión o mixto, con y sin características psicóticas. En la fase abierta se requirió que los pacientes se estabilizaran con SEROQUEL®, combinado con algún estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato) por un mínimo de 12 semanas, antes de su aleatorización. En la fase de aleatorización los pacientes continuaron el tratamiento con SEROQUEL® (400 a 800 mg diarios, dosis promedio de 507 mg al día), combinado con algún estabilizador del estado de ánimo, o con placebo combinado con un estabilizador del estado de ánimo, hasta por 104 semanas. SEROQUEL® fue superior al placebo en el aumento del tiempo de recurrencia de cualquier evento del estado de ánimo (manía, depresión o mixto), que fue el criterio primario de evaluación. La reducción de riesgo fue de 70, 67 y 74% para eventos anímicos, maniacos y depresivos, respectivamente.

Seguridad clínica:

Suicidio/pensamientos suicidas o agravamiento clínico: En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, en todas las indicaciones y edades, la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 0.8% con quetiapina (76/9,327) y placebo (37/4,845).

En estos estudios en pacientes con esquizofrenia la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 1.4% (3/212) con quetiapina y 1.6% (1/62) con placebo, en pacientes de 18-24 años de edad; 0.8% (13/1,663) con quetiapina y 1.1% (5/463) con placebo, en pacientes ³ 25 años de edad, y 1.4% (2/147) con quetiapina y 1.3% (1/75) con placebo en pacientes < 18 años de edad. En estos estudios en pacientes con trastorno bipolar la incidencia de eventos relacionados con el suicido fue de 0% con quetiapina (0/60) y placebo (0/58), en pacientes de 18-24 años de edad; 1.2% con quetiapina (6/496) y placebo (6/503), en pacientes ³ 25 años de edad, y 1.0% (2/193) con quetiapina y 0% (0/90) con placebo, en pacientes < 18 años de edad.

En estos estudios en pacientes con depresión bipolar la incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue 3.0% (7/233) con quetiapina y 0% (0/120) con placebo, en pacientes de 18-24 años de edad, y 1.8% con quetiapina (19/1,616) y placebo (11/622), en pacientes ³ 25 años de edad. Se realizó un estudio en pacientes de 10-17 años de edad, en el cual no se estableció la eficacia. La incidencia de eventos relacionados con el suicidio fue de 1.0% (1/92) con quetiapina y 0% (0/100) con placebo. En este estudio hubo dos eventos adicionales en dos pacientes, que ocurrieron durante la fase extendida de seguimiento post-tratamiento del estudio. Uno de estos pacientes recibía quetiapina cuando sucedió el evento (véase Precauciones generales).

Cataratas/opacidad del lente: En un estudio clínico para evaluar el potencial cataratogénico de SEROQUEL® comparado con risperidona en el tratamiento a largo plazo de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, SEROQUEL®, a dosis de 200-800 mg/día no fue inferior en la tasa de eventos a 2 años, en el Sistema de Clasificación de Opacidad de Lentes II (LOCS II, por sus siglas en inglés), grado de opacidad del cristalino (estándares de LOCS II sobre la Opalescencia nuclear, Cortical y Posterior subcapsular) a risperidona, en dosis de 2 a 8 mg/día, en pacientes con al menos 21 meses de exposición (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

CONTRAINDICACIONES: SEROQUEL® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de SEROQUEL® durante el embarazo humano. En el seguimiento de algunos embarazos en los que se usó quetiapina, se han reportado síntomas de abstinencia en el neotato. Por lo tanto, sólo se debe emplear SEROQUEL® durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales.

Lactancia: Se han publicado reportes de excreción de quetiapina en la leche materna humana, sin embargo, el grado de excreción no fue consistente. Por lo tanto, debe recomendarse a las mujeres lactantes que eviten amamantar mientras toman quetiapina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas al fármaco (RAMs) reportadas con mayor frecuencia, respecto de quetiapina (³ 10%) son somnolencia, mareos, boca seca, síntomas de abstinencia (interrupción), elevación de niveles de triglicéridos séricos, elevación en colesterol total (predominantemente colesterol LDL), disminuciones en colesterol HDL, aumento de peso, disminución de hemoglobina y síntomas extrapiramidales.

La incidencia de RAMs relacionados con la terapia de quetiapina se detalla a continuación (tabla 1), de acuerdo con el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS III grupo de trabajo, 1995).

Tabla 1. Efectos indeseables

a Véase Precauciones generales.

b La somnolencia puede ocurrir, usualmente, durante las primeras dos semanas de tratamiento, y generalmente mejora con la administración continua de quetiapina.

c Basado en un aumento ³ 7% en el peso corporal, a partir del inicio. Sucede, principalmente, durante las primeras semanas del tratamiento en adultos.

d Se han observado elevaciones asintomáticas (cambios del LSN a ³ 3X en cualquier momento) en transaminasa sérica (ALT, AST) o niveles de gama glutamiltransferasa en algunos pacientes a quienes se administró quetiapina. Estas elevaciones usualmente fueron reversibles con el tratamiento continuo de quetiapina.

e Al igual que con otros antipsicóticos con actividad bloqueadora adrenérgica a1, la quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, relacionada con mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo de titulación inicial.

f La inclusión de las reacciones anafilácticas se basa en los informes posteriores a la comercialización.

g En todos los estudios de monoterapia a corto plazo, controlados con placebo, entre los pacientes con conteo inicial de neutrófilos ³ 1.5 x 109/L, la incidencia de al menos un episodio de conteo de neutrófilos < 1.5 x 109/L fue de 1.9% en pacientes tratados con quetiapina, comparados con 1.5% en pacientes tratados con placebo. La incidencia ³ 0.5 - < 1.0 x 109/L fue de 0.2% en pacientes tratados con quetiapina, y 0.2% en pacientes tratados con placebo. En estudios clínicos realizados antes de alguna modificación al protocolo de interrupción de pacientes con conteo de neutrófilos <1.0 x 109/L, surgido con el tratamiento, entre los pacientes con conteo inicial de neutrófilos ³ 1.5 x 109/L, la incidencia de al menos un episodio de conteo de neutrófilos < 0.5 x 109/L fue 0.21% en pacientes tratados con quetiapina y 0% en pacientes tratados con placebo.

h Glucosa sanguínea en ayuno ³ 126 mg/dL o glucosa sanguínea postprandial ³ 200 mg/dL al menos en una ocasión.

i Sólo se observó el aumento en la tasa de disfagia con quetiapina contra placebo en los estudios clínicos en depresión bipolar.

j En estudios clínicos de monoterapia, controlados con placebo, que evaluaron los síntomas por interrupción, la incidencia agregada de síntomas por interrupción, después del cese abrupto fue de 12.1% con quetiapina y 6.7% con placebo. La incidencia agregada de los eventos adversos individuales (por ejemplo, insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómito, mareos e irritabilidad) no excedió 5.3% en cualquier grupo de tratamiento, y usualmente mejoró después de 1 semana posterior a la interrupción.

k Triglicéridos ³ 200 mg/dL (pacientes ³ 18 años de edad) o ³ 150 mg/dL (pacientes < 18 años de edad) al menos en una ocasión.

l Colesterol ³ 240 mg/dL (pacientes ³ 18 años de edad) o ³ 200 mg/dL (pacientes < 18 años de edad) al menos en una ocasión.

m Basado en los informes de eventos adversos en estudios clínicos de aumento de creatina-cinasa sanguínea, no relacionado con síndrome neuroléptico maligno.

n Plaquetas £ 100 x 109/L al menos en una ocasión.

o Niveles de prolactina (pacientes ³ 18 años de edad): > 20 µg/L hombres, > 30 µg/L mujeres en cualquier momento.

p Véase el siguiente texto.

q Puede producir caídas.

r Colesterol HDL: < 40 mg/dL hombres, > 50 mg/dL mujeres, en cualquier momento.

s Disminución de hemoglobina a £ 13 g/dL en hombres, £ 12 g/dL en mujeres, ocurrió al menos en una ocasión en 11% de los pacientes tratados con quetiapina, en todos los estudios, incluyendo las extensiones abiertas. En estudios a corto plazo, controlados con placebo, ocurrió al menos en una ocasión disminución de hemoglobina a £ 13 g/dL en hombres y £ 12 g/dL en mujeres, en 8.3% de los pacientes tratados con quetiapina, comparado con 6.2% de los pacientes con placebo.

t Estos informes usualmente ocurrieron en el contexto de taquicardia, mareos, hipotensión ortostática o enfermedades cardiacas/respiratorias.

u Basado en los cambios del inicio normal a valores potencialmente importantes clínicamente, en cualquier momento, posteriores al inicio en todos los estudios. Los cambios en T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre se definen como < 0.8 x LIN (pmol/L) y cambios en TSH de > 5 mUI/L en cualquier momento.

v Basado en el incremento de la tasa de vómito en pacientes ancianos (³ 65 años de edad).

w Basado en los cambios del inicio normal a valores potencialmente importantes clínicamente, en cualquier momento, posteriores al inicio, en todos los estudios. Los cambios en los eosinófilos se definen como ³ 1 x 109/L en cualquier momento.

x Basado en los cambios del inicio normal a valores potencialmente importantes clínicamente, en cualquier momento, posteriores al inicio, en todos los estudios. Los cambios en el conteo de glóbulos blancos se definen como £ 3 x 109 células/L, en cualquier momento.

y Puede ocurrir durante el inicio del tratamiento o cerca del mismo, y estar relacionado con hipotensión o síncope. La frecuencia se basa en los informes de eventos adversos de bradicardia y eventos relacionados, en todos los estudios clínicos con quetiapina.

Z Basado en la frecuencia de todos los pacientes durante todos los estudios clínicos con quetiapina con neutropenia e infección (< 0.5 x 109/L).

aa Véase Embarazo y lactancia.

Síntomas extrapiramidales: Los siguientes estudios clínicos (de monoterapia y terapia combinada) en pacientes adultos incluyeron tratamiento con SEROQUEL® y SEROQUEL® XR.

En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, en esquizofrenia y manía, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue similar a la de placebo (esquizofrenia: 7.8% con quetiapina y 8.0% con placebo, manía bipolar: 11.2% con quetiapina y 11.4% con placebo). En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, en depresión bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue de 8.9% con quetiapina, comparada con 3.8% con placebo, aunque la incidencia de los eventos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblores, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fue generalmente baja y no sobrepasó 4% en cualquier grupo de tratamiento.

En estudios a largo plazo de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada, la incidencia agregada, ajustada por exposición, de síntomas extrapiramidales surgidos del tratamiento, fue similar en los grupos de quetiapina y placebo.

Niveles tiroideos: El tratamiento con quetiapina se asoció con disminuciones relacionadas con la dosis en los niveles de la hormona tiroidea. En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo, la incidencia de cambios potencialmente significativos clínicamente en los niveles de la hormona de la tiroides fue: T4 total: 3.4% con quetiapina versus 0.6% con placebo; T4 libre: 0.7% con quetiapina versus 0.1% con placebo; T3 total: 0.54% con quetiapina versus 0.0% con placebo, y T3 libre: 0.2% quetiapina versus 0.0% con placebo. La incidencia de cambios en TSH fue de 3.2% con quetiapina versus 2.7% con placebo. En estudios de monoterapia a corto plazo, controlados con placebo, la incidencia de cambios potencialmente significativos clínicamente en T3 y TSH fue de 0.0% con quetiapina y placebo, y 0.1% con quetiapina versus 0.0% con placebo, T4 y TSH. Estos cambios en los niveles de la hormona de la tiroides generalmente no se asocian con hipotiroidismo clínicamente sintomático. La reducción en T4 total y libre alcanzó el máximo dentro de las primeras seis semanas del tratamiento con quetiapina, sin más reducción durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos se asoció el abandono del tratamiento con quetiapina, con la reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. En ocho pacientes en que se midió la TBG, los niveles de TBG no cambiaron.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): Las mismas RAMs que se describieron anteriormente para los adultos deben considerarse en niños y adolescentes. La tabla siguiente resume los RAMs que ocurren en la categoría de mayor frecuencia en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad), que en la población adulta, o RAMs que no se han identificado en la población adulta.

Tabla 2. Reacciones secundarias en niños y adolescentes

a Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): > 20 µg/L en hombres, > 26 µg/L en mujeres, en cualquier momento. Menos de 1% de los pacientes presentaron aumento a nivel de prolactina > 100 µg/L.

b Basado en cambios superiores a los umbrales significativos clínicamente (adaptados de los criterios de los Institutos Nacionales de Salud) o aumentos > 20 mm Hg en la presión sanguínea sistólica, o > 10 mm Hg en la diastólica, en cualquier momento, en dos estudios agudos (3-6 semanas), controlados con placebo, en niños y adolescentes.

Aumento de peso en niños y adolescentes: En un estudio de 6 semanas, controlado con placebo, en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, el aumento promedio de peso corporal fue de 2.0 kg en el grupo quetiapina, y -0.4 kg en el grupo placebo. Veintiún por ciento de los pacientes tratados con SEROQUEL® y 7% de los pacientes tratados con placebo aumentaron ³ 7% de su peso corporal.

En un estudio de 3 semanas, controlado con placebo, en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad) con manía bipolar, el aumento promedio de peso corporal fue 1.7 kg en el grupo de SEROQUEL® y 0.4 kg en el grupo placebo. Doce por ciento de los pacientes tratados con SEROQUEL® y 0% de los pacientes tratados con placebo, aumentaron ³ 7% de su peso corporal.

En el estudio abierto que inscribió pacientes de los dos estudios anteriores, 63% de los pacientes (241/380) completó 26 semanas de terapia con SEROQUEL®. Después de 26 semanas de tratamiento, el aumento promedio de peso corporal fue 4.4 kg. Cuarenta y cinco por ciento de los pacientes aumentaron ³ 7% de su peso corporal, sin ajustarlo para el crecimiento normal. Para ajustar al crecimiento normal en 26 semanas, se utilizó un aumento de al menos 0.5 de desviación estándar, a partir del inicio, en el IMC, como medida de cambio significativo clínicamente. Dieciocho punto tres por ciento de los pacientes tratados con SEROQUEL® cumplieron con este criterio después de 26 semanas de tratamiento.

En un estudio de ocho semanas, controlado con placebo, en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar, en el que no se estableció la eficacia, el aumento promedio de peso corporal fue 1.4 kg en el grupo de SEROQUEL® XR y 0.6 kg en el grupo placebo. Doce punto cinco por ciento de los pacientes tratados con SEROQUEL® XR y 6% de los pacientes tratados con placebo ganaron ³ 7% de su peso corporal.

Síntomas extrapiramidales en población infantil y adolescente: En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue 12.9% con SEROQUEL® y 5.3% con placebo, aunque la incidencia de los eventos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, temblores, trastorno extrapiramidal, hipoquinesia, inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular, discinesia) fue generalmente baja y no superó 4.1% en ningún grupo de tratamiento. En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) con trastorno bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue 3.6% con SEROQUEL® y 1.1% para placebo.

En un estudio de monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes infantes y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar, en el que no se estableció la eficacia, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue 1.1% con SEROQUEL® XR y 0.0% con placebo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de toxicidad aguda: La quetiapina presenta toxicidad aguda baja. Los hallazgos en ratones y ratas, después de la dosis oral (500 mg/kg) o intraperitoneal (100 mg/kg) fueron característicos de los agentes neurolépticos efectivos e incluyeron disminución de la actividad motriz, ptosis, pérdida del reflejo de enderezamiento, fluido en la boca y crisis epilépticas.

Estudios de toxicidad con dosis repetidas: En estudios de dosis múltiples en ratas, perros y monos se observaron los efectos anticipados de cualquier fármaco antipsicótico sobre el sistema nervioso central, con quetiapina (por ejemplo, sedación con dosis menores y temblores, convulsiones y postración con dosis altas).

La hiperprolactinemia, inducida mediante la actividad agonista del receptor de dopamina D2 de la quetiapina o sus metabolitos, varió entre las especies, pero fue más marcada en la rata y se observaron diversos efectos en el estudio a 12 meses, como consecuencia de esto, incluyendo hiperplasia mamaria, aumento de peso de la pituitaria, disminución del peso uterino y crecimiento potenciado en las hembras.

En ratones, ratas y monos se observaron efectos morfológicos y funcionales reversibles en el hígado, consistentes con la inducción de enzima hepática.

En ratas y monos se presentaron hipertrofia de las células foliculares de la tiroides y cambios concomitantes en los niveles plasmáticos de hormona tiroidea.

La pigmentación de algunos tejidos, particularmente la tiroides, no se relacionó con ningún efecto morfológico ni funcional.

En perros sucedieron incrementos transitorios del ritmo cardiaco, no acompañados por ningún efecto en la presión sanguínea.

Las cataratas posteriores triangulares que se observaron después de 6 meses en perros con dosis de 100 mg/kg/día fueron consistentes con la inhibición de la biosíntesis de colesterol en el lente. No se observaron cataratas en monos cynomolgus que recibían dosis de hasta 225 mg/kg/día, ni en roedores. El monitoreo en estudios clínicos no reveló opacidades de la córnea en el hombre relacionadas con el medicamento (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

No se observó evidencia de reducción de neutrófilos ni agranulocitosis en ninguno de los estudios de toxicidad.

Estudios de carcinogenicidad: En el estudio con ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250 mg/kg/día) la incidencia de adenocarcinomas mamarios se incrementó con todas las dosis en ratas hembra, hiperprolactinemia consecuencial a prolongada.

En rata (250 mg/kg/día) y ratón (250 y 750 mg/kg/día) machos se observó aumento en la incidencia de adenomas benignos de células foliculares tiroideas, consistentes con los mecanismos conocidos de roedores, como resultado de la depuración hepática potenciada de tiroxina.

Estudios sobre la reproducción: Se observaron efectos relacionados con niveles elevados de prolactina (reducción marginal en la fertilidad del macho y pseudoembarazo, periodos prolongados de diestro, intervalo de precoito incrementado y tasa de embarazo reducida) en ratas, aunque no son directamente relevantes para los humanos, debido a las diferencias en el control hormonal de la reproducción entre especies.

La quetiapina no presentó efectos teratogénicos.

Estudios de mutagenicidad: Los estudios de toxicidad genética con quetiapina muestran que no es mutágeno ni clastógeno.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Considerando los efectos primarios de quetiapina sobre el sistema nervioso central, se debe usar quetiapina con cuidado al combinarla con alcohol y con otros medicamentos que actúen sobre el sistema nervioso central.

Se debe tener cuidado al usar quetiapina concomitantemente con medicamentos que se conozca causen desequilibrio electrolítico o que aumenten el intervalo del QT (véase Precauciones generales).

Se debe tener cuidado al tratar a pacientes que reciben otros medicamentos con actividad anticolinérgica (muscarínicos), (véase Precauciones generales).

La farmacocinética del litio no se alteró cuando se administró concomitantemente con SEROQUEL®.

La farmacocinética del valproato de sodio y quetiapina no se alteraron de manera clínicamente relevante al administrarse concomitantemente.

La farmacocinética de la quetiapina no fue alterada de manera significativa después de la coadministración con antipsicóticos como risperidona o haloperidol. Sin embargo, la coadministración de SEROQUEL® y tioridazina causó el aumento de la depuración de la quetiapina.

La quetiapina no indujo los sistemas de enzima hepática, involucrados en el metabolismo de antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiple en pacientes, para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (conocido inductor de enzima hepática), la coadministración de carbamazepina aumentó de manera significativa la depuración de quetiapina. Este incremento en la depuración redujo la exposición sistémica a la quetiapina (medida por la AUC) en promedio, en 13% de la exposición, durante la administración de quetiapina sola, aunque se observó un efecto mayor en algunos pacientes. Como consecuencia de esta interacción es posible encontrar concentraciones plasmáticas más bajas y, por lo tanto, se debe considerar la administración de dosis más elevadas de quetiapina en cada paciente, dependiendo de su respuesta clínica. Cabe hacer notar que la dosis máxima diaria recomendada de SEROQUEL® es de 600 a 800 mg/día, dependiendo de la indicación (véase Dosis y vía de administración).

El tratamiento continuo con dosis mayores se debe considerar únicamente como resultado de la consideración cuidadosa de la evaluación de beneficios y riesgos en un paciente individual. La administración concomitante de SEROQUEL® con otro inductor de enzimas microsomales, fenitoína, provocó también aumentos en la depuración de quetiapina. Es posible que se requieran dosis aumentadas de quetiapina para mantener el control de los síntomas psicóticos en pacientes a los que se administran concomitantemente quetiapina y fenitoína, y otros inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, barbitúricos, rifampicina, etc.). Es posible que sea necesario reducir la dosis de quetiapina, si se retira la fenitoína o carbamazepina, o algún otro inductor de enzimas hepáticas, y se reemplazan con un no inductor (por ejemplo, valproato sódico).

La CYP3A4 es la enzima primaria responsable del metabolismo de la quetiapina mediado por el citocromo P-450. La farmacocinética de quetiapina no se alteró después de la coadministración con cimetidina, que es inhibidor de la enzima P-450. La farmacocinética de quetiapina no se alteró de manera significativa después de la administración concomitante con antidepresivos como imipramina (inhibidor de CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6). En un estudio de dosis múltiple en voluntarios saludables, para evaluar la farmacocinética de quetiapina, administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la administración concomitante con ketoconazol dio como resultado el aumento en la Cmáx. promedio y el AUC de quetiapina, de 235 y 522%, respectivamente, con disminución correspondiente en la depuración oral promedio de 84%. La vida media promedio de quetiapina se incrementó de 2.6 a 6.8 horas. Debido al potencial de interacción de magnitud similar en el contexto clínico, la dosis de quetiapina debe reducirse durante el uso concomitante de quetiapina e inhibidores potentes de CYP3A4 (como azoles antimicóticos, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa).

Se han presentado reportes de resultados falsos positivos en inmunoensayos de enzimas con metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes a quienes se ha administrado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados dudosos de la evaluación de los inmunoensayos mediante la técnica cromatográfica adecuada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante el tratamiento con SEROQUEL®, se ha observado aumentos limitados de los niveles de triglicéridos y colesterol medidos sin ayuno previo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Suicidio/pensamiento suicida o agravamiento clínico: La depresión se asocia con el incremento en el riesgo de pensamientos suicidas, autoagresión y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). El riesgo persiste hasta que ocurre la remisión significativa. Debido a que no puede presentarse mejora durante las primeras semanas del tratamiento o más, se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes, hasta que ocurra la mejora. La experiencia clínica general dice que el riesgo de suicidio puede aumentar durante las etapas tempranas de la recuperación.

Otras condiciones psiquiátricas para las que se receta quetiapina pueden estar asociadas con el aumento en el riesgo de eventos relacionados con suicidio. Además, estas condiciones pueden ser comórbidas con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, al tratar pacientes con otros trastornos psiquiátricos se deben tomar las mismas precauciones que al tratar pacientes con trastorno depresivo mayor.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio, o aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida, antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en mayor riesgo de tener pensamientos suicidas o cometer intentos de suicidio, así que deben ser monitoreados cuidadosamente durante el tratamiento. Un meta análisis de ensayos clínicos controlados con placebo, de la FDA, acerca de fármacos antidepresivos, en aproximadamente 4,400 niños y adolescentes, y 77,000 pacientes adultos con trastornos psiquiátricos, mostró riesgo incrementado del comportamiento suicida con los antidepresivos, comparados con placebo, en pacientes niños, adolescentes y adultos jóvenes, menores de 25 años. Este meta análisis no incluyó ensayos que involucraran quetiapina (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Neutropenia y agranulocitosis: Se ha reportado con poca frecuencia neutropenia severa (< 0.5 X 109/L) sin infección. Se ha reportado de forma poco frecuente en estudios clínicos de quetiapina en monoterapia a corto plazo controlados con placebo. Se han recibido informes de agranulocitosis (neutropenia grave con infección) entre todos los pacientes tratados con quetiapina durante estudios clínicos (raro) así como en informes posteriores a la comercialización (incluyendo casos con desenlace mortal). La mayoría de estos casos de neutropenia severa han ocurrido en los primeros dos meses de la terapia inicial con quetiapina. No hubo relación aparente con la dosis. Los factores posibles de riesgo de neutropenia incluyen conteo de glóbulos blancos (CGB) bajo preexistente e historial de neutropenia inducida por fármacos. Se han presentado casos de agranulocitosis en pacientes sin factores de riesgo preexistentes. La neutropenia debe ser considerada en pacientes que presentan infección, particularmente en la ausencia de algún factor o factores de predisposición obvios, o en pacientes con fiebre de origen desconocido y se deberá manejar de acuerdo a lo clínicamente apropiado. La quetiapina debe ser interrumpida en pacientes con conteo de glóbulos blancos < 1.0 X 109/L. Se debe observar con cuidado a estos pacientes para encontrar señales y síntomas de infección y se deben seguir los conteos de glóbulos blancos (hasta que superen 1.5 X 109/L) (véase Reacciones secundarias y adversas).

Aumentos en la glucosa sanguínea e hiperglucemia: Se han observado incrementos en la glucosa sanguínea e hiperglucemia, además de informes ocasionales de diabetes, en estudios clínicos con quetiapina. Aunque no se ha establecido alguna relación causal con diabetes, se aconseja a los pacientes con riesgo de desarrollar diabetes que reciban monitoreo clínico adecuado. De manera similar, se debe monitorear a los pacientes con diabetes existente para prevenir la posible exacerbación (véase Reacciones secundarias y adversas).

Lípidos: Se han observado incrementos en triglicéridos y colesterol, así como disminuciones en HDL, en estudios clínicos con quetiapina (véase Reacciones secundarias y adversas). Los cambios en los lípidos se deben manejar de una forma clínicamente adecuada.

Factores metabólicos: En algunos pacientes se observó empeoramiento de más de un factor metabólico de peso, glucosa sanguínea y lípidos, en estudios clínicos. Los cambios en estos parámetros deben manejarse clínicamente de manera apropiada.

Pancreatitis: Se ha reportado pancreatitis en estudios clínicos y durante la experiencia postcomercialización, sin embargo, no se ha establecido relación causal. Entre los informes postcomercialización muchos pacientes presentaron factores que se asocian con pancreatitis, como aumento de triglicéridos (véase Precauciones generales), cálculos biliares y consumo de alcohol.

Enfermedad concomitante: La quetiapina debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares u otras condiciones que predispongan hipotensión. La quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de la dosis.

En pacientes con historial o que se encuentran en riesgo de padecer apnea del sueño y que se encuentran recibiendo de forma concomitante depresores del sistema nervioso central (SNC), la quetiapina debe usarse con precaución.

Disfagia: Se han reportado disfagia (véase Reacciones secundarias y adversas) y aspiración con quetiapina. Aunque no se ha establecido relación causal con neumonía por aspiración, se debe emplear cuidadosamente la quetiapina en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Estreñimiento y obstrucción intestinal: El estreñimiento es un factor de riesgo para obstrucción intestinal. Se han reportado estreñimiento y obstrucción intestinal con quetiapina (véase Reacciones secundarias y adversas). Esto incluye informes de muerte en pacientes que tienen alto riesgo de obstrucción intestinal, incluyendo aquellos que reciben múltiples medicamentos concomitantes que disminuyen la motilidad intestinal y/o podrían no tener reportes de estreñimiento.

Crisis epilépticas: En estudios clínicos controlados no hubo diferencia entre la incidencia de crisis epilépticas en pacientes tratados con quetiapina o placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener cuidado al tratar pacientes con antecedentes epilépticos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Discinesia tardía y síntomas extrapiramidales (SEP): La discinesia tardía es un síndrome de movimientos discinéticos potencialmente irreversibles e involuntarios, que puede presentarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Si se presentan síntomas de discinesia tardía se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción de quetiapina. Los síntomas de la discinesia tardía pueden empeorar o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas).

En estudios clínicos controlados con placebo, de esquizofrenia y manía, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue distinta de la de placebo en el rango recomendado de dosis terapéutica. Esto predice que la quetiapina tiene menos potencial que los agentes antipsicóticos típicos de inducir discinesia tardía en pacientes con esquizofrenia y manía. En estudios clínicos controlados con placebo, a corto plazo, de depresión bipolar, trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada, la incidencia de SEP fue más elevada en pacientes tratados con quetiapina que en pacientes tratados con placebo (véase Reacciones secundarias y adversas).

Síndrome neuroléptico maligno: Se ha asociado el síndrome neuroléptico maligno con el tratamiento antipsicótico, incluyendo quetiapina (véase Reacciones secundarias y adversas). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y fosfocinasa creatina incrementada. En caso de uno de esos eventos se debe interrumpir quetiapina y administrar el tratamiento médico apropiado.

Prolongación del QT: En estudios clínicos no se asoció quetiapina con el aumento persistente en intervalos absolutos de QT. Sin embargo, en la experiencia postcomercialización se reportaron casos de prolongación del QT, con sobredosis (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Al igual que con otros antipsicóticos se debe tener cuidado al prescribir quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del QT. También se debe tener cuidado al prescribir quetiapina con medicamentos que puedan incrementar el intervalo del QT o con neurolépticos concomitantes, especialmente en pacientes con mayor riesgo de prolongación del QT, es decir, personas de edad avanzada, pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocaliemia o hipomagnesemia (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cardiopatía y miocarditis: Se han reportado cardiopatía y miocarditis en estudios clínicos y durante la experiencia postcomercialización; sin embargo, no se ha establecido una relación directa con quetiapina. El tratamiento con quetiapina debe ser reevaluado en pacientes con sospecha de cardiopatía o miocarditis.

Suspensión del medicamento: Se han descrito síntomas agudos al interrumpir el medicamento, como insomnio, náuseas y vómito, después de la suspensión repentina de los fármacos antipsicóticos, incluyendo quetiapina. Se recomienda un periodo de retiro gradual de al menos una o dos semanas (véase Reacciones secundarias y adversas).

Interacciones: Consulte también Interacciones medicamentosas y de otro género.

El uso concomitante de quetiapina con inductores de la enzima hepática, como carbamazepina, puede disminuir sustancialmente la exposición sistémica a quetiapina. Dependiendo de la respuesta clínica, puede ser necesario considerar dosis mayores de quetiapina, si se emplea de manera concomitante con un inductor de la enzima hepática.

Durante la administración concomitante de fármacos que sean inhibidores potentes de CYP3A4 (como azoles antimicóticos, antibióticos, macrólidos e inhibidores de proteasa), las concentraciones plasmáticas pueden ser significativamente más elevadas que las que se observaron en los pacientes que participan en estudios clínicos. Como consecuencia de esto se deben usar dosis más bajas de quetiapina. Se debe tener consideración especial con pacientes de edad avanzada y débiles. La relación riesgo-beneficio se debe considerar individualmente en todos los pacientes.

Uso en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): Aunque no todas las reacciones adversas que se han identificado en pacientes adultos, se han observado en estudios clínicos de quetiapina en pacientes niños y adolescentes, se deben considerar las mismas advertencias y precauciones especiales de uso que se mencionan arriba, para los adultos, en pacientes pediátricos. Adicionalmente, se han observado cambios en la presión sanguínea y pruebas de función tiroidea, así como aumentos en el peso y los niveles de prolactina, que deben manejarse clínicamente de manera apropiada (véase Reacciones secundarias y adversas).

No hay información disponible acerca de los datos de seguridad, incluyendo crecimiento, maduración y desarrollo del comportamiento, más allá de 26 semanas de tratamiento con quetiapina en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad).

Pacientes de edad avanzada con demencia: SEROQUEL® XR no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. En un metaanálisis de fármacos antipsicóticos atípicos se reportó que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia están en un mayor riesgo de muerte, comparado con placebo. En dos estudios de quetiapina controlados con placebo, de 10 semanas, en la misma población de pacientes (n = 710, edad promedio: 83 años; rango: 56 a 99 años), la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue 5.5% contra 3.2% en el grupo placebo. Los pacientes de estos estudios murieron de una variedad de causas consistentes con las expectativas de esta población. Esta información no establece ninguna relación causal entre el tratamiento con quetiapina y la muerte de pacientes de edad avanzada con demencia.

Efectos anticolinérgicos (muscarínicos): Norquetiapina, un metabolito activo de quetiapina, tiene una afinidad moderada a fuerte por varios subtipos de receptores muscarínicos. Esto contribuye a reacciones adversas a medicamento (ADRs por sus siglas en inglés) reflejando efectos anticolinérgicos cuando quetiapina es usada a las dosis recomendadas, cuando se usa de forma concomitante con otros medicamentos que tengan efectos anticolinérgicos y en el ajuste de sobredosis. Quetiapina debe ser usada con precaución en pacientes recibiendo medicamentos con efectos anticolinérgicos (muscarínicos). Quetiapina debe ser usada con precaución en pacientes con diagnóstico actual o con antecedentes de retención urinaria, hipertrofia prostática clínicamente significativa, obstrucción intestinal o condiciones relacionadas, incremento de presión intraocular o glaucoma de ángulo cerrado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género; Reacciones secundarias y adversas; Farmacocinética y farmacodinamia; Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar máquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos

• Tratamiento de psicosis agudas y crónicas, incluyendo esquizofrenia: Se debe administrar SEROQUEL® dos veces al día, con o sin alimentos.

La dosis total diaria por los primeros cuatro días de terapia es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4).

A partir del día 4 se debe titular la dosis al rango usual de dosis efectiva de 300 a 450 mg/día. Sin embargo, esto puede ajustarse, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad individual del paciente, dentro del rango de 150 a 750 mg/día.

• Tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar: Se debe administrar SEROQUEL® dos veces al día, con o sin alimentos.

La dosis total diaria por los primeros cuatro días de terapia es de 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes adicionales a la dosis, hasta un máximo de 800 mg/día en el día 6 deben hacerse en incrementos de 200 mg/día o menos.

Se puede ajustar la dosis, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad individual del paciente, dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual se encuentra en el rango de 400 a 800 mg/día.

• Tratamiento de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar: Se debe administrar SEROQUEL® una vez al día, antes de dormir, con o sin alimentos.

Se debe titular la dosis de SEROQUEL® de la forma siguiente: 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). Se puede titular SEROQUEL® a 400 mg el día 5 y hasta 600 mg el día 8.

Se demostró eficacia antidepresiva con SEROQUEL® a 300 y 600 mg, sin embargo, no se observó beneficio adicional en el grupo de 600 mg durante el tratamiento a corto plazo (véase Reacciones secundarias y adversas y Farmacocinética y farmacodinamia).

• Prevención de recaídas en la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar: Los pacientes que han respondido a SEROQUEL®, en terapia de combinación con un estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato) para el tratamiento agudo del trastorno bipolar, deben continuar la terapia con SEROQUEL® con la misma dosis. Se puede reajustar la dosis de SEROQUEL®, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad individual del paciente, dentro del rango de dosis de 400 mg a 800 mg/día.

Los pacientes que han respondido a SEROQUEL® en el tratamiento del trastorno bipolar deben continuar la terapia con SEROQUEL® con el mismo esquema de dosis. Se puede reajustar la dosis de SEROQUEL®, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad individual del paciente, dentro del rango de dosis de 300 mg a 800 mg/día.

Pacientes de edad avanzada: Al igual que con otros antipsicóticos, se debe usar SEROQUEL® con cuidado en los pacientes de edad avanzada, especialmente durante el periodo inicial de dosificación. Es posible que la tasa de titulación deba ser más lenta y que la dosis terapéutica diaria deba ser menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad individual del paciente. La depuración plasmática promedio de quetiapina se redujo entre 30 y 50% en pacientes de edad avanzada, comparada con pacientes más jóvenes.

Niños y adolescentes:

Para el tratamiento de la esquizofrenia (adolescentes de 13 a 17 años de edad): Se debe administrar SEROQUEL® dos veces al día, con alimentos o sin ellos, en adolescentes de 13-17 años de edad. Sin embargo, se puede administrar SEROQUEL® tres veces al día, con base en la respuesta y la tolerabilidad.

La dosis diaria total durante los cinco días iniciales de la terapia, es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5). Después del día 5 se debe ajustar la dosis dentro del rango de dosis efectiva de 400 a 800 mg diarios, con base en la respuesta y tolerabilidad individual del paciente. Los ajustes a la dosis deben hacerse en incrementos de 100 mg diarios o menos.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de SEROQUEL® en niños menores de 13 años de edad, con esquizofrenia.

Tratamiento de episodios de manía asociados con el trastorno bipolar (niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad): Se debe administrar SEROQUEL® dos veces al día, con o sin alimentos, en niños y adolescentes de 10-17 años de edad. Sin embargo, se puede administrar SEROQUEL® tres veces al día, con base en la respuesta y tolerabilidad.

La dosis diaria total durante los cinco días iniciales de la terapia es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5). Después del día 5 se debe ajustar la dosis dentro del rango efectivo de dosis de 400 a 600 mg diarios, con base en la respuesta y tolerabilidad individual del paciente. Los ajustes a la dosis deben hacerse en incrementos de 100 mg diarios o menos.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de SEROQUEL® en niños menores de 10 años de edad, con trastorno bipolar.

Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática: La quetiapina se metaboliza mayormente en el hígado, por lo tanto, se debe emplear SEROQUEL® con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, especialmente durante el periodo inicial de la dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática deben comenzar con 25 mg/día. Se debe aumentar la dosis en incrementos de 25 a 50 mg/día hasta alcanzar la dosis efectiva, dependiendo de la respuesta y tolerabilidad individual del paciente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos se ha reportado la supervivencia en sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los pacientes que presentaron sobredosis no reportaron eventos adversos o se recuperaron completamente de los eventos reportados. En un estudio clínico se reportó muerte después de la sobredosis con 13.6 gramos de quetiapina sola.

En la experiencia postcomercialización se han presentado muy pocos informes de sobredosis con quetiapina sola, que den como resultado la muerte o coma.

En experiencias de postcomercialización se reportaron casos de prolongación del intervalo QT con sobredosis.

Pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes severas pueden correr mayor riesgo de los efectos de la sobredosis (véase Precauciones generales).

En general, los signos y síntomas reportados fueron consecuencia de la exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.

Manejo de la sobredosis: No existe el antídoto específico para la quetiapina. En casos de intoxicación severa, se debe considerar la posibilidad de que haya múltiples fármacos involucrados y se recomiendan procedimientos de cuidado intensivo, incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía respiratoria patente, que asegure la oxigenación y ventilación adecuada, así como el monitoreo y el soporte del sistema cardiovascular. En este contexto, los reportes publicados sobre el ajuste de los síntomas anticolinérgicos describen efectos severos reversibles del SNC, incluyendo coma y delirio reversibles, con la administración de fisostigmina por vía intravenosa (1-2 mg), bajo monitoreo ECG constante.

En los casos de sobredosis con quetiapina se debe tratar la hipotensión refractaria con las medidas adecuadas, como fluidos intravenosos o agentes simpaticomiméticos (se debe evitar la epinefrina y la dopamina, ya que la beta estimulación puede empeorar la hipotensión en el contexto del alfa bloqueo causado por quetiapina).

Se debe continuar con la supervisión médica y el monitoreo detallado hasta que el paciente se recupere.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas con 25 mg.

Caja con 10, 20, 30 o 60 tabletas con 100 mg.

Caja con 10 o 20 tabletas con 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia ni en niños menores de 10 años. Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese la caja bien cerrada. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Literatura exclusiva para médicos.

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Súper Avenida Lomas Verdes No. 67

Fracc. Lomas Verdes, C.P. 53120

Naucalpan de Juárez, México

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