FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Capecitabina 500 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

SKEMCA está indicada:

Cáncer colorrectal:

- SKEMCA está indicado como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon.

- SKEMCA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico:

- SKEMCA está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado y metastásico.

- SKEMCA en combinación con oxaliplatino está indicado como tratamiento adyuvante de los pacientes tras la resección completa del adenocarcinoma gástrico etapa II y III.

Cáncer de mama:

- Como tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa pudo haber incluido una antraciclina.

- SKEMCA también está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático o localmente avanzado, después del fracaso de un esquema de quimioterapia con taxanos y una antraciclina o en quienes no está indicado un esquema de terapia subsecuente con antraciclina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Capecitabina es un derivado de carbamato de la fluoropirimidina, el cual fue diseñado como agente citotóxico tumor-selectivo y tumor-activado, de administración oral. Capecitabina no es citotóxica in vitro. Sin embargo, in vivo, es secuencialmente convertida a la molécula citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU), la cual es metabolizada posteriormente.

La formación de 5-FU es catalizada preferencialmente en el sitio del tumor, por el factor angiogénico timidina fosforilasa (TF), asociado al tumor, lo que minimiza la exposición de tejidos sanos al 5-FU sistémico.

Las células normales y células tumorales metabolizan el 5-FU en monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estos metabolitos causan lesión celular por medio de dos mecanismos diferentes. En el primero, el FdUMP y el cofactor N5-10-metilenetetrahidrofolato se unen a la timidilato sintasa (TS), para formar un complejo ternario de enlace covalente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir del uracilo. El timidilato es el precursor necesario del trifosfato de timidina, el cual es esencial para la síntesis de ADN, por lo que una deficiencia de este compuesto, puede inhibir la división celular. En el segundo, las enzimas de transcripción nuclear pueden incorporar equivocadamente al FUTP en lugar del trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis del ARN. Este error metabólico puede interferir con los procesos de interpretación del ARN y la síntesis de proteínas.

Absorción: La capecitabina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal.

La capecitabina es preferiblemente metabolizado a 5FU en tumores e hígado mediante un proceso de tres pasos enzimáticos; después de la administración oral, capecitabina atraviesa la mucosa intestinal en forma de molécula intacta y se absorbe de modo rápido y extenso, transformándose posteriormente de forma amplia en los metabolitos : 5’-deoxy-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y 5’-deoxy-5-fluoro-uridina (5’-DFUR), posteriormente en el tercer paso 5 DFUR se metaboliza en 5FU por la enzima TP.

La ingesta con los alimentos disminuye la velocidad de absorción de la capecitabina, pero tiene efectos mínimos en las áreas bajo la curva (ABC) del 5’DFUR y el metabolito subsecuente 5-FU.

El tiempo para alcanzar la concentración máxima plasmática después de la ingesta de alimentos es alrededor de 2 horas. Las Farmacocinéticas son lineales.

La biodisponibilidad absoluta es estimada entre 40%-45%.

Distribución:

Unión a proteínas: Los estudios realizados in vitro en plasma humano, han determinado que la capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR y 5-FU se unen a las proteínas en 54, 10, 62 y 10% respectivamente, principalmente a la albúmina.

Metabolismo: La capecitabina es metabolizada primero por la carboxilesterasa hepática en 5’-DFCR, el cual a su vez es convertido a 5’-DFUR por la citidina desaminasa localizada principalmente en el hígado y los tejidos tumorales.

La formación de 5-FU se produce de forma preferencial en el sitio del tumor, por el factor angiogénico asociado al tumor timidina fosforilasa (TF), minimizando así la exposición de los tejidos corporales sanos a la exposición sistémica del 5-FU.

El ABC plasmático del 5-FU es de 6 a 22 veces menor que el producido después de la administración intravenosa de 5-FU (dosis de 600 mg/m2).

Los metabolitos de capecitabina se convierten en citotóxicos después de la conversión hacia 5-FU y los anabolitos de 5-FU (véase Mecanismo de acción).

El 5-FU es posteriormente catabolizado hacia los metabolitos inactivos dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA) y a-fluoro-β-alanina (FBAL), a través de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), lo cual es catabólicamente limitante.

Eliminación: Estudios realizados han demostrado que la vida media de eliminación (t½, en horas) de la capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL, fue de 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 y 3.23 horas, respectivamente. La capecitabina y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina; 95,5% de la dosis de capecitabina administrada se recuperó en la orina. En la excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, lo que representa el 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta en la orina como fármaco inalterado.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Estudios preliminares han realizado un análisis de farmacocinética en la población tras el tratamiento con capecitabina de pacientes con cáncer colorrectal a dosis de 1250 mg/m2 dos veces al día. El sexo, presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: Según un estudio farmacocinético realizado en pacientes cancerosos con insuficiencia hepática leve a moderada causada por metástasis hepáticas, la biodisponibilidad de capecitabina y la exposición a 5-FU puede aumentarse si se compara con pacientes sin insuficiencia hepática. No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: En base a un estudio de farmacocinética en pacientes cancerosos con insuficiencia renal leve a grave, no hay evidencia que exista un efecto del aclaramiento de creatinina sobre la farmacocinética del medicamento intacto y el 5-FU. Se ha observado que el aclaramiento de creatinina tiene influencia sobre la exposición sistémica a 5’-DFUR (35% de incremento en el AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye el 50%) y a FBAL (114% aumento del AUC cuando el aclaramiento de creatinina disminuye el 50%). FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa.

Pacientes de edad avanzada: En base a los análisis de farmacocinética en la población, que incluyeron pacientes con un amplio rango de edad (27 a 86 años) e incluyó 234 (46%) de pacientes con edades iguales o superiores a los 65 años, la edad no influyó la farmacocinética del 5’-DFUR ni del 5-FU. El AUC del FBAL aumentó con la edad (20% de aumento en la edad supone un 15% de aumento en el AUC del FBAL). Este aumento es debido probablemente a un cambio en la función renal.

Factores étnicos: Estudios realizados mostraron que la administración oral de 825 mg/m2 de capecitabina dos veces al día durante 14 días, los pacientes japoneses (n = 18) tuvieron una Cmax inferior, alrededor de un 36%, y un AUC un 24% menor de capecitabina que los pacientes caucásicos (n = 22). Los pacientes japoneses tuvieron también una Cmax un 25% inferior y una AUC un 34% menor de FBAL que los pacientes caucásicos.

Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias. No se observaron diferencias significativas en la exposición a otros metabolitos (5"-DFCR, 5"-DFUR y 5-FU).

CONTRAINDICACIONES: SKEMCA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la capecitabina o a cualquiera de sus componentes.

SKEMCA está contraindicado en pacientes que tienen antecedentes de reacciones adversas graves o inesperadas a la terapia con fluoropirimidinas o con hipersensibilidad conocida al fluorouracilo.

Al igual que con otras fluoropirimidinas, SKEMCA está contraindicado en pacientes con deficiencia conocida de deshidrogenasa de dihidropirimidina (DPD).

SKEMCA no debe ser administrado concomitantemente con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

SKEMCA está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina por debajo de 30 ml/min).

Si existen contraindicaciones a algunos de los agentes en un régimen de combinación, el agente no deberá ser utilizado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Embarazo categoría D: No existen estudios clínicos de SKEMCA realizados en mujeres embarazadas; sin embargo, con base en las propiedades farmacológicas y toxicológicas de SKEMCA, puede asumirse que SKEMCA puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de capecitabina fue teratógena y letal para el embrión.

Estos hallazgos son efectos esperados de los derivados de las fluoropirimidinas. La capecitabina debe ser considerada como un teratógeno potencial para el humano. SKEMCA no debe utilizarse durante el embarazo. Si se administra SKEMCA durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras recibe este fármaco, se le deberá advertir sobre el riesgo potencial para el feto. A las mujeres con potencial de concebir, se les debe aconsejar evitar el embarazo mientras se encuentran en tratamiento con SKEMCA.

Lactancia: Se desconoce si el fármaco es excretado en la leche humana. En un estudio de administración oral única de SKEMCA a ratones hembra en periodo de lactancia, se detectó una cantidad importante de los metabolitos de capecitabina en la leche. Se deberá suspender la lactancia durante el tratamiento con SKEMCA.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de capecitabina se basa en estudios realizados con más de 3000 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o con capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de capecitabina en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo.

Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las reacciones adversas consideradas por los investigadores en diferentes estudios realizados como posibles, probables o remotamente relacionadas con la administración de capecitabina se enumeran en la tabla 1 para capecitabina administrada en monoterapia y en la tabla 2 para capecitabina administrada en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las RAMs por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Capecitabina en Monoterapia: En la tabla 1 se incluyen las RAMs asociadas con el uso de capecitabina en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1900 pacientes en estudios realizados. Las RAMs se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado.

Tabla 1. Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en monoterapia (información detallada de capecitabina en página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/)

Capecitabina en terapia de combinación: La tabla 2 recoge aquellas RAMs asociadas con el uso de capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3000 pacientes. Las RAMs se han añadido en el grupo de frecuencia apropiado (Muy frecuente o Frecuente) en función de la incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia (ver tabla 1). Las RAMs poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de capecitabina concuerdan con las RAMs notificadas con capecitabina en monoterapia o notificadas con capecitabina en monoterapia junto con el medicamento de combinación.

Tabla 2. Resumen de las RAMs notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación que difieren de las observadas con capecitabina en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia (Información detallada de capecitabina en página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/)

+ Para el cálculo de la frecuencia de cada RAM se tuvo en cuenta todos los grados. Para los términos marcados con “+” el cálculo de la frecuencia se basó en las RAMs de grado 3-4. Las RAMs se han añadido en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos de combinación.

Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante los tratamientos postcomercialización:

Tabla 3. Resumen de las reacciones adversas notificadas con capecitabina durante la postcomercialización

Descripción de las reacciones adversas relevantes:

Síndrome mano-pie: Los estudios realizados han demostrado que para la dosis de capecitabina de 1250 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un brazo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63%. Para la dosis de capecitabina de 1000 mg/m2 administrada dos veces al día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%.

En un análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina [IC del 95%: 201-288]. En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1* kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ≥ 1).

Diarrea: Capecitabina puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los pacientes.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0.1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas.

Cardiotoxicidad: Además de las RAMs descritas en las tablas 1 y 2, y basados en un estudio realizado de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos fase III y 5 ensayos fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de capecitabina en monoterapia las siguientes RAMs con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares.

Encefalopatía: Además de las RAMs descritas en las tablas 1 y 2, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descrito anteriormente se asoció al uso de capecitabina en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%.

Poblaciones especiales: El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ≥ 60 años tratados con capecitabina en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación capecitabina más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ≥ 60 años tratados con capecitabina más docetaxel tuvieron más reacciones adversas si se compara con pacientes < 60 años.

Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

Sexo: Los resultados de un meta-análisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa.

Pacientes con insuficiencia renal: El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con capecitabina en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n = 268, contra 41% en niveles n = 257 y 54% en moderados n = 59, respectivamente). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) contra 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) contra el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el punto 17 de este escrito.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios de toxicidad reproductiva en animales, la administración de capecitabina fue teratógena y letal para el embrión.

Estos hallazgos son efectos esperados de los derivados de las fluoropirimidinas. La capecitabina debe ser considerada como un teratógeno potencial para el humano. SKEMCA no debe utilizarse durante el embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Anticoagulantes cumarínicos: Se ha reportado alteración de los parámetros de coagulación y/o sangrado, en pacientes que tomaron SKEMCA concomitantemente con anticoagulantes derivados de la cumarina, como la warfarina y el fenprocumón. Estos eventos adversos se presentaron en pocos días y hasta varios meses después del inicio del tratamiento con SKEMCA y, en algunos casos, hasta un mes después de suspender SKEMCA. En un estudio de interacción clínica, después de administrar una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con SKEMCA incrementó el ABC de la warfarina-S en 57%, con un incremento de 91% en el valor del rango normalizado internacional (INR). Los pacientes que toman anticoagulantes derivados de la cumarina en forma concomitante con SKEMCA, deben ser monitoreados regularmente en alteraciones en los parámetros de coagulación (TP y INR), y si es necesario, ajustar la dosis del anticoagulante.

Sustratos 2C9 del citocromo P-450: No se han realizado estudios formales de interacción entre capecitabina y fármacos que se sabe metabolizan la isoenzima 2C9 del citocromo P-450. Deberá tenerse cuidado al coadministrar SKEMCA con estos fármacos.

Fenitoína: Se ha reportado aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, durante su uso concomitante con SKEMCA. No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con fenitoína, pero se considera que el mecanismo de acción es la inhibición del sistema de la isoenzima CYP2C9 por parte de la capecitabina (véase Anticoagulantes cumarínicos).

En los pacientes que toman concomitantemente fenitoína con SKEMCA, se deberán monitorear regularmente las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Interacción con los alimentos: En todos los estudios clínicos se proporcionó instrucciones a los pacientes para que tomaran SKEMCA 30 minutos después de los alimentos. Debido a que los datos actuales de seguridad y eficacia están basados en la administración con alimentos, se recomienda que SKEMCA pueda ser administrado con alimentos.

Antiácidos: Se investigó el efecto de un antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, sobre la farmacocinética de la capecitabina, en pacientes con cáncer. Hubo un pequeño incremento en las concentraciones plasmáticas de la capecitabina y un metabolito (5’-DFCR); no hubo efecto en los 3 metabolitos principales (5’-DFUR, 5-FU y FBAL).

Leucovorina (ácido folínico): Se investigó el efecto de leucovorina sobre la farmacocinética de capecitabina en pacientes con cáncer.

Leucovorina no tuvo efectos sobre la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, la leucovorina tiene un efecto sobre la farmacodinámica de SKEMCA y su toxicidad puede aumentarse por la leucovorina.

Sorivudina y análogos: Se ha descrito en la literatura médica, una interacción farmacológica clínicamente importante entre sorivudina y 5-FU, resultante de la inhibición de la dihidropirimidina deshidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción que conduce a un aumento en la toxicidad de la fluoropirimidina, es potencialmente fatal. Por lo tanto, SKEMCA no deberá administrarse concomitantemente con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina (véase Contraindicaciones). Debe haber por lo menos un periodo de espera de 4 semanas entre el fin de la terapia con sorivudina o sus análogos químicamente relacionadas, como brivudina y el inicio de la terapia con SKEMCA.

Oxaliplatino: No se presentaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a la capecitabina o sus metabolitos, platino libre o platino total cuando la capecitabina y oxaliplatino se administraban en combinación, con o sin bevacizumab.

Bevacizumab: No hubo efecto clínicamente significativo del bevacizumab sobre los parámetros farmacocinéticos de capecitabina o sus metabolitos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La siguiente tabla muestra las alteraciones en pruebas de laboratorio observadas en 995 pacientes (adyuvante en cáncer de colon) y 949 pacientes (cáncer de mama metastásico y colorrectal), independientemente de la relación del tratamiento con SKEMCA.

Tabla 4. Alteraciones de pruebas de laboratorio: Monoterapia adyuvante con SKEMCA en cáncer de colon y cáncer metastático de mama y colorrectal. Las Alteraciones de laboratorio fueron graduadas de acuerdo con las categorías del sistema NCIC CTC.

Tabla 4. Alteraciones de pruebas de laboratorio

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades: Los pacientes tratados con SKEMCA deben ser cuidadosamente monitoreados para vigilar la aparición de manifestaciones de toxicidad. La mayoría de los eventos adversos son reversibles y no requiere de la suspensión permanente de la terapia, aun cuando puede ser necesario aplazar o reducir las dosis.

El espectro de cardiotoxicidad observado con SKEMCA, es similar al de otras pirimidinas fluorinadas. Esto incluye infarto del miocardio, angina de pecho, arritmias, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca y cambios electrocardiográficos. Estos eventos adversos pueden ser más comunes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria.

Rara vez, los efectos de toxicidad severa (como estomatitis, diarrea, neutropenia y neurotoxicidad) asociados con el 5-fluorouracilo, han sido atribuidos a la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Por lo tanto, no puede descartarse completamente una relación entre la disminución de los niveles de DPD y el aumento de los efectos tóxicos potencialmente fatales del 5-fluorouracilo.

SKEMCA puede inducir síndrome de mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido), el cual es una toxicidad cutánea. Para los pacientes con enfermedad metastásica que recibieron monoterapia con SKEMCA, la mediana de tiempo para el inicio del evento fue de 79 días, (rango de 11 a 360 días), con un rango de severidad que estuvo entre los grados 1 a 3.

El grado 1 del síndrome de mano-plantar se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo o eritema de manos y/o pies y/o malestar que no interfiere con las actividades normales.

El grado 2 se define como la aparición de inflamación y eritema doloroso de manos y/o pies y/o malestar que afecta las actividades diarias del paciente.

El grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria.

Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 o 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a grado 1. Después del síndrome mano-pie de grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse.

SKEMCA puede inducir hiperbilirrubinemia. La administración de SKEMCA deberá interrumpirse si se presentan incrementos en los niveles de bilirrubina, relacionados con el tratamiento, > 3.0 veces del límite superior de normalidad (LSN) o se producen elevaciones en las aminotransferasas hepáticas (ALAT, ASAT) relacionadas con el tratamiento > 2.5 veces del LSN. El tratamiento puede ser reanudado cuando los niveles de bilirrubina disminuyan a = 3.0 x LSN o los niveles de aminotransferasas hepáticas disminuyan a = 2.5 x LSN.

En un estudio de interacción de medicamentos, con la administración de una dosis única de warfarina, se observó un incremento significativo en el promedio del ABC (+57%) de la warfarina-S. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a la inhibición del sistema de la isoenzima 2C9 del citocromo P-450, inducida por la capecitabina. Los pacientes que reciben terapia con SKEMCA y una terapia anticoagulante concomitante con derivados de la cumarina deben ser vigilados cuidadosamente con pruebas de coagulación (INR o tiempo de protrombina), y ajuste de la dosis del anticoagulante de acuerdo a los resultados (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico entre 60 a 79 años de edad, que recibieron monoterapia con SKEMCA, la incidencia de toxicidad gastrointestinal fue similar a la de la población general.

Los médicos deben tener cuidado cuando se administre SKEMCA a pacientes con alteración de la función renal. Como se ha observado con el 5-fluorouracilo, la incidencia de eventos adversos grados 3 o 4 relacionados con el tratamiento, es más elevada en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min).

Advertencias:

Diarrea: SKEMCA puede inducir diarrea, la cual en algunas ocasiones puede ser severa. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente monitoreados y, si se deshidratan, deberán recibir líquidos y reemplazo de electrólitos. Deberá iniciarse el tratamiento con antidiarreicos convencionales (por ejemplo, loperamida), según esté médicamente indicado, tan pronto como sea posible. La reducción de dosis deberá ser aplicada como sea necesaria.

Deshidratación: Se debe prevenir la deshidratación o corregirla a su aparición. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómito o diarrea pueden deshidratarse más rápidamente. Si se presenta deshidratación grado 2 (o mayor), se deberá interrumpir el tratamiento con SKEMCA inmediatamente y corregir la deshidratación. El tratamiento no deberá reiniciarse hasta que el paciente haya sido rehidratado y se haya corregido o controlado cualquier causa que la haya precipitado. Se deben aplicar las modificaciones a las dosis para la reacción adversa precipitante conforme sea necesario.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Tabletas deben ser deglutidas con agua en dos tomas, 30 minutos después de los alimentos (aproximadamente 200 ml de agua después del desayuno y después de la cena).

Monoterapia:

Cáncer de colón, colorrectal y mama: La dosis inicial recomendada de SKEMCA en monoterapia es de 1,000 o 1,250 mg/m2, administrada dos veces al día (mañana y noche: equivalente a una dosis total de 2,000 o 2,500 mg/m2 al día), durante 2 semanas, seguido por un periodo de descanso de siete días.

Terapia de combinación:

Cáncer de mama: En combinación con docetaxel 75 mg/m2 (día 1 como infusión intravenosa durante 1 hora) cada 3 semanas, la dosis recomendada de SKEMCA es de 1,250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguidas de un periodo de descanso de siete días.

En combinación con paclitaxel 80 mg/m2 vía I.V. semanalmente (días 1 y 8), seguido de un periodo de descanso de una semana, la dosis inicial recomendada de SKEMCA es de 825 mg/m2 dos veces al día, durante 2 semanas, seguidas de un periodo de descanso de siete días.

En ambos casos, la dosis inicial recomendada de SKEMCA puede ajustarse dependiendo de la tolerabilidad del paciente a 1,000 o a 800 mg/m2 dos veces al día, durante 2 semanas, seguidas de un periodo de descanso de siete días.

La premedicación, de acuerdo con la información para prescribir de docetaxel o paclitaxel, deberá iniciarse antes de la administración en pacientes que reciben la combinación con SKEMCA.

Cáncer de colon, colorrectal, gástrico y esofagogástrico: En el tratamiento en combinación, la dosis inicial recomendada de SKEMCA debe ser reducida de 800 a 1,000 mg/m2, administrada dos veces al día durante 2 semanas, seguido por un periodo de descanso de 7 días, o 625 mg/m2 dos veces al día diariamente cuando se administre continuamente (véase Eficacia). La inclusión de agentes biológicos en un régimen de combinación no tiene efecto en la dosis inicial de SKEMCA.

Es recomendado en el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en etapa III para un total de seis meses. La premedicación para mantener una adecuada hidratación y efecto antiemético, de acuerdo con la información para prescribir de cisplatino y oxaliplatino, deberá iniciarse antes de la administración en pacientes que reciben la combinación con SKEMCA + oxaliplatino o cisplatino. La dosis de SKEMCA se calcula de acuerdo con el área de superficie corporal. Las siguientes tablas muestran ejemplos de los cálculos de dosis estándar y reducida (véase Ajustes de dosificación durante el tratamiento) para una dosis inicial de SKEMCA ya sea de 1,250 o 1,000 mg/m2.

Tabla 5. Cálculo de dosis estándar y reducida conforme al área superficial del

cuerpo para una dosis inicial de SKEMCA de 1,250 mg/m2

Tabla 6. Cálculo de dosis estándar y reducida conforme al área corporal

superficial para una dosis inicial de SKEMCA de 1,000 mg/m2

Ajustes de dosificación durante el tratamiento:

General: La toxicidad debida a la administración de SKEMCA, puede ser manejada con tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis de SKEMCA (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se haya reducido la dosis, no se deberá incrementar en un futuro.

Para aquellas toxicidades que el médico tratante considere que no sea probable que se conviertan en serias o que pongan en riesgo la vida del paciente, el tratamiento se puede continuar a la misma dosis sin reducción o interrupción.

Las modificaciones de la dosis no son recomendadas en los eventos grado 1. La terapia con SKEMCA deberá ser interrumpida si se presentan eventos adversos grados 2 o 3. Una vez que los eventos adversos se hayan resuelto o disminuido su intensidad a grado 1, la terapia con SKEMCA podrá ser reiniciada hasta la dosis completa o ajustada de acuerdo con la tabla 7.

Si se presenta un evento adverso grado 4, la terapia deberá ser suspendida o interrumpida hasta que el evento se haya resuelto o disminuido a grado 1, y el tratamiento puede reiniciarse con la mitad de la dosis original. Los pacientes que toman SKEMCA deben ser informados de la necesidad de interrumpir el tratamiento inmediatamente si ocurre alguna toxicidad moderada o severa. Las dosis de SKEMCA omitidas por toxicidad, no deben reponerse.

Hematología: Pacientes con cuenta basal de neutrófilos < 1.5 x 109/L y/o cuentas de trombocitos < 100 x 109/L no deben ser tratados con SKEMCA.

Si las evaluaciones de laboratorio no programadas durante algún ciclo de tratamiento demuestran toxicidad hematológica grado 3 o 4, deberá interrumpirse el tratamiento con SKEMCA.

La siguiente tabla muestra las modificaciones de dosis recomendadas, seguidas a la toxicidad relacionadas a SKEMCA:

Tabla 7. Esquema de reducción de dosis con SKEMCA

* Conforme a los Criterios Comunes de Toxicidad del Grupo de Estudios Clínicos del Instituto Nacional Cáncer de Canadá (NCIC CTG, por sus siglas en inglés) (versión 1) o los Criterios Comunes de Terminología para Reacciones Adversas (CTCAE, por sus siglas en inglés) del Programa de Evaluación de Terapias del Cáncer, Instituto Nacional de Cáncer, versión 3.0, para el síndrome de mano-pie e Hiperbilirrubinemia.

Terapia de combinación general: Deben hacerse modificaciones de la dosis por toxicidad cuando SKEMCA se usa en combinación con otras terapias conforme a la tabla 7 anterior para SKEMCA y conforme a la información de prescripción correspondientes para los otros agentes. Al inicio de un ciclo de tratamiento, si se tiene indicado un retraso en el tratamiento para SKEMCA o el otro agente, entonces la administración de todos los agentes debe retrasarse hasta que se cumplan los requerimientos para el reinicio de todos los fármacos. Durante un ciclo de tratamiento para aquellas toxicidades que el médico tratante las consideró como no relacionadas con SKEMCA debe continuarse y ajustarse la dosis del otro agente conforme a la información de prescripción correspondiente. Si se debe discontinuar permanente a los otros agentes, el tratamiento con SKEMCA se puede reanudar cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar con SKEMCA.

Esta recomendación aplica a todas las indicaciones y a todas las poblaciones especiales.

Instrucciones especiales de dosificación: Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis en hígado:

En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada debida a metástasis en hígado, no es necesario el ajuste de dosis inicial.

Sin embargo, tales pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.

No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min [Cockroft y Gault]) en el registro basal, se recomienda una reducción de 1,250 mg/m2 de la dosis de inicio a 75%.

En pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 51-80 ml/min), no se recomienda el ajuste de la dosis de inicio.

Se deberá hacer un monitoreo cuidadoso y la interrupción inmediata del tratamiento, si el paciente desarrolla un evento adverso grado 2, 3 o 4, con ajustes subsecuentes en la dosis, en la tabla 7.

Si durante el tratamiento el cálculo de la depuración de creatinina disminuye a un valor menor a 30 ml/min, SKEMCA debe ser discontinuado. Para cálculos sobre la dosificación, véase tablas 5 y 6.

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de SKEMCA en niños.

Ancianos: Para la monoterapia de SKEMCA no es necesario ajustar la dosis inicial.

Sin embargo, las reacciones adversas severas grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes mayores a 80 años de edad en comparación con pacientes más jóvenes.

Cuando SKEMCA se usó en combinación con otros agentes, los pacientes geriátricos (= 65 años de edad) experimentaron más reacciones adversas a medicamento (RAM) grado 3 y 4 y RAM, que conllevaron a la discontinuación, respecto a pacientes más jóvenes. Se recomienda el monitoreo cuidadoso de los pacientes ancianos.

En combinación con docetaxel: Se ha observado un aumento en la incidencia de eventos adversos grado 3 o 4, así como eventos adversos graves, relacionados con el tratamiento, en pacientes de 60 o más años de edad.

En los pacientes con edad de 60 años o más, tratados con la combinación de SKEMCA/docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis de inicio de SKEMCA al 75% (950 mg/m2 dos veces al día). Para el cálculo de la dosis, véase tabla 6.

En combinación con irinotecán: Para pacientes de 65 años de edad o mayores, se recomienda una reducción de la dosis inicial de SKEMCA a 800 mg/m2 dos veces al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones de sobredosis aguda consisten en náuseas, vómito, diarrea, mucositis, irritación, sangrado gastrointestinal y depresión de la médula ósea.

El manejo médico de la sobredosis deberá consistir en medidas médicas de apoyo y terapéuticas de rutina, dirigidas a corregir las manifestaciones clínicas presentes y prevenir posibles complicaciones.

PRESENTACIONES:

SKEMCA caja de cartón con 60 tabletas de 500 mg y caja de cartón con un frasco con 60 tabletas de 500 mg.

SKEMCA caja de cartón con 120 tabletas de 500 mg y caja de cartón con un frasco con 120 tabletas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo y la lactancia.

Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Consérvese la caja a temperatura ambiente a no más de 25ºC.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

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Alcaldía Gustavo A. Madero,

Ciudad de México.

Reg. Núm. 310M2014, SSA IV