FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA ORODISPERSABLE contiene:
Clorhidrato de memantina 10 y 20 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

La memantina está indicada en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer estadio moderado a severo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración de memantina, ésta es completamente absorbida en el tracto gastrointestinal (disponibilidad absoluta =100%) alcanzando concentraciones máximas plasmáticas (Tmáx) entre 3 a 8 horas. Los alimentos no influyen en la biodisponibilidad del memantina. La concentración plasmática máxima (Cmáx) después de una dosis oral de 20 mg oscila entre 22 y 46 ng/mL.

Distribución y metabolismo: El volumen medio de distribución de la memantina es de 9 a 11 L/kg y la tasa de unión a proteínas plasmáticas es baja (45%). Aproximadamente el 80% de la dosis administrada de memantina circula sin cambios. Los metabolitos identificados, 4- y 6- hidroxi-memantina y N-3,5-dimetil-gludantano, no muestran actividad como antagonistas de los receptores NMDA.

Memantina atraviesa la barrera hematoencefálica. Se estima que los niveles de memantina que se encuentran libres en líquido cefalorraquídeo se correlacionan con las concentraciones séricas de ésta.

Excreción: La memantina es eliminada por la orina y experimenta secreción tubular renal y reabsorción a través de proteínas de transporte catiónicas. Memantina tiene una vida media de eliminación (t1/2) de 60 a 100 horas.

La depuración corporal total (CLtot), según el grado de función renal, se estima en:

• Sanos con función renal normal: 10.2 L/h/1.73 m2.

• Ancianos con función renal normal y reducida (depuración de creatinina [CrCI] 50-100 mL/min/1.73 m2): 3-6 L/h/1.73 m2.

El pH urinario puede afectar la excreción renal de memantina, ya que ésta ocurre a un pH urinario alcalino por lo que su aumento (alcalinización) resulta en una concentración plasmática aumentada.

Linealidad: Memantina ha demostrado un comportamiento farmacocinético lineal después de dosis únicas de 5 y 40 mg y dosis múltiples de 10 a 20 mg dos veces al día.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con daño renal: En un estudio que evaluó la farmacocinética de la memantina (20 mg) en sujetos con función renal normal (sanos) e insuficiencia renal leve, modera y severa, incluyó 31 pacientes y observó que la media de las concentraciones plasmáticas, el ABC0-∞, ABC0-t y la eliminación total de memantina fueron similares entre sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal leve. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la memantina tuvo aumentos del ABC0-∞, ABC0-t pero su eliminación total fue 32% más baja comparada con sujetos sanos.

En sujetos con insuficiencia renal severa, de igual manera hubo un aumento en el ABC0-∞ y ABC0-t, una eliminación total de 52% mas baja y una t1/2 95% más alta comparada con sujetos sanos. Para el Cmáx y Tmáx no se encontraron diferencias significativas.

Otro parámetro valorado fue la cantidad excretada sin cambios de memantina en la orina, en sujetos sanos fue de 47.9%, y de 32.8%, 38.7% y 23% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente.

Pacientes con daño hepático:

La memantina no induce ni inhibe las enzimas hepáticas, pero el metabolismo en esta población no ha sido estudiado. No se ha recomendado un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, pero se debe tener precaución en la administración en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Pacientes mayores de 85 años: La edad es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad de Alzheimer, la prevalencia de esta enfermedad va en aumento, siendo de 6.1% para ≥ 65 años a 40% en ≥ 85 años. El aclaramiento de memantina en estos pacientes se ve reducido.

Farmacocinética de las tabletas orodispersables: En un estudio que comparó la biodisponibilidad entre una tableta orodispersable vs. una tableta de liberación inmediata de memantina, realizado en población adulta mexicana, donde se observó que no existen diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de ambas formulaciones. En la tabla 1 se resumen los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos de memantina en tabletas orodispersables:

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos

Estudios de eficacia y seguridad:

La evidencia señala que memantina ha mostrado efectos beneficiosos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer estadio moderado a severo, además de ser bien tolerada.

Se realizó un metaanálisis que evaluó la función cognitiva, los trastornos del comportamiento, las actividades de la vida diaria, la función global, la etapa de demencia, la tasa de abandono y los efectos secundarios de memantina vs. placebo, para lo cual incluyó nueve estudios controlados y aleatorizados, con un total de 2,433 pacientes con enfermedad de Alzheimer a quienes se les evaluó la función cognitiva, utilizando el Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive (ADAS-cog), el Severe lmpairment Battery (SIB) y el Mini-Mental State Examination (MMSE); el comportamiento, utilizando el Neuropsychiatric lnventory (NPI) y el Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (Behave-AD). Las escalas para la evaluación de las actividades de la vida diaria fueron el Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Activities of Daily Living lnventory (ADCS-ADL), en su versión modificada para demencia severa (ADCS-ADLsev), de 19 y 23 items (ADCS-ADL19 y ADCS-ADL 23), respectivamente) y la Bristol Activities Of Daily Living Scale (BADLS); para la evaluación de la función global se incluyó el Clinician’s lnterview-Based lmpression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus) y para la evaluación del estadio de demencia el Functional Assessment Staging instrument (FAST). En los resultados se obtuvo que la memantina mejoró la función cognitiva (p=0.0001) [ADAS-cog (p=0.02); SIB (p=0.0007)] y los trastornos del comportamiento (p=0.03) vs. placebo. Así también, memantina mejoró las puntuaciones en la evaluación de las actividades de la vida diaria (p=0.05), de la función global (p=0.0001) y de la etapa de demencia (p=0.0001) [leve a moderada (p=0.02); moderada severa (p=0.0001)]. También demostró una tasa significativamente menor de abandono de tratamiento (p= 0.006), una menor incidencia de agitación (p= 0.02) y no encontró diferencias con la incidencia de otros efectos adversos vs. placebo.

Otro metaanálisis cuyo objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de memantina para pacientes con demencia, incluyó estudios doble ciego, controlados con placebo y con asignación aleatoria de tratamientos. Realizó una agrupación de datos e informó los análisis de intención de tratar y los casos observados.

En los resultados se obtuvo que, para la enfermedad de Alzheimer de moderada a severa, dos de cada tres estudios de seis meses de tratamiento con memantina mostraron un efecto beneficioso en la cognición [SIB: 2.97 de 100 puntos (p=0.00001)], en las actividades de la vida diaria [ADCS-ADLsev: 1.27 de 54 puntos (p=0.003)], del comportamiento [NPI: 2.76 de 144 puntos (p=0.0004)] y en la impresión clínica de cambio [Clinician’s lnterview- Based lmpression of Change scale (CIBIC): 0.28 de 7 puntos (p= 0.0001)].

Para la enfermedad de Alzheimer leve a moderada, los datos de tres estudios mostraron un efecto beneficioso, a los seis meses de tratamiento, en cognición [ADAS-cog: 0.99 de 70 puntos (p=0.01)] y un ligero efecto en la impresión clínica de cambio [CIBIC: 0.13 de 7 puntos (p=0.03)], pero no se observaron efectos en la evaluación del comportamiento ni de las actividades de la vida diaria.

Para la demencia vascular de leve a moderada, dos estudios de seis meses de tratamiento con memantina, mostraron un efecto beneficioso ésta en cognición [ADAS-cog: 1.85 de 70 puntos (p=0.0002)] y en comportamiento [NPI. 0.84 de 188 puntos (p=0.03), pero sin efecto en la impresión clínica de cambio.

Por otro lado, se señaló que los pacientes en tratamiento con memantina tenían menos probabilidad de desarrollar agitación (p=0.04) y que fue bien tolerada.

b) Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

La memantina es un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), una subfamilia de receptores de glutamato ampliamente implicada en la función cerebral.

El receptor de N-metil-0-aspartato (NMDA) pertenece específicamente a la familia de receptores de glutamato inotrópicos que media la trasmisión sináptica excitatoria rápida en el sistema nervioso central y que son esenciales para una función normal. Las características principales de este receptor son su alta permeabilidad a los iones de calcio, bloqueo dependiente de voltaje por iones magnesio y cinética de entrada lenta. Los iones de magnesio funcionan como un interruptor manteniendo los receptores NMDA bloqueados bajo condiciones ‘normales’ pero permitiendo el flujo iónico cuando la activación tiene características para los procesos de aprendizaje; sin embargo, la sobreactivación de éstos conduce a una gran acumulación de iones de calcio, lo que desencadena una cascada de eventos que conducen a pérdida de función sináptica a través de la excitotoxicidad crónica y a muerte celular. Bajo este contexto, a estos receptores se les ha implicado en la etiología y fisiopatología de enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer. La memantina, actúa como un antagonista no competitivo de los receptores con afinidad de unión moderada; es decir, a niveles bajos y normales de glutamato bloquea menor cantidad de receptores mientras que a niveles elevados y excitotóxicos de glutamato produce un mayor bloqueo de éstos, de esa manera, memantina evita la afluencia patológica de iones de calcio al tiempo que permite señales fisiológicas importantes para el aprendizaje y los procesos de memoria.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentesde la fórmula. No se han establecido otras contraindicaciones absolutas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Se han observado eventos adversos en estudios de reproducción animal.

Lactancia: se desconoce si la memantina se excreta en leche materna.

Debido a la falta de estudios que evalúen la seguridad de memantina en el embarazo y lactancia, no se recomienda su uso en estas etapas.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Memantina ha mostrado eventos adversos similares a placebo. En un ensayo clínico controlado, doble ciego, cuyo objetivo fue evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de memantina 20 mg diarios vs. placebo por 28 semanas, se reportaron los eventos descritos en la Tabla 2.

Tabla 2. Eventos adversos de memantina vs. placebo

Otros eventos descritos en revisiones y estudios clínicos se describen en la siguiente tabla:

Tabla 3. Eventos adversos descritos de memantina

PRECAUCIÓN EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La evidencia señala que memantina muestra un elevado perfil de seguridad y tolerabilidad.

En estudios de toxicidad en animales, no se ha encontrado evidencia de carcinogenicidad, genotoxicidad o deterioro de la fertilidad con memantina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

• Trimetoprim: Puede aumentar los eventos adversos/tóxicos (específicamente riesgo de mioclonus y delirio) y la concentración sérica de memantina. La memantina aumenta la concentración sérica de trimetoprim.

• Agonistas del receptor NMDA (amantadina, ketamina, dextrometorfano): Debido al mecanismo de acción de memantina, se debe tener precaución en la coadministración con estos agentes.

• Agentes alcalinizantes: Un estudio demostró que la alcalinización de la orina da como resultado una disminución de la excreción y depuración renal, probablemente debida a un incremento de la reabsorción tubular renal. (Farmacocinética)

• lnhibidores de la acetilcolinesterasa: No hay inhibición de éstos por parte de memantina. Su uso no está asociado con problemas de tolerabilidad colinomimética.

• Agentes antihiperglucemiantes: No se han encontrado efectos adversos con la coadministración de metformina/gliburida y memantina.

• Estudios in vitro: Memantina no inhibe a las isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450, lo que sugiere que no hay interacción con los fármacos metabolizados a través de este sistema.

• Estudios in vivo: Aunque la memantina es predominantemente excretada por la orina, no se ha mostrado un efecto significativo en el área bajo la curva para la memantina después de la administración de hidroclorotiazida y triamtireno.

• Debido a que la unión a proteínas de memantina es baja, cualquier interacción con otros fármacos altamente unidos a proteínas, como warfarina y digoxina, es improbable.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En un estudio clínico que incluyó 677 pacientes, se observó disminución de los niveles de hemoglobina con memantina (2.4%) vs. placebo (1.1%).

No se han descrito cambios electrocardiográficos o en los signos vitales con la administración de memantina.

No se han reportado otras alteraciones en los parámetros de los laboratorios.

PRECAUCIONES GENERALES:

Aunque no se ha evaluado sistemáticamente, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia.

Se recomienda precaución en pacientes con daño hepático, renal o que requieren diálisis.

Se recomienda supervisión cercana en pacientes con infarto al miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva no compensada o hipertensión no controlada.

La eficacia y tolerabilidad no se han establecido en niños ni en menores de 18 años.

Se recomienda precaución al prescribir fármacos que afectan la secreción renal a través de la alteración de pH de la orina puesto que éstos afectan el aclaramiento de memantina.

Se recomienda precaución y exámenes oftalmológicos periódicos durante el uso de memantina debido a que en un ensayo clínico, su uso se asoció con alteraciones corneales.

Debido a que los pacientes con enfermedad de Alzheimer son típicamente frágiles, tienen varias comorbilidades e ingieren múltiples medicamentos, se debe tener precaución en los perfiles de seguridad y tolerabilidad en la prescripción de memantina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC. Consérvese con la caja bien cerrada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Modo de uso: La tableta orodispersable debe ser colocada sobre la lengua, puede ser movilizada levemente en la cavidad oral sin requerir masticarla, la tableta se desintegrará rápidamente (menos de 30 segundos aproximadamente) al contacto con la saliva. Una vez desintegrada debe ser tragada con la saliva.

Las tabletas orodispersables son una alternativa para la medicación oral de pacientes con enfermedades neurológicas, ancianos, discapacitados, con dietas restrictivas que tienen dificultad para tragar formas farmacéuticas sólidas convencionales.

Dosis: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada de memantina en adultos y ancianos es de 20 mg una vez al día o 10 mg dos veces al día.

La dosis inicial es de 5 mg al día y el aumento debe ser gradual durante las primeras cuatro semanas de tratamiento hasta alcanzar la dosis recomendada (ver tabla 4).

Tabla 4. Titulación de memantina

Dosis en pacientes con insuficiencia renal (IR): (Ver farmacocinética).

• IR leve (CICr 50-80 mL/min): No se requiere ajuste de dosis.

• IR moderada (CICr 30-49 mL/min): Se recomienda una dosis de 10 mg por día.

• IR severa (CICr 15-29 mL/min): Se recomienda una dosis de 5 mg dos veces al día o 10 mg una vez al día.

Dosis en pacientes con daño hepático: (Ver farmacocinética).

• Leve a moderado (Child Pugh A y B): No se requiere ajuste de dosis.

• Severo: No existen estudios que evalúen la seguridad y la eficacia de memantina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se reportó un caso de un paciente de 88 años con sobredosis de memantina, (debido a una titulación indebida del medicamento) ingiriendo 50 mg/día durante aproximadamente 14 meses. El paciente presentó temblor, bradicinesia, rigidez en los miembros superiores, inestabilidad postura! y disartria severa.

Existe otro reporte de una ingesta de 2000 mg de memantina, en el cual el examen físico se informó que el sujeto estaba inconsciente, con pupilas dilatadas, con reflejo fotomotor, de parpadeo y corneal bilateralmente positivos, a nivel electrocardiográfico presentó taquicardia sinusal, gasométricamente presentó alcalosis respiratoria y valores de lactato de 16 mg/dL.

Tratamiento en caso de sobredosis: En el reporte de sobredosis con 2000 mg de memantina se menciona que ciclos de plasmaféresis mejoraron las condiciones clínicas y de laboratorio del sujeto.

En caso de alcalinización de la orina (con la ingesta de agentes alcalinizantes, por ejemplo), se ha descrito que la acidificación de la misma aumentará la tasa de depuración de memantina.

PRESENTACIONES:

Tabletas orodispersables ranuradas 10 mg:

Caja con 15 Tabletas.

Caja con 30 Tabletas.

Tabletas orodispersables ranuradas 20 mg:

Caja con 15 Tabletas.

Caja con 30 Tabletas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance ni a la vista de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

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Nicolás San Juan 1046, Col. Del Valle,

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