FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la espasticidad debida a trastornos neurológicos: Por ejemplo, esclerosis múltiple, mielopatía crónica, enfermedades degenerativas de la médula espinal, eventos cerebrovasculares y parálisis cerebral.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La tizanidina es rápida y casi completamente absorbida, alcanzando el pico de la concentración plasmática aproximadamente 1 hora después de la dosis. La biodisponibilidad media absoluta es alrededor de 34% (CV 38%), debido a un extenso metabolismo del primero paso. La concentración plasmática máxima media (Cmáx) de tizanidina es de 12 ng/mL (CV 10%) después de la administración única de una dosis de 4 mg y de 15.6 ng/mL (CV 13%) tras la administración repetida de dichas dosis.

La ingestión concomitante de alimentos no afecta significativamente a la farmacocinética de la tizanidina (administrada en comprimidos de 4 mg o en cápsulas MR de 12 mg). Aunque la Cmáx es casi un tercio mayor después de la administración del comprimido con alimentos, no se cree que ello sea de importancia clínica y la absorción (ABC) no se ve afectada significativamente.

Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estacionario (Vss) después de la administración i.v. es de 2.6 L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es de 30%.

Biotransformación/Metabolismo: Se ha mostrado que la tizanidina es rápida y ampliamente metabolizada (cerca del 95%) por el hígado. In vitro, la tizanidina se metaboliza principalmente por medio de la enzima 1A2 del Citocromo P450. Los metabolitos parecen ser inactivos.

Eliminación: La tizanidina es eliminada de la circulación sistémica con una vida media terminal de 2 a 4 horas. La excreción es principalmente a través de los riñones (aproximadamente 70% de la dosis) en forma de metabolitos, en donde el fármaco inalterado representa sólo el 4.5% del total recuperado en la orina.

Linealidad: La farmacocinética de la tizanidina es lineal en la gama de dosis de 1 a 20 mg.

Biodisponibilidad de la formulación de liberación modificada (MR): La administración de la cápsula de 12 mg de SIRDALUD® MR (que contiene una liberación continua de tizanidina) da por resultado una curva farmacocinética más suave, pues se evitan los elevados picos iniciales y se mantienen las concentraciones plasmáticas terapéuticas por espacio de 24 horas comparado con los comprimidos de SIRDALUD® de 4 mg tres veces al día. Después de administrar la cápsula de 12 mg de SIRDALUD® MR, la media de concentraciones plasmáticas máximas se alcanza en unas 8.5 horas y es aproximadamente la mitad (6.6 ng/mL, CV 5%) de la que se obtiene cuando se administra el comprimido de 4 mg de SIRDALUD® tres veces al día (ver Absorción), mientras que la exposición sistémica diaria total permanece inalterada.

Poblaciones Especiales: En los pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 25 mL/min.), las concentraciones plasmáticas máximas medias son el doble de las que se observan en los voluntarios con función renal normal y la semivida terminal se prolonga hasta 14 horas aproximadamente dando por resultado cifras de ABC mucho mayores (unas 6 veces mayores en promedio) (ver Precauciones generales).

Pacientes con alteración de la función hepática: No se han realizado estudios específicos en esta población. La tizanidina es metabolizada ampliamente por el CYP1A2 en el hígado, de modo que la alteración de la función hepática puede aumentar su exposición sistémica. SIRDALUD® MR está contraindicado en pacientes con alteración de la función hepática grave (ver Contraindicaciones).

Pacientes Geriátricos (mayores de 65 años de edad): Se dispone de escasos datos farmacocinéticos en esta población.

Efecto del género: El género no ejerce efectos clínicos significativos sobre la farmacocinética de la tizanidina.

Origen étnico: No se ha estudiado la influencia de la raza o de la sensibilidad étnica sobre la farmacocinética de la tizanidina.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Relajantes musculares, otros agentes de actuación central, código ATC: M03B X02.

Mecanismo de Acción: La tizanidina es un relajante del músculo esquelético que actúa centralmente. Su sitio de acción principal es la médula espinal, donde estimula los receptores presinápticos α2 e inhibe así la liberación de aminoácidos excitadores que estimulan los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). De este modo, se reduce el tono muscular, mediante la inhibición de la transmisión de las señales polisinápticas en las interneuronas a nivel espinal responsables del tono muscular aumentado. Además de sus propiedades como relajante muscular, la tizanidina también ejerce un efecto analgésico central moderado.

Propiedades Farmacodinámicas: SIRDALUD® MR es efectivo en los espasmos musculares dolorosos agudos y en la espasticidad crónica de origen espinal y cerebral. Reduce la resistencia a los movimientos pasivos, alivia los espasmos y el clonus y puede mejorar la fuerza de las contracciones musculares voluntarias.

La actividad antiespástica (medida a través de la puntuación de Ashworth y la prueba del péndulo) y los efectos adversos (frecuencia cardiaca y tensión arterial) de SIRDALUD® MR guardan relación con las concentraciones plasmáticas de tizanidina.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a la tizanidina o a cualquiera de los excipientes.

• Insuficiencia hepática severa (véase apartado Farmacocinética).

• El uso simultáneo de tizanidina con inhibidores potentes del CYP1A2, como la fluvoxamina o el ciprofloxacino, está contraindicado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Ya que existe experiencia limitada del uso de SIRDALUD® MR en mujeres embarazadas, no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio rebase claramente al riesgo (Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Uso durante la lactancia: Se excretan pequeñas cantidades de tizanidina en la leche de animales en periodo de lactancia. Debido a que no hay datos disponibles en humanos, SIRDALUD® MR no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En dosis bajas, como las que se recomiendan para el alivio de los espasmos musculares dolorosos, se han notificado reacciones adversas, en general leves y transitorias, de somnolencia, fatiga, sequedad bucal, decremento de la presión arterial, náuseas, malestar gastrointestinal e incremento de las transaminasas.

Las reacciones adversas notificadas con las dosis bajas se vuelven más frecuentes y pronunciadas con las dosis más altas que se recomiendan para el tratamiento de la espasticidad, pero raramente revisten una gravedad tal que exija la interrupción del tratamiento. Además, pueden aparecer las siguientes reacciones adversas: hipotensión, bradicardia, debilidad muscular, insomnio, trastornos del sueño, alucinaciones, hepatitis.

Las reacciones adversas descritas en los estudios clínicos (Tabla 1) se han ordenado con base a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se ordenan según su frecuencia, con las reacciones más frecuentes al inicio. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas figuran en orden de gravedad decreciente. Además, también se especifica la frecuencia correspondiente aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100, < 1/10); infrecuente (≥ 1/1000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy rara (< 1/10 000).

Tabla 1. Reacciones Adversas

Reacciones adversas de informes espontáneos y casos bibliográficos (de frecuencia desconocida): Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de SIRDALUD® MR tanto a través de notificaciones espontáneas como en forma de casos publicados en la literatura específica. Como estas reacciones son notificadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto y están sujetas a factores de confusión, no es posible estimar con certeza su frecuencia (por eso se considera desconocida). Las reacciones adversas se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA.

Síndrome de abstinencia: Se han observado hipertensión de rebote y taquicardia tras el retiro brusco de SIRDALUD® MR. En casos extremos, la hipertensión de rebote puede producir un evento cerebrovascular (véanse los apartados Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: La toxicidad aguda de la tizanidina es pequeña. Los signos de sobredosis están relacionados con la acción farmacológica de la sustancia activa.

Toxicidad crónica y subcrónica (tras dosis repetidas): En un estudio de toxicidad de 13 semanas de duración realizado en ratas que recibieron dosis diarias medias de 1.7, 8 y 40 mg/kg por vía oral, los principales hallazgos guardaban relación con la estimulación del SNC (por ejemplo, excitación motriz, estado de agresividad, temblores y convulsiones) y se producían principalmente cuando la dosis era elevada.

Se observaron cambios en el ECG y efectos en el SNC cuando se administraron dosis diarias de 1 mg/kg o mayores a perros, tanto en un estudio de 13 semanas de duración con dosis de 0.3, 1 y 3 mg/kg/día en cápsulas como en otro de 52 semanas de duración con dosis de 0.15, 0.45 y 1.5 mg/kg/día. Esto representa efectos farmacológicos extremos. Los aumentos transitorios de la enzima alanina-transaminasa (ALAT) registrados con las dosis diarias de 1 mg/kg o mayores no se vinculaban con alteraciones histopatológicas, pero constituían una indicación de que el hígado puede verse afectado.

Mutagenicidad: No se ha encontrado ninguna evidencia de potencial mutagénico en los estudios in vitro, in vivo o citogenéticos.

Carcinogenicidad: No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico en ratas o ratones a los que se ha administrado dosis de hasta 9 mg/kg/día y 16 mg/kg/día, respectivamente, en los alimentos.

Toxicidad reproductiva: Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos no han revelado indicios de teratogenia. En ratas, las dosis de 10 y 30 mg/kg/día prolongan la duración de la gestación. Se ha observado una mayor pérdida pre y posnatal de crías y un retraso del desarrollo. A esas dosis, las progenitoras presentaban signos pronunciados de relajación muscular y sedación. Basados en la superficie corporal, estas dosis fueron de 2.2 y 6.7 veces la dosis máxima para humanos recomendada de 0.72 mg/kg/día.

Prueba de embarazo: Se recomienda hacer una prueba de embarazo en mujeres sexualmente activas en edad reproductiva previo al tratamiento con SIRDALUD® MR .

Anticoncepción: Mujeres en edad reproductiva deben ser advertidas sobre los estudios realizados en animales que demuestran que SIRDALUD® MR puede ser dañino en el desarrollo del feto. Se recomienda el uso efectivo de anticonceptivos (métodos con resultados de índice de embarazo menor al 1%) en mujeres sexualmente activas en edad reproductiva cuando están siendo tratadas con SIRDALUD® MR durante el tratamiento y hasta por un día después de haber interrumpido el tratamiento con SIRDALUD® MR .

Fertilidad: No se ha observado afectación en la fertilidad en las ratas machos con dosis de 10 mg/kg/día ni en las ratas hembras con dosis de 3 mg/kg/día. La fertilidad disminuyó en las ratas machos tratadas con dosis de 30 mg/kg/día y en las hembras que recibieron 10 mg/kg/día. Basados en la superficie corporal, estas dosis fueron de 6.7 y 2.2 veces la dosis máxima para humanos recomendada de 0.72 mg/kg/día. Con estas dosis se registraron efectos conductuales y signos clínicos maternos como sedación pronunciada, disminución de peso y ataxia (Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La administración simultánea de fármacos que pueden inhibir la actividad del CYP1A2 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tizanidina (véase Farmacocinética). Las altas concentraciones plasmáticas de tizanidina pueden producir síntomas de intoxicación, como la prolongación del intervalo QT(c) (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosis o ingesta accidental).

La administración simultánea de fármacos capaces de inducir la actividad del CYP1A2 puede reducir las concentraciones plasmáticas de tizanidina (véase Farmacocinética). Las concentraciones plasmáticas reducidas de tizanidina pueden disminuir el efecto terapéutico de SIRDALUD® MR.

Contraindicación de uso debido a interacciones: El uso concomitante de SIRDALUD® MR junto con fluvoxamina o ciprofloxacino, ambos inhibidores del CYP450 1A2 en los seres humanos, está contraindicado. El ABC de la tizanidina aumentó 33 veces cuando se asociaba con fluvoxamina y unas 10 veces cuando la tizanidina se asociaba con ciprofloxacino (véase apartado de Contraindicaciones). Ello puede dar como resultado una hipotensión clínicamente prolongada y significativa, acompañada de somnolencia, mareo y de una disminución de la función psicomotriz (véase apartado Precauciones generales).

Uso simultáneo no recomendado debido a interacciones: No se recomienda la administración de tizanidina con otros inhibidores de la CYP1A2, como: antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, fluoroquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino), rofecoxib, anticonceptivos orales y ticlopidina (véase apartado Precauciones generales).

Interacciones que deben tomarse en consideración: Se debe tener cuidado cuando se administre SIRDALUD® MR con fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (como la cisaprida, la amitriptilina y el azitromicina, entre otros) (véase el apartado Precauciones generales).

Antihipertensivos: En ciertas ocasiones, el uso simultáneo de SIRDALUD® MR con antihipertensivos, incluidos los diuréticos, puede producir hipotensión (véase el apartado Advertencias y precauciones especiales de uso) y bradicardia. En algunos pacientes, se han observado hipertensión de rebote y taquicardia tras la interrupción brusca de la administración de SIRDALUD® MR, cuando ésta se administraba con un fármaco antihipertensivo. En casos extremos, la hipertensión de rebote puede producir un evento cerebrovascular (véanse los apartados Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Rifampicina: La administración simultánea de SIRDALUD® MR con rifampicina reduce en un 50% la concentración de tizanidina. Por lo tanto, es posible que disminuya el efecto terapéutico de SIRDALUD® MR durante el tratamiento con rifampicina, lo cual puede ser clínicamente significativo para algunos pacientes. Se debe evitar la coadministración prolongada y, si se considera la posibilidad de coadministración, puede que sea necesario un ajuste (aumento) cuidadoso de la dosis.

Uso de cigarrillos: Cuando se administra SIRDALUD® MR a fumadores (> 10 cigarrillos diarios) se observa una disminución del 30% en la exposición sistémica a la tizanidina. En los fumadores intensos, la terapia prolongada con SIRDALUD® MR puede requerir dosis mayores que las usuales.

Bebidas alcohólicas: Cuando se administre SIRDALUD® MR se debe evitar o reducir al mínimo el consumo de bebidas alcohólicas pues ello puede aumentar el riesgo de reacciones adversas (como la sedación y la hipotensión). SIRDALUD® MR puede potenciar los efectos depresores del sistema nervioso central de las bebidas alcohólicas.

Interacciones teóricas que deben tomarse en consideración: Los sedantes, hipnóticos (como la benzodiacepina o el baclofeno) y otros fármacos (como los antihistamínicos) también pueden incrementar el efecto sedante de la tizanidina.

Debido a un posible efecto hipotensor aditivo, no debe administrarse SIRDALUD® MR cuando se utilicen otros agonistas adrenérgicos α2 (como la clonidina).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Inhibidores del CYP: No se recomienda el uso simultáneo de SIRDALUD® MR con inhibidores moderados de la CYP1A2 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se debe tener cautela al administrar SIRDALUD® MR con medicamentos capaces de aumentar el intervalo QT (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hipotensión: Puede ocurrir hipotensión durante el tratamiento con SIRDALUD® MR (véase apartado Reacciones secundarias y adversas) y también como resultado de interacciones farmacológicas con inhibidores del CYP1A2 o antihipertensivos (véase apartado Interacciones medicamentosas y de otro género). También se han observado manifestaciones severas de hipotensión, como la perdida de la conciencia y colapso circulatorio.

Síndrome de abstinencia: Se han observado hipertensión de rebote y taquicardia tras la retirada brusca de SIRDALUD® MR, cuando ésta se utilizó de forma crónica o en dosis elevadas o junto con antihipertensivos. En casos extremos, la hipertensión de rebote puede traer aparejado un accidente cerebrovascular. La administración de SIRDALUD® MR no debe suspenderse bruscamente, sino de forma gradual (véanse los apartados Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Disfunción hepática: Se han reportado casos de disfunción hepática asociada a la administración de tizanidina, pero raramente con dosis diarias superiores a 12 mg, por este motivo, se recomienda que se realicen pruebas de funcionamiento hepático mensualmente durante los primeros cuatro meses del tratamiento en los pacientes que reciben dosis de 12 mg y superiores, y en pacientes que desarrollen síntomas clínicos que sugieran una disfunción hepática, tales como náuseas inexplicables, anorexia o fatiga. El tratamiento con SIRDALUD® MR debe suspenderse si los niveles séricos de SGPT o de SGOT están persistentemente por arriba de tres veces el límite superior del intervalo normal.

Alteración de la función renal: En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 25 mL/min), la exposición sistémica a la tizanidina puede verse aumentada hasta 6 veces en comparación con los pacientes sanos. Por lo tanto, se recomienda iniciar con una dosis de 2 mg una vez al día (véanse los apartados Dosis y vía de administración y Farmacocinética).

Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, angioedema, dermatitis, rash, urticaria, prurito y eritema han sido reportados asociados con la tizanidina. Se recomienda la observación cuidadosa de estos pacientes por uno o dos días después de la primera dosis administrada. Si se observa anafilaxis o angioedema con choque anafiláctico o dificultad para respirar, debe descontinuarse inmediatamente el tratamiento con SIRDALUD® MR y debe ser prescrito un tratamiento médico apropiado.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Los pacientes que noten somnolencia, mareos u otros signos o síntomas de hipotensión deben abstenerse de ejercer actividades que requieran un elevado grado de vigilancia, como son la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

SIRDALUD® MR tiene un estrecho margen terapéutico y presenta una gran variabilidad interindividual en lo relativo a las concentraciones plasmáticas de tizanidina, lo cual exige ajustes de la dosis individualizados.

Una dosis inicial baja de 6 mg administrada una vez al día puede reducir al mínimo el riesgo de efectos adversos.

La dosis debe aumentarse con cuidado según las necesidades del paciente.

Espasticidad debida a trastornos neurológicos: La dosis inicial recomendada es 1 cápsula de 6 mg una vez al día; si fuera necesario, la dosis diaria se puede aumentar de forma gradual, a razón de 1 cápsula de 6 mg una o dos veces por semana. La gama de la dosis habitual oscila entre 6 mg y 24 mg una vez al día. La experiencia clínica indica que la dosis óptima para la mayoría de los pacientes es de 12 mg una vez al día, es decir, 2 cápsulas de 6 mg y que rara vez se necesita una dosis de 24 mg.

Poblaciones especiales:

Pacientes Pediátricos: Se tiene escasa experiencia de uso en pacientes menores de 18 años y no se recomienda el uso de SIRDALUD® MR en esta población.

Pacientes Geriátricos mayores de 65 años de edad: La experiencia con el uso de SIRDALUD® MR en los ancianos es limitada. Por lo tanto, se recomienda comenzar el tratamiento con la dosis más baja e incrementarla paulatinamente teniendo en cuenta la tolerabilidad y la eficacia.

Pacientes con alteración de la función renal: En los pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 25 mL/min), se recomienda iniciar el tratamiento con 2 mg una vez al día. La dosis debe aumentarse gradualmente según la tolerabilidad y la eficacia. Si esta última no ha mejorado, se aconseja aumentar primero la dosis que se administra una vez al día antes de aumentar la frecuencia de administración (véase el apartado Precauciones generales).

Pacientes con alteración de la función hepática: SIRDALUD® MR está contraindicado en los pacientes con disfunción hepática grave (véase el apartado Contraindicaciones).

Aunque se dispone de escasos datos en esta población, SIRDALUD® MR es objeto de un extenso metabolismo hepático (véase Farmacocinética). Su uso se ha asociado con anomalías reversibles en las pruebas de la función hepática (véanse los apartados Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). SIRDALUD® MR debe utilizarse con cautela en los pacientes con disfunción hepática moderada. El tratamiento debe comenzar con la dosis más baja, que luego se aumentará con cuidado y de acuerdo a la tolerabilidad del paciente.

Retiro del tratamiento: Si fuera necesario suspender el tratamiento con SIRDALUD® MR, se debe retirar la dosis poco a poco, especialmente en los pacientes que han recibido dosis elevadas durante largos periodos, a fin de evitar o de reducir al mínimo el riesgo de taquicardia e hipertensión de rebote (véase el apartado Precauciones generales).

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los pocos reportes recibidos de sobredosis de SIRDALUD® MR, la recuperación fue sin problemas, incluyendo un paciente que ingirió 400 mg de SIRDALUD® MR.

Síntomas: Náuseas, vómito, hipotensión, prolongación del QT(c), mareos, somnolencia, miosis, inquietud, dificultad respiratoria, coma.

Tratamiento: Se recomienda eliminar el fármaco ingerido mediante la administración repetida de altas dosis de carbón activado. La diuresis forzada puede acelerar la eliminación de SIRDALUD® MR. El tratamiento posterior debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN: Caja con 10 cápsulas de liberación prolongada de 6 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y la lactancia. No se use en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris. gob. mx

Propiedad de:

Novartis pharma AG.

Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Suiza.

Representante Legal e Importador:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A. de C.V.

Calz. de Tlalpan No. 1779,

Col. San Diego Churubusco, C.P. 04120,

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 239M90, SSA IV

CDS: 02.May.2016

T.N.: 2016-PSB/GLC-0802-s

NPI: Jun.2016

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