FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Simvastatina 40 mg
Ramipril 5 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

Cada CÁPSULA contiene:
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Simvastatina 40 mg
Ramipril 10 mg
Excipiente cbp 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SINCRONIUM® está indicado para la prevención secundaria de accidentes cardiovasculares en aquellos pacientes en quienes esté indicado el uso combinado de simvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinamias:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico inhibe de forma irreversible la agregación plaquetaria. Este efecto en las plaquetas se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa, que inhibe de forma irreversible la síntesis del tromboxano A2 (una prostaglandina que favorece la agregación plaquetaria y la vasoconstricción) en las plaquetas. Este efecto es permanente y suele durar toda la vida de una plaqueta (aproximadamente 8 días). Paradójicamente, el ácido acetilsalicílico también inhibe la síntesis de la prostaciclina (una prostaglandina que inhibe la agregación plaquetaria, pero con efectos vasodilatadores) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos; este efecto es reversible. En cuanto el ácido acetilsalicílico se ha eliminado de la sangre, las células endoteliales nucleadas vuelven a sintetizar prostaciclina. Como resultado, una única dosis diaria baja de ácido acetilsalicílico (< 100 mg/día) inhibe el tromboxano A2 en las plaquetas sin alterar considerablemente la síntesis de prostaciclina.

El ácido acetilsalicílico también pertenece al grupo de antiinflamatorio no esteroideos acídicos con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición irreversible de las enzimas de la ciclooxigenasa implicadas en la síntesis de la prostaglandina. En dosis altas, el ácido acetilsalicílico se utiliza para el tratamiento del dolor leve a moderado, de la elevación de temperatura corporal y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como la artritis reumatoide.

Simvastatina: Después de la ingestión oral, la simvastatina, se transporta activamente al interior de los hepatocitos por el transportador OATP1B1 y tiene una potente actividad inhibiendo a la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión del HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que la simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de proteínas de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente a través del receptor de LDL de gran afinidad. El mecanismo del efecto reductor LDL de la simvastatina puede implicar la reducción de la concentración del colesterol-VLDL (C-VLDL) y la inducción del receptor LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL.
La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos; como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y C-LDL y C-HDL se reducen.

Alto riesgo de cardiopatía coronaria (CC) o cardiopatía coronaria existente: En el Heart Protection Study (HPS), los efectos del tratamiento con simvastatina fueron evaluados en 20,536 pacientes (edad entre 40-80 años), con o sin hiperlipidemia y con cardiopatía coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes mellitus. En este estudio, 10,269 pacientes fueron tratados con simvastatina 40 mg/día y 10,267 pacientes fueron tratados con placebo durante un periodo medio de 5 años. Al principio, 6,793 pacientes (33%) tenían niveles de C-LDL por debajo de 116 mg/dl; 5,063 pacientes (25%) tenían niveles entre 116 y 135 mg/dl, y 8,680 pacientes (42%), tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día comparado con un placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1328 (12.9%) en pacientes tratados con simvastatina frente a 1,507 (14.7%) en pacientes tratados con placebo, p = 0,0003), debido a una reducción en el índice de muertes coronarias de 18% (587 [5.7%] frente a 707 [6.9%], p = 0,0005, reducción del riesgo absoluto de 1.2%). La reducción en las muertes no vasculares no alcanzó un significado estadístico.

La Simvastatina también disminuyó el riesgo de acontecimientos coronarios importantes (un criterio de valoración combinado que incluye infarto de miocardio no mortal o muerte por CC) en 27% (p < 0,0001).

La Simvastatina redujo la necesidad de tener que someterse a procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo injerto de derivación de las arterias coronarias o angioplastia coronaria transluminal percutánea) y a procedimientos de revascularización periféricos y otros no coronarios en 30% (p < 0,0001) y 16% (p = 0,006), respectivamente.
La Simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en 25% (p < 0,0001), atribuible a una reducción en el accidente cerebrovascular isquémico de 30% (p < 0,0001). Ademas, dentro del subgrupo de pacientes con diabetes, simvastatima redujo el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periféricos (cirugía o angioplastia), amputaciones de miembros inferiores o úlceras en las piernas en 21% (p = 0,0293). Las reducciones proporcionales en el índice de acontecimientos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria, pero que tenían enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica, hombres y mujeres, aquellos con edad inferior o superior a 70 años al entrar en el estudio, presencia o ausencia de hipertensión y principalmente aquellos con colesterol LDL por debajo de 3.0 mmol/L en la inclusión.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), se valoró el efecto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4,444 pacientes con CC y un nivel basal de colesterol total de 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmo/L). En este estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina o infarto de miocardio (IM) previo fueron tratados con dieta, cuidados habituales y con 20-40 mg al día de simvastatina (n = 2,221) o placebo (n = 2,223) durante una duración media de 5.4 años.
La Simvastatina redujo el riesgo de muerte en 30% (reducción del riesgo absoluto de 3.3%). El riesgo de muerte por CC se redujo en 42% (reducción del riesgo absoluto de 3.5%). La Simvastatina también redujo el riesgo de presentar episodios coronarios importantes (fallecimiento por CC más IM no fatal y silente diagnosticado hospitalariamente) en 34%. Además, simvastatina redujo significativamente el riesgo de acontecimientos cerebrovasculares mortales y no mortales (accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en 28%. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada: En estudios que comparan la eficacia y la seguridad de simvastatina 10, 20, 40 y 80 mg al día en pacientes con hipercolesterolemia, las reducciones medias de C-LDL fueron de 30, 38, 41 y 47%, respectivamente.
En estudios de pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) de simvastatina 40 mg y 80 mg, las reducciones medias en los triglicéridos fueron del 28 y el 33% (placebo 2%), respectivamente, y los aumentos medios del C-HDL fueron del 13 y el 16% (placebo 3%), respectivamente.

Ramipril:
Mecanismo de acción: El ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima conversora de la angiotensina, cininasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, la sustancia vasoconstrictora activa, así como la degradación de la bradiquinina, la sustancia vasodilatadora activa. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina resultan en vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato reduce la secreción de aldosterona. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza negra (afro-caribeños, población hipertensa por lo general con renina baja) que en pacientes de raza no negra.

Efectos farmacodinámicos:

Propiedades antihipertensivas: La administración de ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen grandes cambios en flujo plasmático renal ni en la tasa de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión resulta en la reducción de la presión arterial en supino y en bipedestación sin un aumento compensador de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de pacientes, el comienzo del efecto antihipertensivo de una sola dosis se observa entre una y dos horas después de la administración oral. El efecto máximo de una sola dosis suele alcanzarse entre 3 y 6 horas después de la administración oral.
El efecto antihipertensivo de una sola dosis dura por lo general 24 horas.
El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuado con ramipril se observa por lo general transcurridas entre tres y cuatro semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene en el tratamiento a largo plazo de dos años de duración.

La suspensión abrupta del ramipril no conlleva un aumento de rebote rápido y excesivo de la presión arterial.

Insuficiencia cardiaca: Además del tratamiento convencional con diuréticos y glucósidos cardiacos opcionales, se ha demostrado que ramipril es eficaz en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases II-IV de la New York Heart Association.
El fármaco tuvo efectos beneficiosos sobre la hemodinámica cardiaca (disminución de las presiones de llenado de ventrículos izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardiaco y mejora del índice cardiaco). También redujo la activación neuroendocrina.

Seguridad y eficacia clínica:

Prevención cardiovascular/nefroprotección:

Se ha llevado a cabo un ensayo preventivo controlado con placebo (el estudio HOPE), en el que se añadió ramipril al tratamiento estándar en más de 9,200 pacientes. En dicho ensayo se incluyeron pacientes con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de cardiopatía coronaria, ictus o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional microalbuminuria documentada, hipertensión, aumento del colesterol total, disminución de las lipoproteínas de alta densidad o hábito tabáquico).

El ensayo mostró que ramipril, tanto en monoterapia como en combinación, redujo significativamente la incidencia de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares e ictus (eventos principales combinados).

Estudio HOPE: principales resultados

El ensayo MICRO-HOPE, un subestudio previamente definido dentro de HOPE, investigó el efecto de la adición de ramipril 10 mg al tratamiento médico que estaban recibiendo los pacientes en comparación con placebo en 3,577 pacientes de como mínimo ≥ 55 años (sin limite superior de edad), de los que la mayoría presentaba diabetes de tipo 2 (y como mínimo otro factor de riesgo CV), eran normotensos o hipertensos. El análisis principal mostró que 117 (6.5%) participantes con ramipril, y 149 (8.4%) con placebo desarrollaron una nefropatía franca, lo que equivale a una reducción del RR de 24% (IC al 95%, 3-40; p = 0.027).

Por otro lado, el ensayo REIN, ensayo multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, tuvo como objetivo evaluar el efecto del tratamiento con ramipril sobre el ritmo de reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 352 pacientes normotensos o hipertensos (de 18 a 70 años) con proteinuria leve (es decir, excreción urinaria media de proteínas > 1 y < 3 g/24 h) o grave (≥ 3 g/24 h) por nefropatía no diabética crónica. Ambas subpoblaciones se estratificaron prospectivamente.

El análisis principal de los pacientes con la proteinuria de grado más grave (estrato prematuramente suspendido como consecuencia del beneficio observado en el grupo de ramipril) mostró que el ritmo medio de reducción de la TFG al mes era menor con ramipril que con placebo; -0.54 (0.66) vs. -0.88 (1.03) ml/min/mes, p = 0.038. Esto es, la diferencia entre los grupos fue de 0.34 [0.03-0.65] al mes y de unos 4 ml/min/año; 23.1% de los pacientes del grupo de ramipril alcanzó la variable combinada secundaria de una duplicación de la concentración sérica basal de creatinina y/o nefropatía en fase terminal (necesidad de diálisis o de trasplante renal) vs. 45.5% en el grupo de placebo (p = 0.02).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio: El ensayo AIRE incluyó más de 2,000 pacientes con signos clínicos pasajeros/persistentes de insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio documentado. El tratamiento con ramipril se inició de 3 a 10 días después del infarto de miocardio agudo. Tras un periodo de seguimiento medio de 15 meses, el ensayo mostró que la mortalidad en los pacientes tratados con ramipril era de 16.9%, mientras que en los pacientes tratados con placebo era de 22.6%, lo que significa una reducción de la mortalidad absoluta de 5.7% y una reducción del riesgo relativo de 27% (IC de 95%, [11-40%]).

Propiedades farmacocinéticas:

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico se metaboliza en su principal metabolito activo, ácido salicílico, antes, durante y después de la absorción. Los metabolitos se eliminan básicamente por los riñones. Además del ácido salicílico, los metabolitos principales del ácido acetilsalicílico son el conjugado de glicina de ácido salicílico (ácido salicilúrico), el éter glucurónido y éster del ácido salicílico (glucurónido acetilsalicílico y salicilfenólico) y ácido gentísico formado por la oxidación del ácido salicílico y su conjugado de glicina.

La absorción del ácido acetilsalicílico tras la administración oral es rápida y completa, en función de la formulación galénica. De hecho, la hidrólisis del residuo acetil del ácido acetilsalicílico tiene lugar, en cierto grado, durante el paso a través de la mucosa gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 10-20 minutos (ácido acetilsalicílico) o al cabo de 0.3-2 horas, respectivamente (salicilato total).

La cinética de eliminación del ácido acetilsalicílico depende en gran medida de la dosis, ya que la capacidad de metabolizar el ácido salicílico es limitada (la semivida de eliminación oscila entre 2 y 30 horas). La semivida de eliminación del ácido acetilsalicílico es de apenas unos minutos; la semivida de eliminación del ácido salicílico es de 2 horas después de la administración de una dosis de 0.5 g de ácido acetilsalicílico, 4 horas después de la administración de 1 g y aumenta a 20 horas tras una dosis única de 5 g.

La unión a las proteínas plasmáticas en el ser humano depende de la concentración, se ha descrito que los valores oscilan entre 49% a más de 70% (ácido acetilsalicílico) y de 66 a 98% (ácido salicílico, respectivamente). El ácido salicílico se mide en disolución acuosa y líquido sinovial tras la administración de ácido acetilsalicílico. El ácido salicílico atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

Simvastatina: Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al beta-hidroxiácido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado, el índice de hidrólisis en el plasma humano es muy bajo.

Absorción: En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa. Se encontró que la biodisponibilidad del beta-hidroxiácido para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior a 5% de la dosis. La concentración plasmática máxima de los inhibidores activos se alcanzó 1-2 horas después de la administración de simvastatina. El consumo concomitante de alimentos no afecta a la absorción.

La farmacocinética de las dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se producía acumulación del fármaco después de múltiples dosis.

Distribución: La unión a proteínas de simvastatina y su metabolito activo es > 95%.

Eliminación: Simvastatina es un sustrato de la CYP3A4 (véase Contraindicaciones). Los metabolitos principales de simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiácido y los cuatro metabolitos activos adicionales. Después de una dosis oral de simvastatina radiactiva en el hombre, 13% de la radiactividad se excretó en orina y 60% en las heces a lo largo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes del medicamento absorbido excretado en la bilis, así como medicamento no adsorbido. Después de una inyección intravenosa del metabolito beta-hidroxiácido, su semivida es de un promedio de 1.9 horas. Un promedio de sólo 0.3% de la dosis I.V. se excretó en la orina como inhibidores.

Ramipril:

Absorción: Tras su administración oral, ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas de ramipril se alcanzan en el plazo de una hora. De acuerdo a los datos de su recuperación urinaria, el grado de absorción es de mínimo 56% y no se ve influido de manera significativa por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de 2.5 y 5 mg de ramipril es de 45%. Las concentraciones plasmáticas máximas de ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan de 2 a 4 horas después de la toma del producto. Las concentraciones plasmáticas de ramiprilato en estado estacionario tras la administración una vez al día de las dosis habituales de ramipril, se alcanzan aproximadamente el cuarto día de tratamiento.

Distribución: La unión a proteínas séricas de ramipril es de aproximadamente 73%, mientras que la de ramiprilato se encuentra en torno a 56%.

Metabolismo: Ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, al éster dicetopiperazina, el ácido dicetopiperazina y los glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación: La eliminación de los metabolitos es fundamentalmente renal.

Las concentraciones plasmáticas de ramiprilato se reducen de manera polifásica. Como consecuencia de su unión potente y saturable a la ECA y de su lenta disociación de la enzima, el ramiprilato muestra una fase de eliminación terminal prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de dosis únicas diarias de ramipril, la semivida efectiva de las concentraciones de ramiprilato fue de 13-17 horas con dosis de 5-10 mg y más prolongada con dosis más bajas, de 1.25-2.5 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad saturable de la enzima que se une al ramiprilato.

Una dosis oral única de ramipril no resultó en niveles detectables de ramipril y su metabolito en la leche materna. No obstante, se desconoce el efecto de dosis repetidas.

Pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración).
La eliminación renal de ramiprilato es menor en los pacientes con insuficiencia renal, estando la eliminación de ramiprilato proporcionalmente relacionada con el aclaramiento de creatinina. Ello resulta en la elevación de las concentraciones de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en los sujetos con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática (véase Dosis y vía de administración).

En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión metabólica de ramipril a ramiprilato fue más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, por lo que los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes estuvieron aumentados. No obstante, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no son diferentes de las observadas en sujetos con función hepática normal.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes, a otros salicilatos o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima conversora de la angiotensina).

En caso de antecedentes de crisis asmática u otra reacción alérgica al ácido salicílico y a otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos.

Úlceras intestinales y gástricas agudas (véase Precauciones generales).

Hemofilia y otros trastornos de la coagulación.

Insuficiencia hepática y renal grave (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia cardiaca grave.

Tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas (véase Precauciones generales).

Embarazo y lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración concomitante de gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina, danazol, amiodarona y verapamilo.

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o debido a un angioedema previo con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARAs II]).

Tratamientos extracorpóreos que lleven al contacto de la sangre con superficies de carga negativa (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en caso de que funcione un solo riñón.

Ramipril no debe emplearse en pacientes en situación de hipotensión o de inestabilidad hemodinámica.

Niños y adolescentes menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: SINCRONIUM® está contraindicado durante el embarazo (véase Contraindicaciones).

La inhibición de la síntesis de las prostaglandinas puede tener efectos negativos sobre el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos de estudios epidemiológicos demuestran un aumento del riesgo de muerte fetal, anomalías cardiacas y gastrosquisis tras la administración de inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas al principio del embarazo. Presumiblemente, el riesgo aumenta en relación con la dosis y la duración del tratamiento. La experiencia previa con dosis diarias de 50-150 mg de ácido acetilsalicílico administrado a mujeres embarazadas en el segundo y tercer trimestre no ha demostrado inhibición del parto, aumento de la tendencia hemorrágica u oclusión prematura del ductus arteriosus.

No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido, aunque raramente, informes de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2.5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, que es un precursor de la biosíntesis del colesterol. La ateroesclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria.

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; no obstante no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Por ello, salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Si se produce una exposición al inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonido de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres han sido tratadas con los inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Por estas razones SINCRONIUM® no debe utilizarse en mujeres embarazadas, que quieran quedar embarazadas o que sospechen que lo están. El tratamiento con SINCRONIUM® debe interrumpirse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada. (Véase Contraindicaciones).

Lactancia: Las pequeñas cantidades de ácido acetilsalicílico y sus metabolitos pasan a la leche materna Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Además, se dispone de información insuficiente sobre el uso de ramipril durante la lactancia materna (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Teniendo en cuenta que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido a las posibles reacciones adversas graves, las mujeres que toman SINCRONIUM® no deben amamantar (véase Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En las tablas siguientes se describen las reacciones adversas registradas con el ácido acetilsalicílico, simvastatina y ramipril:

Tabla 1. Reacciones adversas registradas con ácido acetilsalicílico

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000 < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no se pueden calcular con los datos disponibles)

Con algunas estatinas se han comunicado los siguientes efectos adversos:

• Trastornos del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas.

• Pérdida de memoria.

• Disfunción sexual.

• Depresión.

• Casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar, especialmente con tratamientos de larga duración (véase Precauciones generales).

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos de simvastatina que se han registrado durante ensayos clínicos y/o después de la comercialización, son clasificados en base a una evaluación de sus índices de incidencia en ensayos clínicos, a largo plazo controlados con placebo, incluyendo el HPS y 4S con 20,536 y 4,444 pacientes respectivamente (véase Farmacodinamia). Para el HPS, sólo se registraron acontecimientos adversos graves, como mialgia, aumentos en las transaminasas séricas y CK. Para el 4S, se registraron todos los acontecimientos adversos indicados más adelante. Si los índices de incidencia de simvastatina fueron menores o similares a los de placebo en estos estudios, y hubo acontecimientos de informes espontáneos razonablemente similares relacionados causalmente, estos acontecimientos adversos se clasifican como "raros".

En el HPS (véase Farmacocinética y farmacodinamia) se incluyeron 20,536 pacientes tratados con 40 mg/día de simvastatina (n = 10,269) o placebo (n = 10,267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre pacientes tratados con simvastatina 40 mg y pacientes tratados con placebo durante la media de 5 años del estudio. Los índices de discontinuación debido a efectos adversos fueron comparables (4.8% en pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 5.1% de los pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue < 0.1% en pacientes tratados con simvastatina 40 mg. Las elevadas transaminasas (> 3 x LSN, confirmado al repetir la prueba) fueron de 0.21% (n = 21) para los pacientes tratados con simvastatina 40 mg en comparación con 0.09% (n = 9) de los pacientes tratados con placebo.

Tabla 2. Reacciones adversas registradas con simvastatina

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000 < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no se pueden calcular con los datos disponibles)

En el perfil de seguridad de ramipril se han observado tos seca persistente y reacciones derivadas de la hipotensión. Como reacciones adversas graves se han descrito angioedema, hiperpotasemia, insuficiencia hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas severas y neutropenia/agranulocitosis.

Tabla 3. Reacciones adversas registradas con ramipril

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000 < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no se pueden calcular con los datos disponibles)

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Ácido acetilsalicílico: El perfil de seguridad preclínica del ácido acetilsalicílico está bien demostrado. En estudios en animales, no se ha demostrado que los salicilatos causen lesiones orgánicas, excepto en el riñón en dosis altas.

El ácido acetilsalicílico se ha analizado minuciosamente in vitro e in vivo para detectar posibles efectos mutágenos. En su totalidad, los resultados no han puesto de manifiesto ninguna sospecha de efecto mutágeno. Lo mismo es válido para los estudios en los que se investiga la posibilidad de efectos carcinógenos.

En estudios con animales, se han descrito en varias especies los efectos teratogénicos de los salicilatos. Se han descrito alteraciones de la implantación, efectos fetotóxicos y embriotóxicos y deterioro de la capacidad de aprendizaje en la descendencia con exposición prenatal.

Simvastatina: En base a los estudios convencionales sobre farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenia, no hay otros riesgos para el paciente que puedan esperarse teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

Ramipril: Se ha observado que la administración oral de ramipril carece de toxicidad aguda en roedores y en perros.

Se han llevado a cabo estudios con administración oral crónica del producto en la rata, el perro y el mono. En estas 3 especies se observaron signos de alteración de los niveles de electrolitos en plasma y del hemograma.

Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril, se ha observado un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular en el perro y el mono a partir de dosis diarias de 250 mg/kg/día. La rata, el perro y el mono toleraron dosis diarias de 2, 2.5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos nocivos.

Los estudios de toxicología para la reproducción llevados a cabo en ratas, conejos y monos no evidenciaron propiedades teratogénicas. No se afectó la fertilidad en la rata macho o hembra. La administración de dosis diarias iguales o superiores a 50 mg/kg de peso corporal de ramipril a ratas hembra durante el periodo fetal y el periodo de lactancia produjo una lesión renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías.

Amplios estudios de mutagenia utilizando diversos sistemas de ensayo no han mostrado signo alguno de que ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ácido acetilsalicílico: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:

Tratamiento con anticoagulantes y trombolíticos: El ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia si se toma antes o al mismo tiempo que un tratamiento anticoagulante y trombolítico. Por consiguiente, se vigilará a los pacientes en tratamiento anticoagulante y trombolítico para detectar signos de hemorragia interna y externa. En los estudios clínicos, la simvastatina 40 mg potenció el efecto de los anticoagulantes cumarínicos (véase Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas de la simvastatina, Anticoagulantes orales).

Otros inhibidores de la agregación plaquetaria: Los inhibidores de la agregación plaquetaria como ticlopidina y clopidogrel pueden prolongar el tiempo de coagulación.

Otros analgésicos no esteroideos/antiinflamatorios y antirreumáticos: Estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia y úlceras gastrointestinales.

Glucocorticosteroides sistémicos: Los glucocorticosteroides sistémicos (excepto la hidrocortisona como tratamiento sustitutivo en la enfermedad de Addison) aumentan el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.

Alcohol: El alcohol aumenta el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.

Digoxina: Los AINE aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda el control de los niveles plasmáticos de digoxina durante el tratamiento concomitante o la interrupción de SINCRONIUM®.

Antidiabéticos incluida la insulina: La administración concomitante SINCRONIUM® y antidiabéticos como la insulina aumenta el efecto hipoglucemiante de estos medicamentos. Se recomienda el control de la glucemia (Véase Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas de ramipril: precauciones de empleo).

Metotrexato: Los salicilatos pueden desplazar al metotrexato del plasma uniéndose a proteínas y disminuyendo el aclaramiento renal, lo que induce a concentraciones plasmáticas tóxicas de metotrexato. Está contraindicado el tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg (véase Contraindicaciones).

Ácido valproico: Los salicilatos pueden desplazar al ácido valproico de las proteínas plasmáticas, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Los ISRS aumentan el riesgo de hemorragia, especialmente la gastrointestinal, por sus efectos sinérgicos.

Diuréticos: Los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes deshidratados.

En caso de uso simultáneo y SINCRONIUM® y diuréticos, se recomienda vigilar la adecuada hidratación del paciente.

Uricosúricos: El tratamiento concomitante con SINCRONIUM® reduce el efecto de los uricosúricos y aumenta las concentraciones plasmáticas del ácido acetilsalicílico reduciendo su excreción.

Inhibidores de la ECA: Aunque se ha descrito que el ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA reduciendo la síntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras, varios estudios han demostrado una interacción negativa de los inhibidores de la ECA con dosis altas de ácido acetilsalicílico (es decir, ≥ 325 mg), pero no con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (es decir ≤ 100 mg).

Ibuprofeno: No hay pruebas concluyentes respecto al potencial de interacción cuando el ácido acetilsalicílico se combina con ibuprofeno a largo plazo, aunque algunos datos experimentales han demostrado una reducción del efecto sobre la agregación plaquetaria.

Simvastatina: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:

Interacciones con fármacos hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solos: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante con fibratos y niacina (ácido niconítico) (≥ 1 g/día). Además, hay una interacción farmacocinética con gemfibrozilo, que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). Cuando se administran concomitantemente simvastatina y fenofibrato, no hay indicios de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. No hay datos adecuados disponibles de farmacovigilancia y farmacocinéticos de otros fibratos.

Las recomendaciones de prescripción de los fármacos que interaccionan se resumen en la tabla siguiente (en el texto se facilitan más detalles, véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Interacciones farmacológicas asociadas con el aumento del riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Interacciones relacionadas con la CYP3A4: Simvastatina es un substrato del citocromo P-450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P-450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol produjo un aumento de más de 10 veces en la exposición a simvastatina ácida (el metabolito activo betahidroxiácido). Telitromicina produjo un aumento de 11 veces en la exposición a simvastatina ácida. Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamiento con SINCRONIUM® debe suspenderse durante el curso del tratamiento.

Ciclosporina: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con dosis altas de simvastatina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales). SINCRONIUM® está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (dosis máxima de simvastatina 10 mg/día). Aunque no se conoce completamente el mecanismo, se ha demostrado que ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina ácida se debe probablemente, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol y dosis elevadas de simvastatina (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

SINCRONIUM® está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con danazol (dosis máxima de simvastatina 10 mg/día).

Gemfibrozilo: Aumenta el AUC de simvastatina ácida unas 1.9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación, SINCRONIUM® está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con gemfibrozilo (dosis máxima de simvastatina 10 mg/día).

Amiodarona y verapamilo: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona o verapamilo con dosis altas de simvastatina (véase Precauciones generales). En un estudio clínico en curso, se ha comunicado miopatía en 6% de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de aproximadamente 1% en pacientes que recibían simvastatina 40 u 80 mg y verapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo resultó en un aumento de 2.3 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto SINCRONIUM® está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con amiodarona o verapamilo (dosis máxima de simvastatina 20 mg/día), a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis (véase Contraindicaciones).

Diltiazem: Un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de 1% en pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó diltiazem concomitante (véase Precauciones generales). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem causó un aumento de 2.7 veces en la exposición de simvastatina ácida, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem.
Ácido fusídico: El riesgo de miopatía puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas, incluyendo simvastatina. Se han comunicado casos aislados de rabdomiólisis con simvastatina. Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento con SINCRONIUM®. Si se considera necesario, los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y SINCRONIUM® deben ser vigilados estrechamente (véase Precauciones generales).

Zumo de toronja: El zumo de toronja inhibe el citocromo P-450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de toronja (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición a simvastatina ácido. El consumo de 240 ml de zumo de toronja por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1.9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de toronja durante el tratamiento con SINCRONIUM®.

Efectos de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos: Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P-450 3A4. Por tanto, no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P-450 3A4.

Anticoagulantes orales: En dos estudios clínicos, uno realizado en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg/día de simvastatina potenciaron modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado en forma de cociente internacional normalizado, aumentó desde un valor basal de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en los estudios con voluntarios y pacientes, respectivamente. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del cociente internacional normalizado. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con SINCRONIUM® para asegurar que no se producen alteraciones significativamente del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se interrumpe SINCRONIUM® debe repetirse el mismo procedimiento.

Ramipril: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:
Combinaciones contraindicadas: Tratamientos extracorpóreos que resultan en el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides severas (véase Contraindicaciones). Si se precisara un tratamiento de esta clase, deberá considerarse la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una familia diferente de agentes antihipertensivos.

Sales de potasio, heparina, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático (por ejemplo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus): puede producirse una hiperpotasemia, por lo que se precisa una estrecha vigilancia del potasio sérico.

Agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otros medicamentos que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): cabe esperar un mayor riesgo de hipotensión.

Vasopresores simpatomiméticos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de ramipril: se recomienda la medición periódica de la presión arterial.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el hemograma. Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (véase Precauciones generales).

Sales de litio: Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de éste. Deben vigilarse los niveles de litio.

Agentes antidiabéticos, incluida la insulina: Pueden producirse reacciones de hipoglucemia. Se recomienda la determinación periódica de la glucemia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico puede causar interferencia en las siguientes determinaciones sanguíneas: amilasa sérica, glucosa sanguínea en ayuno, colesterol, proteína, transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT), ácido úrico, tiempo de protrombina y tiempo de sangrado. El ácido acetilsalicílico también puede interferir con las siguientes determinaciones urinarias: glucosa, ácido 5-hidroxiindolacético, cetona Gerhardt, ácido vainillilmandélico (VMA), ácido úrico, ácido diacético, y detección espectrofotométrica de barbitúricos.

Simvastatina: Se ha observado aumento de las transaminasas séricas, aumentos de la fosfatasa alcalina y de la g-glutamil- transpeptidasa. Las anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático han sido generalmente leves y pasajeras. Se ha observado aumento de la cinasa de la creatinina proveniente de los musculosqueléticos.

Ramipril: Incrementa la concentración sérica de potasio, y eleva las enzimas hepáticas y/o bilirrubina sérica.

PRECAUCIONES GENERALES: En los siguientes casos se requiere un control médico especialmente minucioso:

Hipersensibilidad a otros analgésicos/antiinflamatorios/antirreumáticos o a otros alergenos (véase Contraindicaciones).

Otras alergias conocidas (p. ej., reacciones cutáneas, prurito, urticaria), asma bronquial, rinitis alérgica, inflamación de las membranas mucosas nasales (hiperplasia adenoidea) y otras enfermedades respiratorias crónicas.

Tratamiento concomitante con anticoagulantes.

Pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o intestinales o hemorragia gastrointestinal.

Pacientes con disfunción hepática o renal (véase Dosis y vía de administración).

Pacientes con riesgo de hiperuricemia. Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico reducen la eliminación de ácido úrico, lo que puede desencadenar una crisis de gota.

Miopatía/rabdomiólisis: Disminución de la función de proteínas transportadoras.
Simvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía, que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad musculares con valores de creatina quinasa (CK) superiores a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raras veces se han producido muertes.

El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

Pacientes con polimorfismo SLCO 1B1: La disminución de la actividad de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP) hepáticas puede aumentar la exposición sistémica a simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía y rabdomióIisis. Esta reducción de la función hepática puede ocurrir coma resultado de la inhibición por medicamentos (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes que son portadores del genotipo SLCO 1B1 alelo c.521T>C. Los pacientes portadores del alelo c.521T>C. del gen SLCO que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, tienen una mayor exposición sistémica a simvastatina relacionado con miopatía es de aproximadamente 1 % en general, sin pruebas genéticas.
En base a las resultados del ensayo SEARCH, las portadores del alelo homocigoto C (también denominado CC) tratados con 80 mg de simvastatina, tienen un riesgo del 15% de miopatía en un año, mientras que el riesgo en las portadores del alelo C heterocigoto (TC) es de 1.5%. El riesgo, correspondiente es de 0.3 % en las pacientes que tienen el genotipo mas común (TT) (véase propiedades farmacocinéticas). Si se encuentra disponible, se debe considerar realizar un genotipo para conocer la presencia del alelo C, coma parte de la evaluación del riesgo-beneficio antes de prescribir 80 mg de simvastatina y evitar dosis altas para las pacientes que tengan el genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en el genotipo no excluye que la miopatía pueda ocurrir.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomióIisis está relacionado con la dosis. En la base de datos de un ensayo en el que 41,050 pacientes tratados con simvastatina, y en el que 24,747 pacientes (aproximadamente el 60 %) fueron tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.08 % con 40 mg/día de simvastatina. En estos ensayos, los pacientes fueron cuidadosamente vigilados y se excluyeron algunos medicamentos que interaccionan.

Determinación de la creatina quinasa: La creatina quinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio extenuante o en presencia de cualquier causa alternativa aceptable de incremento de CK, ya que esto hace difícil la interpretación del valor. Si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Mientras dure el tratamiento: Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares, mientras un paciente está recibiendo con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar nuevamente la administración de SINCRONIUM® en relación con un posible beneficio y con estrecha vigilancia.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género):

El uso concomitante de simvastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona), así como gemfibrozilo, ciclosporina, danazol y otros fibratos (excepto fenofibrato), amiodarona y verapamilo está contraindicado por el aumento significativo de miopatía y rabdomiólisis (véase Contraindicaciones).

Se recomienda precaución al combinar simvastatina con diltiazem (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debe evitarse tomar simvastatina con zumo de toronja.

Se debe tener precaución cuando se receta fenofibrato o niacina (1 g/día) con simvastatina, ya que ambos fármacos pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Si la combinación se considera necesaria, los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y simvastatina deben ser vigilados estrechamente (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Puede considerarse la suspensión temporal del tratamiento SINCRONIUM®.

Enfermedad intersticial pulmonar: Se han notificado casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar con algunas estatinas, especialmente en tratamientos de larga duración (véase Reacciones secundarias y adversas). Se presentan síntomas que pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud en general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad intersticial pulmonar, debe interrumpirse el tratamiento con SINCRONIUM®.

Efectos hepáticos: En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes (a > 3 x LSN) de las transaminasas séricas en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Cuando se interrumpió de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.

Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado.
Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia.
Debe interrumpirse la administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.

Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Embarazo: SINCRONIUM® está contraindicado durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento y, si procede, se iniciará un tratamiento alternativo (véase Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Pacientes con un riesgo particular de hipotensión: Pacientes con alta activación del sistema- renina angiotensina-aldosterona: en pacientes con activación del sistema renina-aldosterona-angiotensina, es necesaria la supervisión médica con monitorización de la presión arterial para reducir el riesgo de un descenso pronunciado agudo de la presión arterial y un deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, por ejemplo en el caso de:

• pacientes con hipertensión severa.

• pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada.

• pacientes con impedimento al flujo de llenado o vaciado ventricular izquierdo hemodinámicamente relevante (por ejemplo, estenosis aórtica o mitral).

• pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcionante.

• pacientes con depleción de líquidos o sales, real o posible (incluidos los pacientes con diuréticos).

• pacientes con cirrosis hepática y/o ascitis.

• pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión.

Insuficiencia cardiaca transitoria o persistente posterior a IM.
Pacientes con riesgo de isquemia cardiaca o cerebral en caso de hipotensión aguda. La fase inicial del tratamiento requiere una supervisión médica especial.

Cirugía: El tratamiento con SINCRONIUM® se interrumpirá provisionalmente unos días antes de una intervención quirúrgica mayor programada y cuando sobrevenga cualquier afección quirúrgica o médica mayor.

En el caso de intervenciones menores, como extracciones dentales, puede prolongar la hemorragia.

Control de la función renal: Se recomienda un seguimiento minucioso de los pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). Hay un riesgo de insuficiencia renal, en especial en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o después de un trasplante renal.

Angioedema: Se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido ramipril (véase Reacciones secundarias y adversas).

En caso de angioedema, se debe suspender el tratamiento con SINCRONIUM®.

Se debe instaurar rápidamente el tratamiento de urgencia. Debe mantenerse al paciente bajo observación durante 12-24 horas como mínimo, siendo dado de alta una vez resueltos completamente los síntomas.

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA incluido ramipril (véase Reacciones secundarias y adversas). Estos pacientes aquejaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización: La probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos y otros alergenos son mayores bajo inhibición de la ECA. Antes de la desensibilización deberá considerarse la suspensión temporal de SINCRONIUM®.

Hiperpotasemia: Se ha observado hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido ramipril. Entre los pacientes con riesgo de hiperpotasemia se encuentran: pacientes con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada o en tratamiento con sales de potasio, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potásico plasmático, o en condiciones tales como deshidratación, descompensación cardiaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera apropiado el uso concomitante de cualquiera de los agentes mencionados, se recomienda la determinación periódica del potasio sérico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Neutropenia/agranulocitosis: Se han notificado casos raros de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia, y también se ha notificado depresión de médula ósea. Se recomienda la determinación con frecuencia del recuento leucocitario, a fin de poder detectar una posible leucopenia. Se recomienda un control más repetido en la fase inicial del tratamiento y en los pacientes con afectación de la función renal, en aquellos otros con enfermedad del colágeno concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) y en los tratados con medicamentos que pueden alterar el cuadro hemático (véase Interacciones medicamentosas y Reacciones secundarias y adversas).

Diferencias étnicas: Los inhibidores de la ECA pueden provocar angioedema con mayor frecuencia en los pacientes de raza negra que en los de otras razas. Al igual que con otros inhibidores de la ECA, la eficacia hipotensora de ramipril puede ser menor en las personas de raza negra que las de otras razas, posiblemente por la mayor prevalencia de hipertensión con un bajo nivel de renina en la población negra hipertensa.

Tos: Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva. Persistente y se resuelve espontáneamente al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnosticó diferencial de la tos.

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: Los pacientes actualmente controlados con dosis terapéuticas equivalentes de ácido acetilsalicílico, simvastatina y ramipril pueden cambiar directamente a cápsulas de SINCRONIUM®.

Se individualizará la dosis según el perfil del paciente y el control de la presión arterial. Se iniciará el tratamiento bajo supervisión médica (véase Precauciones generales).

Para la prevención cardiovascular, la dosis de mantenimiento de ramipril es de 10 mg una vez al día.

Población pediátrica: SINCRONIUM® está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años (véase Contraindicaciones).

Poblaciones especiales:
Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina (véase Farmacocinética).

• Si el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 mL/min, la dosis máxima diaria de ramipril es de 10 mg.

• Si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 mL/min, la dosis máxima diaria de ramipril es de 5 mg.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), SINCRONIUM® está contraindicado (véase Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia hepática:

• En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis máxima diaria de ramipril es de 2.5 mg.

• En pacientes con insuficiencia hepática grave, SINCRONIUM® está contraindicado (véase Contraindicaciones).

Pacientes con polimorfismo SLCO 1B1: Los portadores del gen SLCO 1B1 alelo c.521T>C tienen actividad transportadora OATP1B1 más baja. La exposición media (AUC) del principal metabolito activo ácido de simvastatina, es 120% en los portadores heterocigotos (CT) del alelo C y 221% en los portadores homocigotos (CC) en relación a los portadores homocigotos (CC) en relación a los pacientes que tienen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia de 18% en la población europea. En los pacientes con el polimorfismo SLCO1B1 existe riesgo de una mayor exposición a simvastatina, que puede conducir a un mayor riesgo de rabdomiliosis. (Véase Precauciones generales).

Pacientes de edad avanzada: En pacientes muy ancianos y frágiles, el tratamiento debe iniciarse con precaución por un mayor riesgo de efectos secundarios.

Método de administración:

SINCRONIUM® cápsulas duras se administra por vía oral.

SINCRONIUM® debe administrarse por vía oral con líquido, preferentemente por la noche, después de la cena.

SINCRONIUM® debe tragarse con líquido.

No debe abrirse, masticarse ni aplastarse.

Evite beber zumo de toronja cuando tome SINCRONIUM®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ácido acetilsalicílico: En sobredosis crónicas de ácido acetilsalicílico, predominan los síntomas del sistema nervioso central como somnolencia, mareos, confusión o náuseas (salicilismo). Por otro lado, la intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico es una alteración grave del equilibrio ácido-básico. Incluso dentro del margen de las dosis terapéuticas, el aumento de la frecuencia respiratoria provoca alcalosis respiratoria, que se compensa con un aumento de la excreción renal del hidrógeno carbonato para mantener el pH normal de la sangre. Con dosis tóxicas, la compensación ya no es suficiente y el pH de la sangre disminuye al igual que la concentración del hidrógeno carbonato. La pCO2 del plasma puede ser normal. Aparentemente es una acidosis metabólica, aunque es una combinación de acidosis respiratoria y metabólica. Las causas son las siguientes: dificultad de la respiración por dosis tóxicas, acumulación de ácido, en parte por el descenso de la eliminación renal (ácido sulfúrico y fosfórico, además de ácido salicílico, ácido láctico, ácido acetoacético y otros), por alteración grave del metabolismo de los carbohidratos. Además, se observa un desequilibrio electrolítico y pérdidas importantes de potasio.

Síntomas de intoxicación aguda: Además de desequilibrios ácido-básicos, desequilibrios electrolíticos (p. ej., pérdida de potasio), hipoglucemia, exantema y hemorragias gastrointestinales, también se observan síntomas como hiperventilación, tinnitus, náuseas, vómitos, alteración de la visión y la audición, cefaleas, mareos y desorientación. La intoxicación grave (superior a 400 μg/ml) puede provocar delirio, temblor, distrés respiratorio, sudoración, deshidratación, hipertermia y coma. En las intoxicaciones letales, la muertes suele deberse a insuficiencia respiratoria.

Tratamiento de la intoxicación: El espectro de opciones terapéuticas para la intoxicación por ácido acetilsalicílico se determina por la intensidad, la etapa y los síntomas clínicos de la intoxicación. Corresponden a los procedimientos estándar para reducir la absorción de la sustancia, equilibrar la hidratación y los electrólitos, y controlar la afectación de la regulación térmica y la función respiratoria. El tratamiento se centra en las maniobras que aceleran la eliminación y normalizan el equilibrio electrolítico y ácido básico. Además de infusiones de bicarbonato sódico y cloruro de potasio, también se administran diuréticos. El pH de la orina debe ser básico para que aumente el grado de ionización del ácido acetilsalicílico y, como consecuencia, disminuya la resorción tubular. Se recomienda controlar la bioquímica sanguínea (valor del pH, pCO2, bicarbonato, potasio, etc.). Los casos graves pueden necesitar hemodiálisis.

Simvastatina: Hasta la fecha, se han registrado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima ingerida fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No hay ningún tratamiento específico de la sobredosis. En tal caso, se deben adoptar medidas sintomáticas y de soporte.

Ramipril: Los síntomas derivados de la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden consistir en vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. Deberá vigilarse estrechamente al paciente y administrársele tratamiento sintomático y de mantenimiento. Como medidas se sugieren en primer lugar la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y la restauración de la estabilidad hemodinámica, lo que podría incluir la administración de agonistas alfa-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo de ramipril, se elimina con dificultad de la circulación general por hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14 ó 28 cápsulas de:

100 mg de Ácido Acetilsalicílico, 40 mg de Simvastatina y 10 mg de Ramipril.

100 mg de Ácido Acetilsalicílico, 40 mg de Simvastatina y 5 mg de Ramipril.

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