FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con polvo liofilizado contiene:
r-L-Asparaginasa* 10,000 UI
Excipiente cbp
* De origen ADN recombinante expresado en Escherichia coli TG1

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

SPECTRILA® está indicado como componente de un tratamiento antineoplásico combinado para el tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 18 años y en adultos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos, otros fármacos antineoplásicos.

Código ATC: L01XX02.

Mecanismo de acción: La asparaginasa hidroliza la asparagina en ácido aspártico y amoniaco. A diferencia de lo que ocurre en las células normales, las células de los tumores linfoblásticos poseen una capacidad muy limitada para sintetizar asparagina porque presentan una expresión significativamente reducida de la asparagina sintetasa. Por esta razón, éstas requieren de asparagina que se difunda del medio extracelular. Como consecuencia de la disminución de la concentración sérica de la asparagina inducida por la asparaginasa, la síntesis proteica de las células del tumor linfoblástico se ve alterada sin que afecte a la mayoría de las células normales. La asparaginasa puede también ser tóxica para las células normales que se dividen con rapidez y dependen en cierta medida del aporte exógeno de asparagina. Debido al gradiente de concentración de asparagina existente entre los espacios intravascular y extravascular, la concentración de asparagina disminuye también posteriormente en los espacios extravasculares, como por ejemplo el líquido cefalorraquídeo.

Efectos farmacodinámicos: En un ensayo clínico en niños con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.4/ALL), se observó que inmediatamente después de finalizar la perfusión de asparaginasa, la concentración media de asparagina en suero disminuía del valor inicial previo a la administración del fármaco, que era de alrededor de 40 μM, hasta situarse por debajo del límite inferior de cuantificación del método bioanalítico (< 0.5 μM). La concentración media de asparagina en el suero se mantenía por debajo de 0.5 μM desde el momento inmediatamente posterior al final de la primera perfusión de asparaginasa hasta como mínimo tres días después de la última perfusión. A continuación, los niveles séricos de asparagina aumentaban de nuevo y volvían a los valores normales en el plazo de 1-3 semanas.

Además de la asparagina, la asparaginasa puede escindir también el aminoácido glutamina en ácido glutámico y amoniaco; sin embargo, con mucha menos eficiencia. En los ensayos clínicos con asparaginasa, se ha observado que las concentraciones de glutamina se ven afectadas sólo de manera moderada, y que existe una variabilidad interindividual muy elevada. Inmediatamente después del final de la perfusión de asparaginasa, la concentración sérica de glutamina disminuye hasta un 50% como máximo, con respecto a los niveles previos a la perfusión que eran de unos 400 μM, pero regresan rápidamente a sus valores normales en pocas horas.

Eficacia clínica y seguridad:

Estudio en niños y adolescentes de entre 1 y 18 años con LLA de nuevo diagnóstico: En un ensayo clínico aleatorizado y con doble enmascaramiento (estudio MCASP. 5/ALL; basado en el protocolo de tratamiento de LLA DCOG ALL 10) con 199 niños y adolescentes de entre 1 y 18 años y con LLA de nuevo diagnóstico, se compararon los perfiles de eficacia y seguridad de SPECTRILA® con los de una asparaginasa procedente de E. coli natural (fármaco de referencia). Los pacientes recibieron una dosis de asparaginasa de 5,000 U/m2 (SPECTRILA® frente a la asparaginasa procedente de E. coli de referencia) los días 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 y 33 del tratamiento de inducción. Tras el tratamiento de inducción, los pacientes continuaron el tratamiento con regímenes de quimioterapia que incluían más tratamiento con asparaginasa.

La variable primaria fue la tasa de pacientes que durante el tratamiento de inducción presentaron un agotamiento completo de la asparagina en suero (definido como una concentración sérica de asparagina por debajo del límite inferior de cuantificación (<0.5 μM) en todos los puntos temporales en que se midió desde el día 12 hasta el día 33). El objetivo del estudio era demostrar la no inferioridad de SPECTRILA® en comparación con la asparaginasa procedente de E. coli respecto a la variable primaria.

Los resultados de este estudio se resumen en la tabla 1.

Tabla 1. Resultados de la eficacia (MC-ASP.5/ALL; conjunto de análisis completo)

IC=intervalo de confianza; LCR=líquido cefalorraquídeo; EMR=enfermedad mínima residual.

a Intervalo de confianza exacto incondicional de acuerdo con Chan y Zhang.

b Prueba de no inferioridad exacta incondicional para diferencias binomiales de acuerdo con las estimaciones de máxima probabilidad restringida.

c Se consideraba que los pacientes respondían si los valores de asparagina en el LCR en el día 33 del protocolo se encontraban por debajo del límite inferior de cuantificación.

Durante el tratamiento de inducción, las reacciones adversas farmacológicas típicas de la asparaginasa, como la elevación de las enzimas hepáticas/la bilirrubina (gravedad ≥ grado 3 según CTCAE: 44.3% frente a 39.6%), hemorragia o tromboembolismo (≥ grado 2 según CTCAE: 2.1% frente a 4.0%), y neurotoxicidad (≥ grado 3 según CTCAE: 4.1% frente a 5.9%), se observaron en frecuencias comparables en ambos grupos (SPECTRILA® frente a asparaginasa de referencia).

Estudio en lactantes con LLA de nuevo diagnóstico.

En un ensayo clínico sin grupo de referencia (estudio MC-ASP.6/INF), se trataron 12 lactantes con LLA de nuevo diagnóstico (mediana de edad [intervalo] en el momento de la primera perfusión: 6 meses [0.5-12.2 meses]) con SPECTRILA® siguiendo el protocolo INTERFANT-06. Los pacientes recibieron asparaginasa en una dosis de 10.000 U/m2, ajustada a la edad que tenía cada paciente en el momento de la administración (< 6 meses: 6700 U/m2; 6-12 meses: 7500 U/m2; > 12 meses: 10.000 U/m2) en los días 15, 18, 22, 25, 29 y 33 del tratamiento de inducción. El agotamiento de la asparagina en suero fue completo en 11 de los 12 pacientes (92%). La totalidad de los 12 pacientes (100%) alcanzaron la remisión total con el tratamiento de inducción.
Propiedades farmacocinéticas: Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de SPECTRILA® en 7 pacientes adultos tras la perfusión intravenosa de 5,000 U/m2.

Absorción: La asparaginasa no se absorbe en el tracto gastrointestinal, por lo que SPECTRILA® se debe administrar por vía intravenosa.

Distribución: La asparaginasa se distribuye principalmente en el espacio intravascular. La media (desviación estándar, DE) del volumen de distribución en el estado estacionario (Vdee) fue de 2.47 L (0.45 L). La asparaginasa no parece atravesar la barrera hematoencefálica en cantidades cuantificables. La mediana (intervalo) de las concentraciones séricas máximas de la actividad de la asparaginasa fue de 2324 U/L (1625-4819 U/L). La actividad máxima (Cmáx) de la asparaginasa en suero se alcanzó aproximadamente 2 horas después del final de la perfusión. Tras la administración repetida de asparaginasa a una dosis de 5,000 U/m2 cada tres días, los niveles mínimos de actividad sérica de la asparaginasa fueron de entre 108 y 510 U/L.

Metabolismo o biotransformación: El metabolismo de la asparaginasa se desconoce, pero se cree que se produce a través de la degradación en el interior del sistema reticulohistiocítico y por la acción de proteasas séricas.

Eliminación: La media de la semivida de eliminación terminal ± DE (semivida de eliminación) de la actividad sérica de la asparagina fue de 25.8 ± 9.9 h, con un intervalo de entre 14.2 y 44.2 h.

Relación( es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s):

En los ensayos clínicos realizados con asparaginasa, se alcanzaron niveles mínimos de actividad sérica de asparaginasa superiores a 100 U/L en la mayoría de los pacientes, lo cual se relacionó casi siempre con un agotamiento completo de la asparagina en suero y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Incluso en los pocos pacientes con niveles mínimos de actividad sérica de la asparaginasa de 10-100 U/L, normalmente se alcanzó un agotamiento completo de la asparagina en suero y en el LCR.

Población pediátrica:

Los parámetros farmacocinéticos tras la administración de 5,000 U/m2 de SPECTRILA® se determinaron en 14 niños/adolescentes (edad 2-14 años) con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.4/ALL). Los resultados se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos de SPECTRILA® en 14 niños/adolescentes

Se midió la mediana de los niveles mínimos de actividad sérica en 81 niños/adolescentes con LLA de nuevo diagnóstico tres días después de la perfusión de asparaginasa (justo antes de tener que administrar la siguiente dosis) durante el tratamiento de inducción y el valor osciló entre 168 y 184 U/L (estudio MC-ASP.5/ALL).

Se determinaron los niveles mínimos de actividad sérica en 12 lactantes (edades comprendidas entre el nacimiento y 1 año) con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.6/INF). La mediana (intervalo) de la actividad mínima de la asparaginasa en suero en los días 18, 25 y 33 fue de 209 (42-330) U/L, 130 (6-424) U/L, y 32 (1 129) U/L, respectivamente. La mediana más baja del nivel de actividad del día 33 en comparación con las dos determinaciones precedentes se debió en parte al hecho de que esta última muestra de suero se tomó 4 días después de la última perfusión de asparaginasa, en lugar de los 3 días transcurridos en las otras ocasiones.

Datos preclínicos sobre seguridad: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de farmacología de seguridad preclínicos en ratas no mostraron riesgos especiales para los seres humanos, excepto un ligero, pero significativo efecto salurético con dosis inferiores a la recomendada para los pacientes con LLA. Además, el pH urinario y el peso relativo de los riñones aumentaron con exposiciones consideradas superiores a la máxima en seres humanos, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.

De acuerdo con los datos publicados sobre la asparaginasa, el potencial mutagénico, clastogénico y carcinogénico de la asparaginasa es insignificante. En algunas especies, como el ratón, la rata y/o el conejo, la asparaginasa causó un incremento de la incidencia de malformaciones (incluidas malformaciones del sistema nervioso central, el corazón y el sistema esquelético) y muerte fetal a dosis similares o superiores a las propuestas a nivel clínico (calculadas en U/m2).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier preparación de asparaginasa procedente de E. coli nativa (no pegilada) o a alguno de los excipientes incluidos.

• Pancreatitis.

• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]; transaminasas > 10 veces el LSN).

• Coagulopatía preexistente conocida (por ejemplo, hemofilia).

• Antecedentes de pancreatitis, hemorragia grave o trombosis grave con tratamiento previo con asparaginasa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos y evitar quedar embarazadas mientras son tratadas con quimioterapia que contenga asparaginasa y durante 7 meses después de completar el tratamiento. Dado que no puede descartarse la interacción indirecta entre los componentes de los anticonceptivos orales y la asparaginasa, los anticonceptivos orales no se pueden considerar suficientemente seguros en dicha situación clínica. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método distinto a los anticonceptivos orales. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe recomendar que no engendren un hijo mientras reciben tratamiento con asparaginasa y durante 4 meses después de completar el tratamiento.

Embarazo: No hay datos relativos al uso de la asparaginasa en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con asparaginasa, pero en los estudios realizados con otras preparaciones de asparaginasa en ratones, ratas, pollos y conejos, se observaron efectos embriotóxicos y teratogénicos. De acuerdo con los resultados obtenidos en los estudios con animales y teniendo en cuenta su mecanismo de acción, SPECTRILA® no se debe utilizar durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con asparaginasa.

Lactancia: Se desconoce si la asparaginasa se excreta en la leche materna. No obstante, dado que en los lactantes se pueden manifestar posibles reacciones adversas graves, el tratamiento con SPECTRILA® se debe interrumpir durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La toxicidad primaria de la asparaginasa deriva de las reacciones inmunitarias causadas por la exposición a las proteínas bacterianas. Las reacciones de hipersensibilidad van desde el rubor transitorio o el exantema y la urticaria, hasta el broncoespasmo, el angioedema y la anafilaxia.

Además, el tratamiento con asparaginasa puede originar alteraciones en los sistemas orgánicos con altos niveles de síntesis proteica. La reducción de la síntesis proteica puede causar predominantemente alteración hepática, pancreatitis aguda, disminución de la producción de insulina acompañada de hiperglucemia, reducción de la producción de factores de la coagulación (en especial, fibrinógeno y antitrombina III) que provoca trastornos de la coagulación (trombosis, hemorragias), y disminución de la producción de lipoproteínas que provoca hipertrigliceridemia.

Las reacciones adversas más graves de SPECTRILA® incluyen reacciones graves de hipersensibilidad como el shock anafiláctico (raro), acontecimientos tromboembólicos (frecuentes), pancreatitis aguda (frecuente) y hepatotoxicidad grave, por ejemplo, ictericia, necrosis hepática e insuficiencia hepática (rara).

Las reacciones adversas de SPECTRILA® observadas con mayor frecuencia (muy frecuentes) incluyen reacciones de hipersensibilidad, hiperglucemia, hipoalbuminemia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, edema, fatiga y cambios en los parámetros de laboratorio (por ejemplo, transaminasas, bilirrubina, lípidos sanguíneos y parámetros de la coagulación).

Dado que SPECTRILA® se suele utilizar en tratamientos de combinación con otros fármacos antineoplásicos, resulta a menudo difícil diferenciar sus propios efectos no deseados de los de otros medicamentos.

Tabla de reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas, que aparecen en la tabla 3, se han reunido a partir de ensayos clínicos realizados con SPECTRILA® en 125 niños con leucemia linfoblástica aguda de nuevo diagnóstico, así como a partir de la experiencia poscomercialización con otras preparaciones de asparaginasa procedente de E. coli tanto en niños como en adultos.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas clasificadas por orden decreciente de frecuencia.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Las frecuencias en esta tabla se definen según la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100);) raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Tabla de reacciones adversas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Trastornos del sistema inmunitario:

SPECTRILA® puede inducir la formación de anticuerpos de distintas clases de inmunoglobulinas (lgG, lgM, lgE). Estos anticuerpos pueden inducir reacciones alérgicas clínicas, inactivar la actividad enzimática o acelerar la eliminación de la asparaginasa.

Las reacciones alérgicas se pueden manifestar en forma de rubor, exantema, dolor (dolor articular, dolor de espalda y dolor abdominal), hipotensión, edema/angioedema, urticaria, disnea, broncoespasmo e incluso shock anafiláctico.

La probabilidad de que se produzcan reacciones alérgicas aumenta con el número de dosis administradas; sin embargo, en casos muy raros, las reacciones se pueden producir con la primera dosis de asparaginasa. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad a la asparaginasa tuvieron lugar durante las fases posteriores del tratamiento (tratamiento de reinducción, intensificación diferida).

En un ensayo clínico en niños con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.5/ALL) se observaron las siguientes frecuencias de reacciones alérgicas (tabla 4).

Tabla 4. Frecuencia de pacientes con reacciones alérgicas (MC-ASP.5/ALL; conjunto de análisis de seguridad)

* Se incluyen todas las reacciones alérgicas en las 12 horas siguientes a la perfusión de asparaginasa y todas las reacciones adversas según Ios términos del CTCAE para síncope (desmayo), hipotensión, erupción, rubor, prurito, disnea, reacción en el lugar de la inyección u obstrucción de las vías respiratorias en las 24 horas siguientes a la perfusión de asparaginasa.

No se observó ninguna reacción alérgica en ninguno de los 12 lactantes menores de 1 año de edad durante el tratamiento con SPECTRILA® (estudio MC-ASP.6/INF).

En caso de aparición de síntomas alérgicos, se debe interrumpir inmediatamente la administración de SPECTRILA®.

lnmunogenicidad: En un estudio con niños y adolescentes de entre 1 y 18 años con LLA de nuevo diagnóstico (estudio MC-ASP.5/ALL), el día 33 del tratamiento de inducción, 10 pacientes en el grupo de SPECTRILA® (10.3%) y 9 en el grupo de referencia (8.9%) presentaron un resultado positivo para anticuerpos anti-asparaginasa al menos en uno de los puntos temporales.

Un porcentaje comparable de pacientes de ambos grupos desarrolló anticuerpos antiasparaginasa antes del inicio de la fase de tratamiento posterior a la inducción (SPECTRILA® 54.6% con asparaginasa frente al 52.5% con asparaginasa procedente de E. coli de referencia).

La mayoría de los anticuerpos anti-asparaginasa se desarrollaron en el lapso de tiempo entre la última perfusión de asparaginasa del día 33 y el inicio del tratamiento posterior a la inducción del día 79. No se detectaron anticuerpos anti-asparaginasa en ninguno de los 12 lactantes menores de 1 año de edad durante el tratamiento con SPECTRILA® (estudio MC-ASP.6/INF).

Hipotiroidismo: Se han notificado casos de hipotiroidismo secundario transitorio, probablemente debido a una reducción de la concentración sérica de globulina fijadora de tiroxina causada por la inhibición de la síntesis proteica inducida por la asparaginasa.

Hipoalbuminemia: Como resultado de la reducción de la síntesis proteica, la concentración de proteínas séricas (especialmente de albúmina) disminuye de forma muy frecuente en los pacientes tratados con asparaginasa. Como consecuencia de la hipoalbuminemia se pueden formar edemas.

Dislipidemia: Los pacientes tratados con asparaginasa presentan de forma muy frecuente alteraciones de leves a moderadas de las concentraciones de lípidos sanguíneos (por ejemplo, aumento o disminución del colesterol, aumento de los triglicéridos, aumento de la fracción VLDL y disminución de la fracción LDL, elevación de la actividad de la lipoproteína lipasa) que, en la mayoría de los casos, no se manifiestan con síntomas clínicos. La administración simultánea de glucocorticoides puede contribuir a estas alteraciones. No obstante, en casos raros se ha notificado hipertrigliceridemia grave (triglicéridos > 1,000 mg/dL) que aumenta el riesgo de pancreatitis aguda. La hiperlipidemia asociada con la asparaginasa se debe tratar en función de su gravedad y de los síntomas clínicos.

Hiperamonemia: Aunque con poca frecuencia, se ha notificado también la aparición de hiperamonemia en pacientes que reciben protocolos terapéuticos que contienen asparaginasa, especialmente si presentan además insuficiencia hepática. En casos muy raros, se ha notificado hiperamonemia grave, que puede inducir alteraciones neurológicas, como convulsiones y coma.

Hiperglucemia e hipoglucemia: Durante el tratamiento con asparaginasa, las alteraciones de la función pancreática endocrina son muy frecuentes y se manifiestan predominantemente como hiperglucemia. Estos episodios suelen ser transitorios.

En casos raros, se han notificado cuadros de cetoacidosis diabética.

Se ha observado frecuentemente hipoglucemia, generalmente sin síntomas clínicos, en pacientes tratados con asparaginasa. Se desconoce el mecanismo que conduce a esta reacción.

Trastornos del sistema nervioso: Entre las reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central que se han observado en pacientes tratados con protocolos terapéuticos que contienen asparaginasa se incluyen alteraciones en el EEG, convulsiones, mareo, somnolencia, coma y cefaleas.

Se desconocen las causas exactas de estos trastornos del sistema nervioso, si bien puede ser necesario descartar la hiperamonemia y la trombosis del seno venoso.

En casos raros, se ha descrito SLPR durante el tratamiento con pautas posológicas con asparaginasa.

Trastornos gastrointestinales: Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes en los pacientes tratados con pautas posológicas que contienen asparaginasa, pero acostumbran a ser de intensidad leve.

También se ha notificado la aparición de anorexia, pérdida del apetito, calambres abdominales, diarrea y pérdida de peso. La pancreatitis aguda apareció en menos del 10% de los pacientes. En casos raros, se produce pancreatitis hemorrágica o necrotizante. Se han notificado casos aislados de desenlace mortal. En publicaciones médicas se han descrito algunos casos de parotiditis inducida por asparaginasa.

Población pediátrica: Se dispone de datos limitados acerca de la seguridad de SPECTRILA® en lactantes menores de 1 año de edad.

Adultos y otras poblaciones especiales: Desde un punto de vista cualitativo, se observan las mismas reacciones adversas inducidas por la asparaginasa en adultos y en niños; no obstante, se sabe que algunos de estos efectos adversos (por ejemplo, los acontecimientos tromboembólicos) ocurren con mayor frecuencia en los pacientes adultos que en la población pediátrica.
Debido a una mayor frecuencia de enfermedades concurrentes, como insuficiencia hepática y/o renal, los pacientes > 55 años de edad suelen tolerar peor el tratamiento con asparaginasa que los pacientes pediátricos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de farmacología de seguridad preclínicos en ratas no mostraron riesgos especiales para los seres humanos, excepto un ligero, pero significativo efecto salurético con dosis inferiores a la recomendada para los pacientes con LLA. Además, el pH urinario y el peso relativo de los riñones aumentaron con exposiciones consideradas superiores a la máxima en seres humanos, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.
De acuerdo con los datos publicados sobre la asparaginasa, el potencial mutagénico, clastogénico y carcinogénico de la asparaginasa es insignificante.

En algunas especies, como el ratón, la rata y/o el conejo, la asparaginasa causó un incremento de la incidencia de malformaciones (incluidas malformaciones del sistema nervioso central, el corazón y el sistema esquelético) y muerte fetal a dosis similares o superiores a las propuestas clínicamente (calculadas en U/m2).

Fertilidad: No se dispone de datos relativos a los efectos de asparaginasa sobre la fertilidad en seres humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

General: La asparaginasa puede aumentar la toxicidad de otros medicamentos debido a su efecto sobre la función hepática, por ejemplo, aumento de la hepatotoxicidad con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, aumento de la toxicidad con medicamentos que se metabolizan en el hígado o que se fijan a las proteínas plasmáticas, y alteración de la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos que se fijan a las proteínas plasmáticas. Por esta razón, se recomienda precaución en pacientes que reciben otros medicamentos que se metabolizan en el hígado.

Los parámetros hepáticos se deben monitorizar siempre que se administren medicamentos potencialmente hepatotóxicos al mismo tiempo que la asparaginasa.

Fármacos mielosupresores: Durante el tratamiento con pautas que incluyen asparaginasa, se pueden producir mielosupresión, que podría afectar a los tres linajes celulares mieloides (eritrocitos, leucocitos, trombocitos), e infecciones. El tratamiento concomitante con fármacos mielosupresores o que se sabe que causan infecciones es el principal factor que contribuye a estos procesos y se debe realizar un seguimiento estricto de los pacientes para detectar signos y síntomas de mielosupresión e infección.

Vincristina: La toxicidad de la vincristina se puede sumar a la de la asparaginasa si ambos fármacos se administran de forma concomitante. Por tanto, para minimizar la toxicidad se debe administrar la vincristina de 3 a 24 horas antes de la administración de la asparaginasa.

Glucocorticoides y/o anticoagulantes: El uso concomitante de glucocorticoides y/o anticoagulantes con asparaginasa puede aumentar el riesgo de alteraciones de los parámetros de la coagulación.

Esto puede favorecer la tendencia a la hemorragia (anticoagulantes) o la trombosis (glucocorticoides). Es preciso actuar con precaución cuando se administren simultáneamente glucocorticoides o anticoagulantes (por ejemplo, cumarina, heparina, dipiridamol, ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos).

Metotrexato (MTX): Se ha observado que la inhibición de la síntesis proteica secundaria a la disminución de la concentración de asparagina inducida por la asparaginasa atenúa el efecto citotóxico del MTX, ya que la replicación celular es necesaria para la actividad antineoplásica de este fármaco. Este antagonismo tiene lugar si la asparaginasa se administra antes o conjuntamente con el metotrexato. Por el contrario, los efectos antitumorales del metotrexato aumentan cuando la asparaginasa se administra 24 horas después del tratamiento con metotrexato. Se ha observado que esta pauta terapéutica reduce los efectos gastrointestinales y hemáticos del metotrexato.

Citarabina: Los datos obtenidos in vitro e in vivo en el laboratorio indican que la eficacia de, citarabina a dosis altas disminuye cuando se administra antes de la asparaginasa. Sin embargo, cuando la asparaginasa se administró después de la citarabina se observó un efecto sinérgico, que fue más notable con un intervalo de unas 120 horas entre ambos tratamientos.

Vacunación: La vacunación simultánea con vacunas atenuadas aumenta el riesgo de infección grave. Por tanto, la inmunización con vacunas atenuadas se debe realizar por lo menos 3 meses después de finalizar el ciclo de tratamiento antileucémico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Exámenes de control recomendados y precauciones de seguridad.

Antes de iniciar el tratamiento, es preciso determinar las concentraciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas, así como los parámetros de la coagulación (tiempo de tromboplastina parcial [TTP], tiempo de protrombina [TP], antitrombina III, fibrinógeno).

Tras la administración de cualquier preparación con asparaginasa, se recomienda realizar un control riguroso de las concentraciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas, glucosa en sangre y orina, parámetros de la coagulación (TTP, TP, antitrombina III, fibrinógeno y dímero D), amilasa, lipasa, triglicéridos y colesterol.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad: Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Información general y monitorización: Durante el tratamiento con asparaginasa se pueden presentar las siguientes situaciones potencialmente mortales en pacientes de todos los grupos de edad:

• Pancreatitis aguda.

• Hepatotoxicidad.

• Anafilaxia.

• Trastornos de la coagulación, incluida la trombosis sintomática relacionada con el uso de catéteres venosos centrales.

• Alteraciones hiperglucémicas.

Antes de iniciar el tratamiento, se deben determinar las concentraciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas, así como los parámetros de la coagulación (por ejemplo, tiempo de tromboplastina parcial [TTP], tiempo de protrombina [TP], antitrombina III y fibrinógeno).

Tras la administración de cualquier preparación con asparaginasa, se recomienda realizar un control riguroso de las concentraciones de bilirrubina y transaminasas hepáticas, glucosa en sangre y orina, parámetros de la coagulación (por ejemplo, TTP, TP, antitrombina III, fibrinógeno y dímero D), amilasa, lipasa, triglicéridos y colesterol.

Pancreatitis aguda: El tratamiento con asparaginasa se debe suspender si el paciente desarrolla una pancreatitis aguda, lo que ha ocurrido en menos del 10% de los pacientes. En casos raros, se produce una pancreatitis hemorrágica o necrotizante. Se han notificado casos aislados de desenlace mortal. Los síntomas clínicos incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos y anorexia. Las concentraciones séricas de amilasa y lipasa suelen ser elevadas, si bien en algunos pacientes pueden ser normales debido a la alteración de la síntesis proteica. El riesgo de desarrollar pancreatitis aguda es mayor en los pacientes con hipertrigliceridemia grave. Estos pacientes no deben seguir siendo tratados con ninguna preparación con asparaginasa.

Hepatotoxicidad: En casos raros se ha descrito insuficiencia hepática grave con colestasis, ictericia, necrosis hepática y fallo hepático con desenlace mortal (ver Reacciones secundarias y adversas). Antes y durante el tratamiento con asparaginasa, se deben monitorizar minuciosamente los parámetros hepáticos.

El tratamiento con asparaginasa se debe interrumpir si el paciente desarrolla insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]; transaminasas > 10 veces el LSN), hipertrigliceridemia grave, hiperglucemia o trastorno de la coagulación (por ejemplo, trombosis del seno venoso, hemorragia intensa).

Alergia y anafilaxia: Debido al riesgo de reacciones anafilácticas graves, la asparaginasa no se debe administrar mediante inyección intravenosa rápida. Antes del tratamiento, se puede llevar a cabo un test intracutáneo o administrarse una pequeña dosis intravenosa de prueba. Sin embargo, ninguno de los dos procedimientos permite predecir exactamente qué pacientes pueden experimentar una reacción alérgica. Si aparecen síntomas de alergia, la administración de asparaginasa se debe suspender inmediatamente y administrarse el tratamiento adecuado, que puede consistir en antihistamínicos y corticoesteroides.

Trastornos de la coagulación: Debido a la inhibición de la síntesis proteica (disminución de la síntesis de los factores II, V, VII, VIII y IX, proteínas C y S, antitrombina III [AT III]) causada por la asparaginasa, pueden aparecer trastornos de la coagulación que se pueden manifestar en forma de trombosis, coagulación intravascular diseminada (CID) o hemorragias. El riesgo de trombosis parece ser más elevado que el de hemorragia. También se han descrito trombosis sintomáticas relacionadas con el uso de catéteres venosos centrales.

Aproximadamente la mitad de los acontecimientos trombóticos se localizan en los vasos cerebrales. Se puede producir trombosis del seno venoso. Los ictus isquémicos son raros.

La disminución genética o adquirida de los inhibidores fisiológicos de la coagulación (proteína C, proteína S, antitrombina) se ha descrito también en relación con la aparición de complicaciones vasculares.

Es importante controlar con frecuencia los parámetros de la coagulación antes y durante el tratamiento con asparaginasa. En los casos en que se produzca una disminución de la AT III se aconseja consultar con un experto.

Hiperglucemia: La asparaginasa puede provocar hiperglucemia como consecuencia de la disminución de la producción de insulina. Puede, además, reducir la secreción de insulina en las células β pancreáticas y alterar la función del receptor de insulina. El síndrome es por lo general autolimitante. No obstante, en casos raros puede causar una cetoacidosis diabética. El tratamiento concomitante con corticoesteroides contribuye a este efecto.

Se deben controlar regularmente las concentraciones de glucosa en sangre y orina y tratarse según esté clínicamente indicado.

Fármacos antineoplásicos: La destrucción de las células tumorales inducida por la asparaginasa puede liberar grandes cantidades de ácido úrico, lo que provoca hiperuricemia. La administración simultánea de otros fármacos antineoplásicos potencia ese efecto. La alcalinización intensiva de la orina y la administración de alopurinol pueden prevenir la nefropatía por uratos.

Glucocorticoides: Se ha observado un mayor riesgo de trombosis durante el tratamiento de inducción con asparaginasa y prednisona en niños con un factor genético de riesgo protrombótico (mutaciones del factor V G1691A, variación G20210A de la protrombina, genotipo T677T de la metilentetrahidrofolato reductasa [MTHFR], aumento de lipoproteína A, hiperhomocisteinemia).

Anticonceptivos: Las mujeres en edad fértil deberían utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras estén en tratamiento con asparaginasa y durante 7 meses después de completar el tratamiento. Dado que no se puede descartar la interacción indirecta entre los componentes de los anticonceptivos orales y la asparaginasa, los anticonceptivos orales no se pueden considerar suficientemente seguros en dicha situación clínica.

Pacientes con cromosoma Filadelfia positivo: No se ha establecido la eficacia y seguridad de SPECTRILA® en pacientes con cromosoma Filadelfia positivo.

Exámenes de control recomendados para pacientes de todos los grupos de edad:

Actividad de asparaginasa: Puede realizarse la medición del nivel de actividad de la asparaginasa en suero o plasma para descartar la reducción acelerada de la actividad de la asparaginasa. Preferiblemente, los niveles se deben medir tres días después de la última administración de asparaginasa, es decir, por lo general justo antes de administrar la siguiente dosis. Unos niveles bajos de actividad de la asparaginasa suelen ir acompañados de la aparición de anticuerpos anti-asparaginasa. En estos casos, se debe considerar cambiar a un tipo distinto de preparación de asparaginasa. Se recomienda consultar primero con un experto.

Hipoalbuminemia: Como consecuencia de la reducción de la síntesis proteica, la concentración de proteínas séricas (especialmente de albúmina) disminuye de forma muy frecuente en los pacientes tratados con asparaginasa. Puesto que la proteína sérica es importante para la función de fijación y transporte de algunas sustancias activas, se debe controlar regularmente el nivel de albúmina sérica.

Hiperamonemia: Se debe medir la concentración plasmática de amoniaco de todos los pacientes con síntomas neurológicos sin causa aparente o vómitos prolongados e intensos. En caso de hiperamonemia con síntomas clínicos graves, se deben instaurar medidas terapéuticas y farmacológicas que reduzcan rápidamente la concentración plasmática de amoniaco (por ejemplo, restricción proteica y hemodiálisis), inviertan el estado catabólico y aumenten la eliminación de desechos nitrogenados, y consultar con un especialista.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible: El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) se puede presentar en raras ocasiones durante el tratamiento con asparaginasa. Este síndrome se caracteriza por la aparición en la resonancia magnética (RM) de lesiones/edema reversible (de unos días a meses de duración), principalmente en la región posterior del cerebro. Los síntomas del SLPR son esencialmente elevación de la presión arterial, convulsiones, cefaleas, alteraciones del estado mental y pérdida de agudeza visual (principalmente ceguera cortical o hemianopsia homónima). Se desconoce si el SLPR es causado por la asparaginasa, los tratamientos concomitantes o las enfermedades subyacentes. El SLPR se maneja con tratamiento sintomático, incluidas las medidas para el tratamiento de las convulsiones. Puede ser necesaria la interrupción o disminución de la dosis de los medicamentos inmunosupresores administrados de forma concomitante. Se recomienda consultar con un experto.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: La influencia de SPECTRILA® sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es moderada, especialmente por sus posibles efectos sobre los sistemas nervioso y gastrointestinal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

El medicamento SPECTRILA® debe ser prescrito y administrado por médicos y personal sanitario con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos. Únicamente se debe administrar en un entorno hospitalario que disponga de un equipo, de reanimación apropiado.

Posología: SPECTRILA® se suele utilizar en diversos protocolos de quimioterapia combinado con otros fármacos antineoplásicos.

Adultos y niños mayores de 1 año: La dosis intravenosa recomendada de asparaginasa es de 5,000 unidades por metro cuadrado (U/m2) de superficie corporal administrada cada tres días.

El tratamiento se debe controlar según la actividad mínima de la asparaginasa en suero medida tres días después de la administración de SPECTRILA®. Si los valores de la actividad de asparaginasa no logran alcanzar los niveles objetivo, se podría considerar cambiar a un tipo distinto de preparación de asparaginasa.

Niños de 0 a 12 meses: Basándose en datos limitados, la dosis recomendada en lactantes es la siguiente:

Menos de 6 meses de edad: 6,700 U/m2 de superficie corporal.

De 6 a 1 2 meses de edad: 7,500 U/m2 de superficie corporal.

Se dispone de datos limitados acerca de la eficacia y la seguridad de SPECTRILA® en adultos.
Se dispone de datos muy limitados acerca de la eficacia y la seguridad de SPECTRILA® en las fases de tratamiento posteriores a la inducción.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No obstante, no se debe utilizar SPECTRILA® en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada: Se dispone de datos limitados para el tratamiento de pacientes mayores de 65 años.

Forma de administración: SPECTRILA® se administra exclusivamente mediante perfusión intravenosa.

La cantidad diaria de SPECTRILA® necesaria por paciente se puede diluir en un volumen final de 50 a 250 mL de solución para perfusión de cloruro sódico de 9 mg/mL (0.9%). La solución diluida de asparaginasa se puede perfundir durante 0.5 a 2 horas.

La asparaginasa no se debe administrar mediante inyección intravenosa rápida.

Preparación: Para disolver el polvo, verter 3.7 mL de agua para preparaciones inyectables con suavidad sobre la pared interna del frasco ámpula con una jeringa hipodérmica (no verter directamente en o sobre el polvo).

Disolver el contenido con giros suaves (no agitar para evitar la formación de espuma).

La solución lista para usar puede mostrar una ligera opalescencia.
La cantidad calculada de asparaginasa se disuelve en 50 a 250 mL de solución para perfusión de cloruro sódico de 9 mg/mL (0.9%).

Forma de administración: Uso exclusivo por vía intravenosa. La cantidad diaria de asparaginasa necesaria por paciente se puede diluir en un volumen final de 50 a 250 mL de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/mL (0.9%).

Duración de la administración: La solución diluida de asparaginasa se debe perfundir durante 0.5 a 2 horas.

La asparaginasa no se debe administrar mediante inyección intravenosa rápida.

Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se ha notificado ningún caso de sobredosis de asparaginasa con síntomas clínicos. No hay ningún antídoto específico. El tratamiento debe ser sintomático y complementario. Se deben aplicar las medidas terapéuticas de soporte correspondiente y mantener al paciente bajo observación.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 1 o 5 frasco(s) ámpula con 10,000 UI (400 mg) de polvo liofilizado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración (entre 2 ºC y 8 ºC).

Consérvese el frasco ámpula en la caja para protegerlo de la luz.

Hecha la mezcla la solución reconstituida es estable durante 2 días si se conserva entre 2 ºC y 8 ºC.
La conservación normalmente no debe superar las 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC.

Consérvese entre 2 ºC y 8 ºC. No se congele.

Si el medicamento no se usa de inmediato, el tiempo de conservación y las condiciones para garantizar la esterilidad del producto son responsabilidad del usuario que prepare este medicamento.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y/o hematología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Hecha la mezcla adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
ucfarmacovigilancia@sanfer.com.mx

Titular del registro:

GRIMANN, S.A. de C.V.

Circuito Nemesio Diez Riega No. 11,

Parque Industrial El Cerrillo II,

C.P. 52000, Lerma, México, México.

Reg. Núm. 161M2023 SSA IV