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Bandera México
SINGULAIR Granulado
Marca

SINGULAIR

Sustancias

MONTELUKAST

Forma Farmacéutica y Formulación

Granulado

Presentación

1 Caja, 10 Sobre(s), 4 mg,

1 Caja, 30 Sobre(s), 4 mg,

III. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Fórmula:
Cada sobre contiene:
Montelukast sódico equivalente a 4 mg de montelukast
Excipiente cbp 500 mg

XIX. NÚMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARÍA

Reg. No. 057M2002 SSA IV

RCN: 000002691-MX

Versión de CCDs: S-WPC-MK0476-MF-052019

Núm. de solicitud: 193300415O0036

IV. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

SINGULAIR está indicado en pacientes adultos y niños de 6 meses de edad y mayores para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico y la prevención de la bronco-constricción inducida por el esfuerzo físico.

SINGULAIR está indicado para el alivio de los síntomas diurnos y nocturnos de la rinitis alérgica (rinitis alérgica estacional en adultos y niños de 2 años de edad o mayores y rinitis alérgica perenne en adultos y niños de 6 meses de edad o mayores).

V. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

SINGULAIR (montelukast sódico) es un antagonista selectivo de los receptores de leucotrienos, activo por vía oral, que inhibe específicamente los receptores de cisteinil-leucotrieno (CysLT1).

Mecanismo de Acción

Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son eicosanoides inflamatorios potentes liberados por diversas células, incluyendo las células cebadas y los eosinófilos. Estos importantes mediadores de la reacción asmática se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo-1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células del músculo liso y macrófagos de las vías aéreas) y en otras células pro-inflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células progenitoras mieloides). Se ha correlacionado a los CysLTs con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen varias respuestas de las vías aéreas, como bronco-constricción, secreción mucosa, aumento de la permeabilidad vascular e infiltración de eosinófilos. En la rinitis alérgica, los CysLTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición al alergeno durante las reacciones de fase temprana y tardía y se asocian con los síntomas de la rinitis alérgica. El reto intra-nasal con CysLTs ha demostrado incrementar la resistencia de la vía aérea nasal y los síntomas de obstrucción nasal.

El montelukast es un compuesto potente con propiedades anti-inflamatorias, activo por vía oral, que mejora significativamente los parámetros de la inflamación asmática. Según los bioensayos bioquímicos y farmacológicos, se une con gran afinidad y selectividad a los receptores CysLT1 (con preferencia respecto a otros receptores farmacológicamente importantes de las vías respiratorias, como los receptores de prostanoides, colinérgicos o β-adrenérgicos). El montelukast inhibe potentemente las acciones fisiológicas de los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 en los receptores CysLT1, sin ninguna actividad agonista.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

En los pacientes asmáticos montelukast causa una potente inhibición de los receptores de cisteinil-leucotrienos de las vías respiratorias, como lo demuestra su capacidad de inhibir la bronco-constricción causada por la inhalación de LTD4. Dosis tan bajas como 5 mg bloquean considerablemente la bronco-constricción inducida por LTD4.

El montelukast provoca bronco-dilatación en un término de dos horas después de su administración oral; ese efecto fue aditivo a la bronco-dilatación causada por un β-agonista.

Estudios clínicos en adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores demostraron que no hay un beneficio clínico adicional a dosis de montelukast por arriba de 10 mg una vez al día. Esto se demostró en dos estudios en asma que utilizaron dosis de hasta 200 mg una vez al día y en un estudio de reto por ejercicio, con dosis de hasta 50 mg, evaluado al final del intervalo de dosificación de una vez al día.

Estudios Clínicos - Asma

Adultos y Adolescentes de 15 Años de Edad o Mayores

La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento crónico del asma, en adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores, se demostró en dos estudios (en Estados Unidos y Multinacional) con un diseño similar de 12 semanas, doble ciego, controlados por placebo y con 1325 pacientes estudiados (795 tratados con SINGULAIR y 530 tratados con placebo). Los pacientes estaban sintomáticos y utilizaban aproximadamente 5 disparos de beta-agonista por día, sobre una base “por-razón-necesaria”. El porcentaje promedio basal de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) era de 66% (rango aproximado, 40 a 90%). En estos estudios, se midieron los síntomas de asma, los desenlaces relacionados con el asma, la función respiratoria y el uso de beta-agonistas “por-razón-necesaria”. Los puntos finales fueron analizados en cada estudio y en un análisis combinado, de acuerdo con un plan de análisis de información previamente especificado. Se observaron los siguientes resultados clínicos:

Síntomas de Asma y Desenlaces relacionados con el Asma

En comparación con placebo, SINGULAIR 10 mg una vez al día por la noche mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de despertares nocturnos reportados por los pacientes, en cada estudio y en el análisis combinado. En pacientes con despertares nocturnos de al menos 2 noches por semana, SINGULAIR redujo estos en 34% desde el nivel basal, una reducción significativamente mejor que la de 14% para el grupo placebo (análisis combinado).

SINGULAIR, comparado con placebo, mejoró de manera significativa los desenlaces relativos al asma. En el análisis combinado, SINGULAIR, comparado con placebo, disminuyó, los ataques asmáticos en 37%, el rescate con Corticosteroides en 39%, las descontinuaciones por empeoramiento del asma en 65%, las exacerbaciones del asma en 38% y los días sin asma en 42%.

Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas de asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores con SINGULAIR que con placebo en cada estudio y en el análisis combinado.

Función Respiratoria

En comparación con placebo, SINGULAIR causó mejorías significativas en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y en la tasa de flujo espiratorio pico (TFEP) en cada estudio y en el análisis combinado:

Efecto de SINGULAIR, 10 mg al día, en los Parámetros de Función Respiratoria en Adultos y Adolescentes de 15 años de edad y mayores (Análisis combinado)

SINGULAIR N=795

Placebo N=530

VEF1 matutino

(% cambio desde nivel basal)

10.4*

2.7

TFEP AM

(L/min, cambio desde nivel basal)

24.5*

3.3

TFEP PM

(L/min, cambio desde nivel basal)

17.9*

2.0

* Significativamente mejor que placebo (p ≤0.001)

Uso de agonistas beta

Comparado con placebo, SINGULAIR disminuyó de manera significativa el uso de agonistas beta “por-razón-necesaria” en 26.1% desde nivel basal, comparado con 4.6% en el grupo placebo en el análisis combinado. Estas disminuciones también fueron significativas en cada uno de los estudios (p ≤0.001).

Inicio de Acción y Mantenimiento de Beneficios

En cada estudio y en el análisis combinado, el efecto del tratamiento con SINGULAIR, medido por parámetros en el diario de los pacientes, incluyendo calificación de síntomas, uso de agonistas beta “por-razón-necesaria” y mediciones de TFEP, se alcanzó después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo de 24 horas entre las dosis. Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración continua una vez al día en extensiones de los estudios de hasta un año de duración. La suspensión de la administración de SINGULAIR en pacientes asmáticos después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma (Ver también Efectos sobre la Bronco-constricción inducida por ejercicio).

Efectos Relacionados con Corticosteroides Inhalados

En uno de los dos estudios doble ciego de 12 semanas en adultos (Multinacional), SINGULAIR fue comparado con la inhalación de beclometasona (200 μg dos veces al día con un dispositivo espaciador), SINGULAIR produjo una respuesta inicial más rápida, aunque en el periodo total de 12 semanas del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la beclometasona. Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con SINGULAIR tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada.

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 6 A 14 AÑOS DE EDAD

La eficacia de SINGULAIR en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad se demostró en un estudio de 8 semanas, doble ciego, controlado con placebo, en 336 pacientes (201 tratados con SINGULAIR y 135 tratados con placebo), que utilizaron agonistas beta en una base "por-razón-necesaria". El porcentaje basal del VEF1 predicho fue de 72% (rango aproximado, 45 a 90%) y de aproximadamente 36% de los pacientes utilizaban corticosteroides inhalados.

En comparación con el placebo, un comprimido masticable de 5 mg de SINGULAIR al día por la tarde, disminuyó significativamente el porcentaje de días de exacerbaciones del asma. Las evaluaciones globales por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma en los niños (en todos los dominios, incluyendo actividades cotidianas normales y síntomas de asma), fueron significativamente mejores con SINGULAIR, comparado con placebo.

Comparado con placebo, hubo una mejoría significativa en el VEF1 matutino (cambio de 8.7% versus 4.2% desde nivel basal en el grupo placebo, p<0.001) y una disminución en el uso total del β-agonista "por-razón-necesaria" disminución de 11.7% desde nivel basal versus 8.2% de incremento desde nivel basal en el grupo placebo, p≤0.050).

De manera similar a los estudios en adultos, el efecto del tratamiento se alcanzó después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día en estudios clínicos hasta por seis meses.

Tasa de crecimiento en niños

Dos estudios clínicos controlados han demostrado que montelukast no afectó la tasa de crecimiento en pacientes pre-puberales con asma. En un estudio en niños con edades entre los 6 a 11 años, la tasa de crecimiento medida como el crecimiento de la longitud de la pierna, fue similar en pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día durante tres semanas comparado con placebo, y fue significativamente menor en pacientes tratados con budesonida inhalada (200 μg dos veces al día) durante tres semanas, comparada con placebo. En un estudio de 56 semanas en niños con edades entre los 6 a 8 años, la tasa de crecimiento lineal fue similar entre pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día y placebo (promedio de MC para montelukast y para placebo: 5.67 y 5.64 cm/año, respectivamente), y fue significativamente menor (promedio de MC: 4.86 cm/año) en pacientes tratados con beclometasona inhalada (200 μg dos veces al día), comparada con placebo [diferencia en los promedios de MC (IC de 95%);-0.78 (-1.06, -0.49) cm/año]. Tanto montelukast y beclometasona contra placebo demostraron un beneficio significativo en el uso de medicamento de rescate en estos pacientes con asma leve.

PACIENTES PEDIÁTRICOS DE 6 MESES A 5 AÑOS DE EDAD

La eficacia de SINGULAIR, una tableta masticable de 4 mg al día por la noche, en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad, se demostró en un estudio de 12 semanas, doble ciego, comparado con placebo en 689 pacientes (461 tratados con SINGULAIR y 228 tratados con placebo). SINGULAIR mejoró significativamente múltiples puntos finales de eficacia en el control del asma y mejoró los parámetros del control de la misma.

SINGULAIR fue significativamente mejor, en comparación con placebo, en las siguientes variables de desenlace de eficacia para cuidados diarios del asma: días con síntomas diurnos, la calificación de síntomas diurnos del asma (incluyendo tos, sibilancias, dificultad para respirar y limitación en las actividades), uso de beta-agonistas, rescate con corticosteroides, días sin asma y síntomas nocturnos (p <0.05). Adicionalmente, hubo una tendencia favorable en el efecto del tratamiento para el punto final de eficacia, ataques de asma (p=0.107).

La evaluación global del asma por el médico y el promedio de las evaluaciones globales por el cuidador y el médico, fueron significativamente mejores con SINGULAIR, comparados con placebo (p=0.007 y 0.015, respectivamente).

Se alcanzó un efecto del tratamiento después de la primera dosis. Además, la cuenta de eosinófilos en sangre total disminuyó significativamente (p=0.034).

La eficacia de SINGULAIR en pacientes de 6 meses a 2 años de edad es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años de edad y mayores con asma, con base en información similar de farmacocinética, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos del fármaco son substancialmente similares entre estas poblaciones.

EFECTOS EN PACIENTES BAJO TRATAMIENTO CON CORTICOSTEROIDES INHALADOS

Distintos estudios en pacientes adultos demostraron la capacidad de SINGULAIR de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible la reducción gradual éstos durante su uso concomitante.

Tres grandes estudios demostraron que SINGULAIR tiene beneficios adicionales en pacientes que toman corticosteroides. En un estudio aleatorizado controlado con placebo, de grupos paralelos (n=226), pacientes asmáticos estables que inhalaban dosis iniciales de corticosteroides de aproximadamente 1,600 μg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de esteroides durante un periodo inicial con placebo. SINGULAIR hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo, durante el periodo de tratamiento activo de 12 semanas (p≤0.050).

En otro estudio aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos (n=642) en una población similar de pacientes mantenidos, pero no controlados de manera adecuada con corticosteroides inhalados (400 μg/día de beclometasona), SINGULAIR proporcionó un beneficio clínico adicional, comparado con placebo. Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medicamentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmente la dosificación de los Corticosteroides inhalados, de acuerdo con la tolerabilidad del paciente.

En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, SINGULAIR mejoró significativamente los parámetros de control del asma, en un estudio de 4 semanas, aleatorizado, de grupos paralelos (n=80).

EFECTOS SOBRE LA BRONCO-CONSTRICCIÓN INDUCIDA POR EJERCICIO

En un estudio de 12 semanas, de grupos paralelos, de 110 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores, la administración de 10 mg de SINGULAIR, una vez al día, previno la bronco-constricción inducida por el ejercicio (BIE), demostrado por una inhibición importante de lo siguiente, comparado con placebo:

• el grado y duración de la disminución del VEF1 durante 60 minutos después de esfuerzo físico (medido por área bajo el % de caída en VEF1 versus la curva de tiempo después del ejercicio, AUC),

• el porcentaje máximo de disminución del VEF1 después del esfuerzo físico;

• el tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1 dentro del 5% de su valor anterior al ejercicio.

Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 12 semanas, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. En un estudio cruzado distinto se observó la protección después de dos dosis de una vez al día.

En pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad que tomaron los comprimidos masticables de 5 mg, un estudio cruzado de diseño idéntico demostró una protección similar, la cual se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas).

EFECTOS SOBRE LA INFLAMACIÓN ASMÁTICA

Varios estudios han mostrado que SINGULAIR inhibe los parámetros de la inflamación asmática. En un estudio cruzado controlado con placebo (n=12), SINGULAIR inhibió tanto la bronco-constricción temprana como la bronco-constricción tardía provocadas por la administración de antígeno en 75 y 57%, respectivamente.

Dado que la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos) es una característica importante del asma, se examinaron los efectos de SINGULAIR sobre los eosinófilos de la sangre periférica y de las vías respiratorias. En estudios clínicos de fases IIb/III en adultos, SINGULAIR disminuyó significativamente la cuenta de eosinófilos en sangre periférica, aproximadamente 15% desde nivel basal en comparación con placebo. En pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad SINGULAIR también disminuyó 13% los eosinófilos en sangre periférica en comparación con el placebo en el transcurso del periodo de tratamiento de ocho semanas.

En un estudio de 4 semanas, aleatorizado, de grupos paralelos (n=40) en adultos, SINGULAIR disminuyó significativamente los eosinófilos en vía aérea (evaluados en expectoración) en 48% desde el nivel basal, comparado con un incremento de 23% desde nivel basal con placebo. En este estudio, el tratamiento con SINGULAIR disminuyó significativamente los eosinófilos en sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma.

ESTUDIOS CLÍNICOS-RINITIS ALÉRGICA

La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investigada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tratados con SINGULAIR). Al inicio del estudio, los pacientes tenían 15 años de edad o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva a al menos un alergeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional.

En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, SINGULAIR 10 mg, en comprimidos recubiertos administrados a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, la puntuación de síntomas nasales diurnos y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos); en la puntuación de síntomas nocturnos y sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos); puntuación de síntomas oculares diurnos y sus componentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), evaluaciones globales de rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas nasales diurnos y nocturnos).

En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas en el cual se administró SINGULAIR una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, el efecto durante las 4 semanas fue consistente con los resultados a 2 semanas.

En los dos periodos de tratamiento doble ciego, se observó en los pacientes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron SINGULAIR, una disminución mediana de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica, comparado con placebo.

La eficacia de SINGULAIR para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble ciego, comparados con placebo, que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con SINGULAIR). Los pacientes tenían entre 15 a 82 años de edad con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alergenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y síntomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio.

En uno de los estudios, las tabletas de SINGULAIR 10 mg administradas a 1,000 pacientes una vez al día proporcionaron una mejoría estadísticamente significativa en el punto final primario, puntuación de síntomas nasales diurnos, y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea y estornudos), comparado con placebo. SINGULAIR también demostró mejoría percibida por el paciente en la rinitis alérgica, como se valoró en los puntos secundarios finales de la Evaluación Global de la Rinitis Alérgica por el Paciente, y la puntuación total de la Calidad de Vida en la Rinoconjuntivitis (puntuaciones promedio de los siete dominios de actividad, sueño, síntomas no nasales/no oculares, problemas prácticos, síntomas nasales, síntomas oculares y emociones), comparado con placebo.

La eficacia de SINGULAIR en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional en pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad, y para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne en niños de 6 meses a 14 años de edad está soportada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica, así como en el supuesto de que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos del medicamento son substancialmente similares entre esas poblaciones.

EFECTOS EN PACIENTES CON ASMA Y RINITIS ALÉRGICA ESTACIONAL

En un estudio clínico en pacientes asmáticos adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional concomitante, los comprimidos de montelukast de 10 mg administrados una vez al día demostraron mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de Síntomas Diarios de Rinitis (promedio de la puntuación de los Síntomas Nasales Diurnos [promedio de congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los Síntomas Nocturnos [promedio de la congestión nasal al despertar, dificultad para dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo. Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos y las evaluaciones globales de asma por los pacientes y los médicos, también mejoraron significativamente, comparadas con placebo.

FARMACOCINÉTICA

Absorción

Tras su administración por vía oral, el montelukast es absorbido rápidamente y casi por completo. Con el comprimido recubierto de 10 mg se alcanza la concentración plasmática promedio máxima (Cmáx), tres horas (Tmáx) después de la administración a adultos en ayunas. El promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 64%. La biodisponibilidad y la Cmáx por vía oral no son modificadas por una comida estándar.

Con el comprimido masticable de 5 mg se alcanza la Cmáx 2 horas después de la administración a adultos en ayunas, la biodisponibilidad oral promedio es de 73%. Durante la administración crónica, la presencia de alimentos no tiene una influencia clínicamente importante.

Con el comprimido masticable de 4 mg se alcanza la Cmáx 2 horas después de la administración en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad en ayunas.

La formulación de granulado de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mg cuando se administra a adultos en ayunas. La co-administración de puré de manzana o una comida estándar con la formulación de granulado no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de montelukast determinada por el AUC (1,225.7 vs. 1,223.1 ng• hr/mL con y sin puré de manzana, respectivamente, y 1,191.8 vs. 1,148.5 ng• hr/mL con y sin una comida estándar, respectivamente).

La seguridad y eficacia fueron demostradas en estudios clínicos en los cuales se administraron el comprimido masticable de 4 mg, el comprimido masticable de 5 mg y el comprimido recubierto de 10 mg, sin tomar en cuenta el momento de la ingestión de alimentos. La seguridad de SINGULAIR también fue demostrada en un estudio clínico en el cual el granulado oral de 4 mg fue administrado sin tomar en cuenta el momento de la ingestión de alimentos.

Distribución

Más del 99% del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución en estado de equilibrio promedia los 8 a 11 litros. Los estudios en ratas con montelukast marcado con un radioisótopo indican una distribución mínima a través de la barrera hemato-encefálica. Además, 24 horas después de la administración las concentraciones de montelukast marcado fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Metabolismo

El montelukast es metabolizado extensamente. En los estudios con dosis terapéuticas, en el estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en los pacientes adultos y en los niños.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que en el metabolismo de montelukast intervienen los citocromos P450 3A4, 2C8 y 2C9. Según otros resultados in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6.

Eliminación

En los adultos sanos, la depuración plasmática de montelukast es de 45 mL/min como promedio. Después de una dosis oral de montelukast marcado con un radioisótopo, se recuperó 86% de la radiactividad en las heces de cinco días y menos de 0.2% en la orina. Junto con la biodisponibilidad calculada del montelukast administrado por vía oral, esto indica que el montelukast y sus metabolitos son excretados casi exclusivamente por vía biliar.

En varios estudios, la vida media plasmática promedio de montelukast fluctuó de 2.7 a 5.5 horas en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética de montelukast es cercana a la linealidad para dosis orales de hasta 50 mg. No se evidenció diferencia en la farmacocinética entre la dosificación en la mañana o en la noche. Durante la administración de 10 mg de montelukast una vez al día se acumula poco medicamento en el plasma (aproximadamente 14%).

Características en los pacientes

Género

La farmacocinética de montelukast es similar en varones y en mujeres.

Pacientes de edad avanzada

El perfil farmacocinético y la biodisponibilidad oral de una dosis única de 10 mg de montelukast son similares en pacientes de edad avanzada y adultos más jóvenes. La vida media plasmática de montelukast es ligeramente más larga en los ancianos. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Raza

No se han estudiado diferencias farmacocinéticas debido a la raza. En los estudios clínicos no parece haber diferencia alguna en los efectos clínicamente importantes.

Insuficiencia hepática

Pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y evidencia clínica de cirrosis tuvieron evidencia de una disminución en el metabolismo de montelukast, lo que resultó en un área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática tiempo promedio aproximadamente 41% mayor después de una dosis única de 10 mg. La eliminación de montelukast se prolonga ligeramente, comparada con la de sujetos sanos (vida media promedio de 7.4 horas). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No hay información clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Insuficiencia renal

Ya que montelukast y sus metabolitos no se excretan en la orina, no se evaluó la farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda el ajuste de dosis en estos pacientes.

Pacientes Adolescentes y Pediátricos

El perfil de concentración plasmática de montelukast después de la administración de la tableta de 10 mg es similar en adolescentes ≥15 años de edad y adultos jóvenes. Se recomienda el uso de la tableta de 10 mg en pacientes ≥15 años de edad.

Los estudios de farmacocinética muestran que los perfiles plasmáticos de la formulación oral de gránulos de 4 mg en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad, la tableta masticable de 4 mg en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad y las tabletas masticables de 5 mg en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad fueron similares al perfil plasmático de la tableta recubierta de 10 mg en adultos. La tableta masticable de 5 mg debe ser usada en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad y la tableta masticable de 4 mg en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad. Debido a que la formulación de gránulos orales de 4 mg es bioequivalente a la tableta masticable de 4 mg, también puede ser usada como una formulación alternativa a la tableta masticable de 4 mg en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad.

VI. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

VII. PRECAUCIONES GENERALES

No se ha determinado la eficacia de SINGULAIR por vía oral para tratar los ataques asmáticos agudos, por lo que SINGULAIR oral no se debe usar para tratar dichos ataques. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre disponible medicamento de rescate apropiado.

Aunque se puede disminuir gradualmente la dosis del corticosteroide inhalado concomitante bajo supervisión médica, no se deben sustituir bruscamente con SINGULAIR los corticosteroides inhalados o por vía oral.

Se han reportado eventos neuropsiquiátricos en pacientes que tomaban SINGULAIR (ver Reacciones Secundarias y Adversas). Puesto que otros factores pueden haber contribuido a estos eventos, no se sabe si están relacionados a SINGULAIR. Los médicos deben discutir estas experiencias adversas con sus pacientes y/o padres/cuidadores. Los pacientes y/o padres/cuidadores deben ser instruidos de notificar a su médico si ocurren dichos cambios.

En raros casos los pacientes que reciben agentes anti-asmáticos, incluyendo antagonistas del receptor de leucotrienos, han experimentado uno o más de lo siguiente: eosinofilia, erupción cutánea vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas, y/o neuropatía diagnosticada algunas veces como síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis eosinofílica sistémica. Estos casos se han asociado algunas veces con la reducción o retiro de la terapia oral con Corticosteroides. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de receptores de leucotrienos, se recomienda cautela y la adecuada supervisión clínica en pacientes que estén recibiendo SINGULAIR.

Empleo en niños

SINGULAIR ha sido estudiado en pacientes de 6 meses a 14 años de edad (ver DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN). No se han estudiado su seguridad y eficacia en pacientes menores de seis meses de edad. Los estudios han demostrado que SINGULAIR no afecta la tasa de crecimiento en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad de los pacientes en los perfiles de eficacia y seguridad de SINGULAIR.

VIII. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

EMBARAZO

SINGULAIR sólo se debe usar durante el embarazo si es claramente necesario. La información disponible de estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evaluaron defectos congénitos mayores, no han establecido un riesgo asociado con el medicamento. Los estudios disponibles tienen limitaciones metodológicas, incluyendo un tamaño de muestra pequeño, en algunos casos recolección de información retrospectiva, e inconsistencia en los grupos comparativos.

LACTANCIA

No se sabe si SINGULAIR es excretado con la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados con la leche, se debe tener precaución cuando se administre SINGULAIR a una mujer que está amamantando.

IX. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

SINGULAIR ha sido generalmente bien tolerado. En general, las reacciones adversas, que usualmente fueron leves, no hicieron necesario suspender el tratamiento. La incidencia total de reacciones adversas reportada con SINGULAIR fue similar a la observada con placebo.

Adultos y Adolescentes de 15 Años de Edad o Mayores con Asma: En los estudios clínicos SINGULAIR ha sido evaluado en aproximadamente 2,600 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores. En dos estudios clínicos de diseño similar, de 12 semanas de duración y controlados con placebo, las únicas experiencias adversas reportadas como efectos relacionados con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fueron dolor abdominal y cefalea. La diferencia entre las incidencias de esos efectos en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En conjunto, en los estudios clínicos fueron tratados con SINGULAIR 544 pacientes durante 6 meses por lo menos, 253 durante un año, y 21 durante 2 años. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas.

Niños de 6 a 14 Años de Edad con Asma

Se ha evaluado SINGULAIR en aproximadamente 475 pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos generalmente es similar al perfil de seguridad en adultos y al de placebo.

En un estudio clínico de ocho semanas controlado con placebo, la única experiencia adversa reportada como relacionada con el medicamento en más de 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fue cefalea. La diferencia entre las incidencias de cefalea en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En estudios que evaluaron la tasa de crecimiento, el perfil de seguridad en niños fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito con SINGULAIR.

En conjunto, fueron tratados con SINGULAIR 263 pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad durante tres meses por lo menos, y 164 durante 6 meses o más. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas.

Niños de 2 a 5 años de Edad con Asma

Se evaluó SINGULAIR en 573 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad. En un estudio clínico de 12 semanas controlado con placebo, la única experiencia adversa reportada como relacionada con el medicamento en más de 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fue sed. La diferencia entre las incidencias de sed en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En conjunto, fueron tratados con SINGULAIR 426 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad durante tres meses por lo menos, 230 durante 6 meses o más y 63 durante 12 meses o más. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de experiencias adversas.

Niños de 6 Meses a 2 Años de Edad con Asma

SINGULAIR ha sido evaluado en 175 pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad. En un estudio clínico de 6 semanas, controlado con placebo, las experiencias adversas reportadas como relacionadas con el medicamento en más del 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con el placebo fueron diarrea, hipercinesia, asma, dermatitis eccematosa y erupción cutánea. La incidencia de estas experiencias adversas no fue significativamente diferente en los dos grupos de tratamiento.

Adultos y Adolescentes de 15 Años de Edad o Mayores con Rinitis Alérgica Estacional

En los estudios clínicos SINGULAIR ha sido evaluado en 2,199 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. SINGULAIR, administrado una vez al día por la mañana o por la tarde, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo. En estudios clínicos controlados con placebo, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ≥1% de los pacientes tratados con SINGULAIR ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo. En un estudio clínico controlado con placebo y con una duración de 4 semanas, se observó que el perfil de seguridad fue consistente con lo observado en los estudios clínicos de 2 semanas. La incidencia de somnolencia fue similar a placebo en todos los estudios clínicos.

Niños de 2 a 14 años de edad con rinitis alérgica estacional

En un estudio clínico de dos semanas, controlado con placebo, SINGULAIR fue evaluado en 280 pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. SINGULAIR, administrado una vez al día a la hora de acostarse, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo. En ese estudio, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ≥1% de los pacientes tratados con SINGULAIR ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo.

Adultos y Adolescentes de 15 años de edad y Mayores con Rinitis Alérgica Perenne

Se ha evaluado SINGULAIR en 3,235 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad y mayores con rinitis alérgica perenne, en dos estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo. SINGULAIR administrado una vez al día fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con el observado en pacientes con rinitis alérgica estacional y similar al de placebo. En estos dos estudios, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ≥1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y se observaron con una incidencia mayor que en pacientes tratados con placebo. La incidencia de somnolencia fue similar a la de placebo.

Adultos y Adolescentes de 15 Años de Edad o Mayores con Asma y Rinitis Alérgica Estacional

Los comprimidos recubiertos de SINGULAIR 10 mg han sido evaluados en aproximadamente 400 pacientes asmáticos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional. El perfil de seguridad en los pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional fue consistente con el observado en pacientes con asma.

Análisis Conjunto de la Experiencia de Estudios Clínicos

Se realizó un análisis conjunto de 41 estudios clínicos controlados con placebo (35 estudios en pacientes de 15 años de edad y mayores; 6 estudios en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad) que usó un método validado de evaluación de la suicidalidad. Entre los 9,929 pacientes que recibieron SINGULAIR y 7,780 pacientes que recibieron placebo en estos estudios), hubo un paciente con ideación suicida en el grupo que tomaba SINGULAIR. No hubo suicidios terminados, tentativas de suicidio o actos preparatorios hacia comportamiento suicida en ninguno de los grupos de tratamiento.

Se llevó a cabo un análisis conjunto separado de 46 estudios clínicos controlados con placebo (35 estudios en pacientes de 15 años de edad y mayores, 11 estudios en pacientes pediátricos de 3 meses a 14 años de edad), que evaluó las experiencias adversas relacionadas al comportamiento (EARCs). Entre los 11,673 pacientes que recibieron SINGULAIR y 8,827 pacientes que recibieron placebo en estos estudios, la frecuencia de pacientes con por lo menos un EARC fue 2.73% en los pacientes que recibieron SINGULAIR y 2.27% en los pacientes que recibieron placebo; la tasa de probabilidad fue 1.12 (95% CI [0.93; 1.36]).

Los estudios clínicos incluidos en estos análisis conjuntos no fueron diseñados específicamente para examinar suicidalidad o EARCs.

Experiencia después de la comercialización

Se han reportado las siguientes reacciones adversas después de la comercialización:

Infecciones e infestaciones: infección de vías respiratorias altas

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: aumento en la tendencia de sangrado, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, muy raramente infiltración eosinofílica hepática

Trastornos psiquiátricos: agitación incluyendo comportamiento agresivo u hostilidad, ansiedad, depresión, desorientación, trastornos de la atención, trastornos del sueño, disfemia (tartamudeo), alucinaciones, insomnio, deterioro de la memoria, síntomas obsesivo-compulsivos, hiperactividad psicomotora (incluyendo irritabilidad, inquietud y temblores), sonambulismo, pensamientos y comportamiento suicida (suicidalidad), tic

Trastornos del sistema nervioso: somnolencia, mareo, parestesia/hipoestesia, muy raramente convulsiones

Trastornos cardíacos: palpitaciones

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: epistaxis, eosinofilia pulmonar

Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia, náusea, vómito

Trastornos hepatobiliares: ALT y AST incrementadas, muy raramente hepatitis (incluyendo colestásica, hepatocelular y daño hepático de patrón mixto)

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: angioedema, moretones, eritema multiforme, eritema nodoso, prurito, erupción cutánea, urticaria

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares

Trastornos renales y urinarios: enuresis en niños

Trastornos generales y del sitio de administración: astenia/fatiga, edema, hipertermia

X. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

SINGULAIR puede ser administrado con otros tratamientos usados comúnmente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma y en el tratamiento de la rinitis alérgica. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

Aunque no se hicieron otros estudios específicos sobre interacciones farmacológicas, SINGULAIR fue utilizado de manera concomitante con un amplio rango de medicamentos prescritos comúnmente en los estudios clínicos, sin ningún indicio de interacciones clínicas adversas. Esos medicamentos incluyeron hormonas tiroideas, hipnóticos sedantes, agentes anti-inflamatorios no esteroides, benzodiacepinas y descongestivos.

El área bajo la curva (AUC) de concentración plasmática-tiempo de montelukast disminuyó 40% aproximadamente durante la co-administración de fenobarbital, pero no se recomienda ningún ajuste de la dosificación de SINGULAIR.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor de CYP 2C8. Sin embargo, la información de un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco, que involucró a montelukast y rosiglitazona (un substrato probado como representativo de fármacos metabolizados principalmente por CYP2C8), demostró que montelukast no inhibe al CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, no se espera que montelukast altere el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un substrato de CYP 2C8, 2C9 y 3A4. Información de un estudio clínico de interacciones medicamentosas con montelukast y gemfibrozil (un inhibidor tanto de CYP 2C8 como de 2C9), demostró que gemfibrozil incrementó la exposición sistémica de montelukast en 4.4 veces. La co-administración de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 con gemfibrozil y montelukast no incrementó adicionalmente la exposición sistémica de montelukast. No se considera que el efecto de gemfibrozil sobre la exposición sistémica de montelukast sea clínicamente importante, basado en información de seguridad clínica con dosis mayores que la dosis de 10 mg aprobada en adultos (p.ej., 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas y hasta 900 mg/día a pacientes durante aproximadamente una semana), en donde no se observaron experiencias adversas clínicamente importantes. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de montelukast con la co-administración con gemfibrozil. Basado en la información in vitro, no se anticipan otras interacciones farmacológicas clínicamente importantes con otros inhibidores conocidos de CYP2C8 (p.ej., trimetoprima). Además, la co-administración de montelukast con itraconazol solo no resultó en un incremento importante en la exposición sistémica de montelukast.

Montelukast, 10 mg una vez al día en estado de equilibrio:

• No causó cambios clínicamente significativos en la cinética de una dosis intravenosa de teofilina.

• No cambió el perfil farmacocinético de warfarina o influenció el efecto de una dosis oral única de 30 mg de warfarina sobre el tiempo de protrombina o INR (por sus siglas en inglés para International Normalized Ratio).

• No cambió el perfil farmacocinético o la excreción urinaria de digoxina inmunorreactiva.

• No cambió el perfil de concentración plasmática de terfenadina o su metabolito carboxilado y no prolongó el intervalo QTc después de la co-administración con 60 mg de terfenadina dos veces al día.

Montelukast, a dosis ≥100 mg al día en estado de equilibrio:

• No alteró de manera significativa las concentraciones plasmáticas de ningún componente de un anticonceptivo oral que contenía 1 mg de noretindrona/35 μg de etinil estradiol.

• No ocasionó un cambio clínicamente significativo en los perfiles plasmáticos ya sea de prednisona y prednisolona después de la administración ya sea de prednisona oral o de prednisolona intravenosa.

El fenobarbital, que induce metabolismo hepático, disminuyó el AUC de montelukast en aproximadamente 40%, después de una dosis única de 10 mg de montelukast; no se recomienda ajuste de la dosis para SINGULAIR (ver Precauciones Generales).

XI. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En los estudios clínicos en pacientes adultos y pediátricos, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con montelukast y placebo en las experiencias adversas de laboratorio relacionadas con el medicamento.

XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía de Administración: Oral.

SINGULAIR se debe tomar una vez al día. En el tratamiento del asma, la dosis se debe tomar en la noche. En el tratamiento de la rinitis alérgica, la hora de administración puede ser ajustada a las necesidades del paciente.

Niños de 2 a 5 años de edad con asma y/o rinitis alérgica

La dosificación para niños de 2 a 5 años es de un sobre con 4 mg de montelukast en granulado al día.

Niños de 6 meses a 2 años de edad con asma o rinitis alérgica perenne

La dosificación para niños de 6 meses a 2 años de edad es un sobre con 4 mg de montelukast en granulado al día.

Administración de los gránulos orales:

SINGULAIR gránulos orales puede administrarse ya sea directamente en la boca, mezclado con una cucharada de alimento blando frío o a temperatura ambiente (p.ej., puré de manzana), o disolverse en una cucharadita (5 mL) de fórmula láctea o leche materna fría o a temperatura ambiente. El sobre no debe abrirse sino hasta que se vaya a utilizar. Después de abrir el sobre, debe administrarse inmediatamente (dentro de 15 minutos) la dosis completa de gránulos orales de SINGULAIR. Si se mezclan con alimento, o se disuelven en fórmula láctea o leche materna, los gránulos orales de SINGULAIR no deben ser almacenados para un uso posterior. Los gránulos orales de SINGULAIR no deben disolverse en un líquido que no sea fórmula láctea o leche materna para administrarse. Sin embargo, pueden tomarse líquidos después de la administración.

Recomendaciones generales

SINGULAIR produce su efecto terapéutico sobre los parámetros de control del asma en el transcurso de un día. SINGULAIR tabletas, tabletas masticables y granulado se pueden tomar con o sin alimentos. Se debe recomendar a los pacientes que sigan tomando SINGULAIR mientras su asma está controlada, así como durante los periodos de empeoramiento del asma.

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes pediátricos, de edad avanzada, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a moderada, ni según el sexo del paciente.

Tratamiento con SINGULAIR en relación con otros tratamientos del asma

Se puede añadir SINGULAIR al tratamiento antiasmático actual de un paciente.

Reducción del tratamiento concomitante:

Tratamientos broncodilatadores: Se puede añadir SINGULAIR al tratamiento de los pacientes en los que un broncodilatador solo no controla suficientemente el asma. Cuando se aprecia una respuesta clínica (usualmente después de la primera dosis) se puede disminuir el tratamiento broncodilatador de acuerdo con la tolerabilidad del paciente.

Corticosteroides inhalados: El tratamiento con SINGULAIR proporciona un beneficio clínico adicional a los pacientes tratados con corticosteroides inhalados. Se puede disminuir la dosis del corticoesteroide de acuerdo con la tolerabilidad del paciente. Esa disminución de la dosis se debe hacer gradualmente y bajo supervisión médica. En algunos casos es posible ir disminuyendo la dosis del corticoesteroide inhalado hasta suspenderlo por completo. No se deben substituir bruscamente los corticosteroides inhalados con SINGULAIR.

XIV. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con SINGULAIR. En estudios crónicos de asma, se ha administrado SINGULAIR a pacientes adultos a dosis de hasta 200 mg diarios durante 22 semanas y en estudios de corta duración hasta 900 mg diarios durante una semana aproximadamente, sin reacciones adversas de importancia clínica.

Ha habido reportes de sobredosificación aguda con SINGULAIR en la experiencia después de la comercialización y en estudios clínicos. Estos incluyen reportes en adultos y niños con dosis tan altas como 1,000 mg. Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en pacientes adultos y pediátricos. En la mayoría de los reportes de sobredosificación no hubo efectos adversos. Los efectos adversos que ocurrieron con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de SINGULAIR e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómito e hiperactividad psicomotora.

No se sabe si montelukast es dializable por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.

XII. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

TOXICOLOGÍA ANIMAL

Toxicidad aguda

No ocurrió ninguna muerte tras la administración oral a ratones y ratas de dosis únicas de montelukast sódico de hasta 5,000 mg/kg (15,000 mg/m2 en los ratones y 29,500 mg/m2 en ratones y ratas, respectivamente), que fue la mayor dosis ensayada (DL50 por vía oral, >5,000 mg/kg). Esta dosis es 25,000 veces mayores que la dosis diaria recomendada en los seres humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Toxicidad crónica

Se evaluó el potencial tóxico del montelukast sódico en una serie de estudios de toxicidad con dosis repetidas durante hasta 53 semanas en monos y ratas y hasta 14 semanas en crías de monos y en ratones. El montelukast sódico fue bien tolerado a dosis que ofrecen un amplio margen de seguridad basándose en la dosis total administrada. En todas las especies ensayadas el nivel de dosis sin ningún efecto sobre todos los parámetros toxicológicos fue por lo menos 125 veces mayor que la dosis recomendada en los seres humanos (basándose en un paciente adulto de 50 kg de peso). No se encontró ningún dato que impidiera la administración a las dosis terapéuticas tanto a pacientes adultos como a niños.

Carcinogenicidad

El montelukast sódico no fue carcinogénico cuando se administró a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día a ratas durante 106 semanas o de hasta 100 mg/kg/día a ratones durante 92 semanas. Esas dosis son, respectivamente, 1,000 y 500 veces mayores que la recomendada en seres humanos adultos (basándose en un adulto con un peso corporal de 50 kg).

Mutagénesis

Se encontró que el montelukast sódico no es genotóxico ni mutagénico. Resultó negativo en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro y en el ensayo de mutagénesis en células de mamífero V-79, con y sin activación metabólica. No hubo ningún indicio de genotoxicidad en el ensayo in vitro de dilución alcalina en hepatocitos de rata ni en los ensayos in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster Chino, con o sin activación enzimática microsómica. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,200 mg/kg (3,600 mg/m2) (6,000 veces más que la dosis diaria recomendada en seres humanos adultos basándose en un peso corporal de 50 kg).

Reproducción

El montelukast sódico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductora en ratas machos que recibieron dosis orales de hasta 800 mg/kg/día y en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg/día. Esas dosis son respectivamente 4,000 y 500 veces mayores que la recomendada en los seres humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Desarrollo

En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos relacionados con el tratamiento a dosis de hasta 400 mg/kg/día en ratas y de hasta 100 mg/kg/día en conejos. En las ratas y en los conejos sí ocurre exposición fetal al montelukast sódico, y se encontraron concentraciones significativas del medicamento en la leche de las ratas lactantes.

XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.

Av. 16 de Septiembre No. 301, Col. Xaltocan,

C.P. 16090, Xochimilco,

Ciudad de México, México.

XV. PRESENTACIÓN

Caja de cartón con 10 ó 30 sobres de 4 mg e instructivo anexo.

XVI. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

XVII. LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Literatura exclusiva para médicos.

Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.

SINGULAIR granulado no está indicado para usarse en niños menores de 6 meses de edad. Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo responsabilidad del médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

dpocmx@merck.com