FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Fumarato de bisoprolol 2.5 mg, 5.0 mg, 10.0 mg
Excipientes cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

SIG® solo o en combinación está indicado en:

• Tratamiento de la hipertensión arterial.

• Cardiopatía isquémica crónica.

• Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica.

• Prevención de crisis de angina de pecho crónica estable.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Bisoprolol se absorbe y tiene una biodisponibilidad biológica del 90% después de la administración oral. La unión de bisoprolol a proteínas plasmáticas es de alrededor del 30%. El volumen de distribución es de 3.5 L/kg. La depuración total es de aproximadamente 15 L/h. La vida media de eliminación de 10 a 12 h da un efecto de 24 horas después de la dosificación una vez cada 24 horas.

Bisoprolol se excreta en el organismo mediante dos rutas: 50% se metaboliza por vía hepática en forma de metabolitos inactivos los cuales son excretados finalmente vía renal, el restante 50% se excreta vía renal en forma no metabolizada.

Debido a que la eliminación tiene lugar en los riñones y en el hígado en la misma proporción, no se requiere un ajuste de dosis para pacientes con disminución de la función hepática o de la función renal.

No se ha estudiado la farmacocinética de bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable con disminución de la función renal y/o hepática.

La cinética de bisoprolol es lineal e independiente de la edad.

En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (NYHA estadio III) los niveles plasmáticos de bisoprolol son más altos y la vida media más prolongada comparados con voluntarios sanos. La concentración sérica máxima en estado de equilibrio es de 64+21 ng/mL con una dosificación diaria de 10 mg y la vida media es de 17+5 horas.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Bisoprolol es un bloqueador de los receptores beta-1-adrenérgicos altamente selectivo, sin efectos estimulantes intrínsecos y con relevante actividad estabilizadora de membrana.

Aunque este mecanismo de acción no se ha establecido completamente, se pueden identificar los siguientes efectos:

1. Disminución del gasto cardiaco.

2. Inhibición de la liberación de renina por los riñones.

3. Disminución de flujo de salida simpático-tónico de los centros vasomotores en el cerebro.

El tratamiento con bisoprolol demostró un efecto inotrópico y cronotrópico negativo, incremento del tiempo de recuperación del nodo sinusal, prolongación los periodos refractarios nodales y con la estimulación atrial rápida, prolonga la conducción del nodo AV. Se observa una caída del gasto cardiaco de reposo y de esfuerzo con pocos cambios en el volumen sistólico y sólo un pequeño incremento en la presión arterial derecha o la presión capilar pulmonar en reposo o durante el ejercicio.

CONTRAINDICACIONES:

Bisoprolol está contraindicado en:

• Insuficiencia cardiaca aguda o durante episodios de descompensación por insuficiencia cardiaca que requieren terapia inotrópica.

• Shock cardiogénico.

• Síndrome de enfermedad sinusal.

• Bloqueo AV de segundo o tercer grado (sin marcapasos).

• Bloqueo AV.

• Bloqueo sinoatrial.

• Bradicardia con menos de 60 latidos por minuto antes del inicio de la terapia.

• Hipotensión (presión sistólica menor de 100 mm de Hg).

• Asma bronquial severa o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

• Estadios tardíos de enfermedad arterial periférica oclusiva y Síndrome de Raynaud.

• Feocromocitoma sin tratamiento.

• Acidosis metabólica.

• SIG® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a bisoprolol o a algún componente de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Bisoprolol tiene efectos farmacológicos que podrían causar efectos nocivos en el feto o recién nacido.

En general, los bloqueadores de receptores betaadrenérgicos reducen la perfusión placentaria, lo cual ha sido asociado con retraso en el crecimiento, muerte intrauterina, aborto o trabajo de parto prematuro.

Podrían ocurrir efectos adversos como bradicardia e hipoglucemia en el producto o en el recién nacido. Si el tratamiento con el bloqueador betaadrenérgico es necesario, es preferible hacerlo con un bloqueador beta-1-adrenérgico.

Bisoprolol no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que esté plenamente justificado.

Si el tratamiento con bisoprolol se considerara necesario, se deberán monitorear cuidadosamente la circulación uteroplacentaria y el crecimiento fetal. En caso de efectos nocivos en el embarazo o en el producto, se deberá considerar un tratamiento alternativo.

El recién nacido también deberá monitorearse cuidadosamente. Se espera que se presenten síntomas de hipoglicemia y bradicardia en el recién nacido dentro de los primeros 3 días del nacimiento.

Lactancia: Se desconoce si bisoprolol se excreta en la leche humana, por lo tanto, no se recomienda su uso durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La experiencia postcomercialización y en estudios a nivel mundial reportan el siguiente perfil de seguridad de Bisoprolol:

• Sistema Nervioso Central: Mareos, inestabilidad, vértigo, síncope, dolor de cabeza, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, somnolencia, alteraciones del sueño, ansiedad y/o inquietud, disminución de la concentración y/o memoria.

• Sistema Nervioso Autónomo: Sequedad en la boca.

• Cardiovascular: Bradicardia, palpitaciones y otras alteraciones del ritmo cardiaco, extremidades frías, claudicación, hipotensión, hipotensión ortostática, dolor de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, disnea de esfuerzo.

• Psiquiátricas: Sueños vívidos, insomnio, depresión.

• Gastrointestinales: Dolor epigástrico, gástrico y/o abdominal, gastritis, dispepsia, náuseas, vómito, diarrea, constipación, úlcera péptica.

• Musculoesqueléticas: Dolor muscular y de articulaciones, artralgia, dolor en cuello y espalda, calambres musculares, espasmos, temblor.

• Piel: Erupción cutánea, acné, eccema, psoriasis, irritación, prurito, rubor, sudoración, alopecia, dermatitis, angioedema, dermatitis exfoliativa, vasculitis cutánea.

• Sentidos especiales: Molestias visuales, dolor y/o presión ocular, lagrimeo anormal, tinnitus, sordera, dolor auricular, anormalidades en la percepción del sabor.

• Metabólicas: Gota.

• Respiratorias: Asma/broncoespasmo, bronquitis, tos, disnea, faringitis, rinitis, sinusitis.

• Genitourinarias: Decremento en la libido y/o impotencia, enfermedad de Peyronie, cistitis, cólico renal, poliuria.

• Hematológicas: Púrpura.

• Generales: Fatiga, astenia, dolor en el pecho, malasia, edema, ganancia de peso, angioedema.

Otros betabloqueadores han generado una variedad de eventos adversos que también deberán ser considerados:

Sistema Nervioso Central: Depresión reversible que podría progresar a catatonía, alucinaciones, síndrome agudo reversible caracterizado por desorientación en tiempo y lugar, labilidad emocional, ligera sensación de nublado.

Respiratorias: Fiebre alérgica, dolor e irritación de garganta, laringoespasmo, dificultad respiratoria.

Hematológicas: Agranulocitosis, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica.

Gastrointestinal: Trombosis arterial mesentérica, colitis isquémica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se observó evidencia de potencial carcinogénico en estudios con ratones a dosis mayores que 250 mg/kg/día, lo que implica dosis de 625 y 312 veces más grandes que las recomendadas para humanos, que son de 20 mg o 0.4 mg/kg/día (promedio de peso de 50 kg). El potencial mutagénico de bisoprolol se evaluó en una prueba de mutagenicidad de Ames.

No hubo evidencia de potencial mutagénico en estudios in vivo e in vitro.

Fertilidad: En estudios toxicológicos bisoprolol no influyó en la fertilidad o en el desempeño de la capacidad reproductiva.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los antagonistas del calcio del tipo verapamilo y en menor medida, del tipo diltiazem tienen una influencia negativa en la contractilidad y la conducción aurículo-ventricular.

La administración intravenosa de verapamilo a pacientes en tratamiento con β-bloqueadores puede llevarlos a hipotensión profunda y bloqueo auriculoventricular.

Con antiarrítmicos Clase I (por ejemplo, quinidina, disopiramida, lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona) se podría potenciar el efecto de conducción e incrementarse su efecto inotrópico negativo.

El uso concomitante de betabloqueadores y antihipertensivos de acción central como la clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina, por ejemplo, pueden empeorar la insuficiencia cardiaca por una disminución del tono simpático central (reducción de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco, vasodilatación). La retirada abrupta, sobre todo si es antes de la interrupción del betabloqueador, puede aumentar el riesgo de "hipertensión de rebote".

Combinaciones que deben utilizarse con precaución: El uso concomitante de betabloqueadores y antagonistas del calcio del tipo de dihidropiridina (como felodipino y amlodipino) puede aumentar el riesgo de hipotensión, aumento en el riesgo de deterioro de la función de bomba del ventrículo en pacientes con insuficiencia cardiaca.

El uso concomitante de beta-1-bloqueadores y de antiarrítmicos clase III como amiodarona se puede potenciar el efecto en el tiempo de conducción atrioventricular; los betabloqueadores tópicos (gotas oftálmicas para el tratamiento del glaucoma) pueden añadirse a los efectos sistémicos de bisoprolol.

El uso concomitante de betabloqueadores y medicamentos parasimpaticomiméticos puede aumentar el tiempo de conducción aurículo-ventricular y el riesgo de bradicardia.

Los inhibidores de la MAO (con excepción de los inhibidores MAO-B) exacerban el efecto de los betabloqueadores, pero también el riesgo de crisis hipertensivas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La alteración en parámetros de laboratorio más frecuente fue el incremento en triglicéridos, pero no ha sido un hallazgo. Se han reportado anomalías esporádicas con un tratamiento de bisoprolol de 4 a 12 semanas de duración. La incidencia de las elevaciones concomitantes de los valores séricos de TGO y TGP de 1 a 2 veces el rango normal fue de 3.9% comparada con el 2.5% del placebo. No se registraron pacientes con elevaciones mayores al doble de lo normal.

En la experiencia a largo plazo, no controlada de tratamiento con bisoprolol durante 6 a 18 meses, la incidencia de una o más elevaciones de TGO y TGP séricas de una a dos veces los parámetros normales, fue de 6.2%.

La incidencia de ocurrencias múltiples fue de 1.9%. Para elevaciones concomitantes en TGO y TGP séricos, más del doble de lo normal, la incidencia fue de 1.5%: la incidencia de ocurrencias múltiples fue de 0.3%. En muchos casos estas elevaciones fueron atribuibles a desórdenes subyacentes, o resueltos durante el tratamiento continuo con bisoprolol.

Otros cambios de laboratorio incluyeron pequeños incrementos en ácido úrico, creatinina, BUN, potasio sérico, glucosa, y fósforo, así como disminución en leucocitos y plaquetas. Estos generalmente no fueron de importancia clínica y resultaron en la discontinuación del tratamiento con bisoprolol de forma aislada.

PRECAUCIONES GENERALES:

Disminución de la función renal o hepática:

Insuficiencia cardiaca: El bloqueo de los beta-receptores podría resultar en depresión de la contractilidad cardiaca y precipitar una falla cardiaca más severa. En general, los betabloqueadores deben ser evitados en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, aunque en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada podría ser necesario su uso. En ese caso, deben ser utilizados con precaución.

En pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardiaca: La inhibición continua del miocardio con betabloqueadores podría, en algunos pacientes, precipitar la insuficiencia cardiaca. Se debe considerar la interrupción de la terapia con bisoprolol en caso de la aparición de los primeros signos de insuficiencia cardiaca. En algunos casos la terapia con betabloqueadores puede continuarse mientras la insuficiencia cardiaca sea tratada con otros medicamentos.

Interrupción repentina de la terapia: Se ha observado exacerbación de la angina de pecho y en algunas instancias, infarto al miocardio o arritmia ventricular en pacientes con enfermedad arterial coronaria en los que se ha interrumpido repentinamente el tratamiento con betabloqueadores. Estos pacientes deberán ser sumamente cuidadosos de no interrumpir abruptamente su terapia con bisoprolol sin la indicación y supervisión de su médico tratante. Aun en pacientes con o sin enfermedad coronaria subyacente, se recomienda la disminución gradual de la dosis con bisoprolol y el monitoreo continuo del paciente. Si ocurriera algún síntoma de abstinencia, se deberá restituir la terapia, al menos de forma temporal.

Enfermedad vascular periférica: Los betabloqueadores podrían precipitar o agravar los síntomas de la insuficiencia arterial periférica, se recomienda especial cuidado en este grupo de pacientes.

Enfermedad broncoespástica: Los pacientes con enfermedad broncoespástica en general, no deben recibir terapia con betabloqueadores; sin embargo, dada su relativa beta-1-selectividad, bisoprolol puede ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad broncoespástica que no respondan o que no puedan tolerar otros tratamientos antihipertensivos. Debido a que la beta-1-selectividad no es absoluta, se debe utilizar la dosis más baja posible, iniciando con 2.5 mg. Estos pacientes siempre deberán tener disponible agonista beta-2-adrenérgico (broncodilatador).

Cirugía mayor: En pacientes sometidos a anestesia general, los betabloqueadores reducen la incidencia de arritmias e isquemia miocárdica durante la inducción e intubación y el periodo postoperatorio.

El tratamiento crónico con betabloqueadores no debe ser retirado rutinariamente antes de un procedimiento quirúrgico mayor, debido a que la disminución de la habilidad cardiaca refleja de responder a los estímulos adrenérgicos podría aumentar los riesgos de la anestesia general y de los procedimientos quirúrgicos.

Se debe tomar precaución en la anestesia debido al potencial de interacciones medicamentosas que podrían resultar en bradiarritmias, atenuación de la taquicardia refleja, y el decremento en la habilidad para compensar la pérdida de volumen sanguíneo. Si se considera que es necesario interrumpir la administración del betabloqueador antes de la cirugía, esto debe ser hecho de forma gradual y completarse en un tiempo de 48 horas previo a la anestesia.

Diabetes e Hipoglucemia: Los betabloqueadores podrían enmascarar algunas de las manifestaciones de la hipoglucemia, particularmente taquicardia. Los betabloqueadores no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia inducida por insulina y retrasar la recuperación de los niveles de glucosa en suero. Esto es menos posible con bisoprolol debido a su beta1-selectividad, sin embargo, los pacientes que presenten hipoglucemia espontánea o los pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucémicos orales, deben ser advertidos sobre estas dos posibilidades y utilizar bisoprolol con precaución.

Tirotoxicosis: El bloqueo beta-adrenérgico puede enmascarar signos clínicos del hipertiroidismo, como la taquicardia. La suspensión brusca de la terapia con beta-bloqueadores puede preceder a la exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o precipitar una tormenta tiroidea. El ajuste de la dosis de bisoprolol en pacientes con insuficiencia renal o hepática debe ser hecho cuidadosamente. Bisoprolol no disminuye la capacidad para conducir. De cualquier forma, debido a la variación en las reacciones individuales al medicamento, la habilidad para conducir vehículos u operar maquinaria podría verse disminuida. Esto debe ser considerado particularmente en el inicio del tratamiento, cuando se realicen cambios de medicación y también con relación al consumo de alcohol.

Otras:

• Bloqueo AV de primer grado, Angina de Prinzmetal, enfermed oclusiva arterial periférica (especialmente durante el inicio de la terapia).

• No existe experiencia terapéutica del tratamiento con bisoprolol de la insuficiencia cardiaca en pacientes con las siguientes enfermedades y condiciones:

- Diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I) Insuficiencia renal grave.

- Insuficiencia hepática grave.

- Miocardiopatía cardiaca congénita.

- Enfermedad valvular hemodinámicamente significativa orgánica.

- Infarto de miocardio en los primeros 3 meses del evento.

No se recomienda la combinación de bisoprolol con antagonistas del calcio del tipo verapamilo o diltiazem, antiarrítmicos clase I y con medicamentos antihipertensivos de acción central (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

De vez en cuando puede ocurrir un aumento de la resistencia de la vía aérea en pacientes con asma, por lo tanto puede requerirse un aumento en la dosis de estimulantes beta2. Al igual que con otros betabloqueadores, bisoprolol puede aumentar tanto la sensibilidad hacia los alérgenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas. El tratamiento con adrenalina no siempre da el efecto terapéutico esperado.

En pacientes con psoriasis o con antecedentes de psoriasis sólo deben administrarse betabloqueadores (por ejemplo, bisoprolol) después de haber sopesado cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos.

En pacientes con feocromocitoma, bisoprolol no debe administrarse hasta después del bloqueo del receptor alfa.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de bisoprolol en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: Bisoprolol ha sido utilizado en pacientes ancianos hipertensos. Los rangos de respuesta y la mediana de los descensos en la presión sistólica y diastólica fueron similares a los descensos en pacientes más jóvenes. La tendencia de los pacientes ancianos es a mantenerse dentro de dosificaciones mayores de bisoprolol. Las reacciones observadas en la frecuencia cardiaca fueron ligeramente más grandes en los pacientes ancianos que en los pacientes jóvenes. En general no se ha observado disparidad en los reportes de eventos adversos o abandonos del tratamiento relacionados con la seguridad entre pacientes ancianos y jóvenes. No se requieren ajustes de dosis basados en la edad del paciente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

SIG® deberá ser ingerido en la mañana y puede ir acompañado de alimentos. Los comprimidos deberán de acompañarse con líquido y no deben masticarse.

Adultos:

Hipertensión arterial y angina de pecho: La dosis usual es de 10 mg una vez al día.

En algunos pacientes puede resultar suficiente una dosis de 2.5 ó 5 mg una vez al día.

Insuficiencia cardiaca: Se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable que no hayan presentado descompensación aguda en las últimas seis semanas y no hayan requerido cambios en el tratamiento de base en las últimas dos semanas. Estos pacientes deben estar en tratamiento con dosis óptimas de inhibidores de la ECA (u otros vasodilatadores en caso de intolerancia a los inhibidores de la ECA), diuréticos y, eventualmente, digitálicos.

El tratamiento debe iniciarse con dosis mínimas, incrementándolas gradualmente de acuerdo con el siguiente esquema:

• 1.25 mg una vez al día durante 1 semana, en caso de buena tolerancia aumentar la dosis a

• 2.5 mg una vez al día durante otra semana, en caso de buena tolerancia aumentar la dosis a

• 5 mg una vez al día durante 4 semanas, en caso de buena tolerancia aumentar la dosis a

• 10 mg una vez al día para el tratamiento de mantenimiento.

La dosis máxima recomendada es 10 mg una vez al día y debería alcanzarse en un plazo no menor a las 12 semanas.

Luego de la administración de la primera dosis de 1.25 mg, el paciente debe ser observado durante un periodo de 4 horas aproximadamente, controlando en modo particular la presión arterial, la frecuencia cardiaca y la aparición de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o de trastornos de la conducción.

La aparición de reacciones adversas (bradicardia sintomática, hipotensión, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca) puede impedir el empleo de la dosis máxima recomendada. De ser necesario, la dosis máxima alcanzada debería ser disminuida de manera escalonada.

El tratamiento puede interrumpirse en caso necesario y reiniciarse cuando se considere oportuno.

En caso de exacerbación de la insuficiencia cardiaca se recomienda considerar la posibilidad de ajustar las dosis del tratamiento de base (inhibidores de la ECA, diuréticos).

Se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con Bisoprolol debido a la posibilidad de desencadenar una exacerbación transitoria de la insuficiencia cardiaca. Si la discontinuación de Bisoprolol resultara necesaria, la dosis deberá disminuirse por mitades con intervalos semanales.

El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable con Bisoprolol es generalmente un tratamiento a largo plazo.

Poblaciones especiales.

No existe experiencia clínica en las siguientes poblaciones:

• Diabetes mellitus insulinodependiente (Tipo I).

• Disminución de la función renal severa (el ajuste de dosis en pacientes pertenecientes a estas poblaciones debe hacerse con cuidado adicional).

• Disminución de la función hepática severa (el ajuste de dosis en pacientes pertenecientes a estas poblaciones debe hacerse con cuidado adicional).

• Cardiomiopatía restrictiva.

• Enfermedad cardiaca congénita.

• Enfermedad valvular orgánica hemodinámicamente significativa.

• Infarto al miocardio de tres meses de aparición.

• Disminución de la función renal o hepática.

Ancianos: No se requiere ajuste en la dosificación.

Niños: No existe experiencia pediátrica en el uso de bisoprolol, por lo tanto no se recomienda su uso en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos más comúnmente esperados con la sobredosis de un betabloqueador son:

• Bradicardia.

• Hipotensión, insuficiencia cardiaca congestiva.

• Broncoespasmo.

• Hipoglucemia.

Hasta la fecha sólo se han reportado pocos casos de sobredosis (máximo 2000 mg).

Se han administrado simpaticomiméticos en algunos casos, con buenos resultados.

En general, si ocurre una sobredosis, el tratamiento con bisoprolol debe ser suspendido y proveer al paciente tratamiento de soporte y sintomático. Evidencia limitada sugiere que bisoprolol no es dializable.

Basándonos en las propiedades farmacológicas de otros betabloqueadores, se recomienda tomar las siguientes medidas generales:

Bradicardia: Administrar atropina intravenosa. Si la respuesta es inadecuada, isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópicas podría administrarse de forma cuidadosa. Bajo algunas circunstancias, podría ser necesaria la inserción de un marcapasos.

Hipotensión: Deberán administrarse fluidos intravenosos y vasopresores. El glucagón intravenoso podría ser de utilidad.

Bloqueo cardiaco (segundo o tercer grado): Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente y tratados con isoproterenol intravenoso o inserción de marcapasos.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Iniciar terapia convencional (digitálicos, diuréticos, agentes inotrópicos, agentes vasodilatadores).

Broncoespasmo: Administrar terapia broncodilatadora como isoproterenol y/o aminofilina.

Hipoglucemia: Administrar glucosa vía intravenosa.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 comprimidos de 2.5 mg.

Caja con 30 comprimidos de 5.0 mg.

Caja con 30 comprimidos de 10.0 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo, la lactancia, ni en menores de 18 años de edad.

En caso de presentar alguna reacción adversa al medicamento, favor de reportarla a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

o al teléfono 800-800-2255.

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. Industrial Benito Juárez

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México

Reg. Núm. 433M2014, SSA IV

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