FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

TABLETAS MASTICABLES:

Cada TABLETA MASTICABLE contiene:

Montelukast sódico equivalente a 4 o 5 mg
de montelukast

Excipiente, c.s.p. 1 tableta masticable.

TABLETAS RECUBIERTAS:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:

Montelukast sódico equivalente a 10 mg
de montelukast

Excipiente, c.s.p. 1 tableta recubierta.

GRANULADO

Cada sobre contiene:

Montelukast sódico equivalente a 4 mg
de montelukast

Excipiente, c.s.p. 500 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SPERADAC® está indicado en pacientes adultos y niños de 6 meses de edad y mayores para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico.

SPERADAC® está indicado para el alivio de los síntomas diurnos y nocturnos de la rinitis alérgica (rinitis alérgica estacional en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, y rinitis alérgica perenne en adultos y niños de 6 meses de edad o mayores).

SPERADAC® es un antagonista selectivo de los receptores de leucotrienos, activo por vía oral, que inhibe específicamente los receptores de cisteinil-leucotrieno (CysLT1).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Los cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son eicosanoides inflamatorios potentes liberados por diversas células, incluyendo las células cebadas y los eosinófilos. Estos importantes mediadores de la reacción asmática que se unen a los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLT). El receptor CysLT tipo-1 (CysLT1) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo células del músculo liso y macrófagos de las vías aéreas) y en otras células proinflamatoiras (incluyendo eosinófilos y ciertas células progenitoras mieloides). Se ha correlacionado a los CysLTs con la patofisiología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por leucotrienos incluyen varias respuestas de las vías aéreas, como broncoconstricción, secreción mucosa, aumento de la permeabilidad vascular e infiltración de eosinófilos. En la rinitis alérgica, los CysLTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición al alergeno durante las reacciones de fase temprana y tardía y estan asociados con los síntomas de la rinitis alérgica. El reto intranasal con CysLTs ha demostrado incrementar la resistencia de la vía aérea nasal y los síntomas de obstrucción nasal.

El montelukast es un compuesto potente con propiedades antiinflamatorias, activo por vía oral, que mejora significativamente los parámetros de la inflamación asmática. Según los bioensayos bioquímicos y farmacológicos, se une con gran afinidad y selectividad a los receptores CysLT1 (con preferencia respecto a otros receptores farmacológicamente importantes de las vías respiratorias, como los receptores de prostanoides, colinérgicos o ß-adrenérgicos).

El montelukast inhibe potentemente las acciones fisiológicas de los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 en los receptores CysLT1, sin ninguna actividad agonista.

En los pacientes asmáticos montelukast causa una potente inhibición de los receptores de cisteinil-leucotrienos de las vías respiratorias, como demuestra su propiedad de inhibir la broncoconstricción causada por la inhalación de LTD4. Dosis tan bajas como 5 mg bloquean considerablemente la broncoconstricción inducida por LTD4. El montelukast provoca broncodilatación en un término de dos horas después de su administración oral; ese efecto fue aditivo a la broncodilatación causada por un ß-agonista.

Estudios clínicos-asma: En los estudios clínicos SPERADAC® es eficaz en pacientes adultos y niños para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de los pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico. SPERADAC® es eficaz solo o combinado con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de mantenimiento del asma crónica. SPERADAC® y los corticosteroides inhalados se pueden usar al mismo tiempo, con efectos aditivos, para controlar el asma o para disminuir la dosis del corticosteroide inhalado manteniendo la estabilidad clínica.

Adultos de 15 años de edad o mayores: En dos estudios por el método doble ciego controlados con placebo, de diseño similar y de 12 semanas de duración en pacientes asmáticos adultos de 15 años de edad o mayores, el tratamiento con 10 mg de SPERADAC® una vez al día por la tarde, mejoró significativamente los parámetros de control del asma en los que se midieron los síntomas de asma, los resultados finales relacionados con el asma, la función respiratoria, y el uso de un ß-agonista "según fuera necesario".

En comparación con el placebo, SPERADAC® mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de interrupciones del sueño durante las noches reportados por los pacientes. También fueron significativamente mejores que con el placebo los resultados finales específicos relativos al asma, como los ataques asmáticos, los tratamientos auxiliares con corticosteroides, las suspensiones del tratamiento por empeoramiento del asma, las exacerbaciones del asma y los días sin asma. Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas de asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores que con el placebo. En comparación con el placebo, SPERADAC® causó mejorías significativas en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) matutino y en el flujo espiratorio máximo matutino y vespertino, y disminuyó significativamente el uso del ß-agonista "según fuera necesario".

El efecto terapéutico de SPERADAC® se inició después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo de 24 horas entre las dosis. Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración diaria continua en extensiones de los estudios de hasta un año de duración. La suspensión de la administración de SPERADAC® después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma.

En comparación con la inhalación de beclometasona (200 µg dos veces al día con un aparato espaciador), SPERADAC® produjo una respuesta inicial más rápida, aunque en el periodo total de 12 semanas del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la beclometasona. Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con SPERADAC® tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada.

Niños de 6 a 14 años de edad: En comparación con el placebo, en pacientes de 6 a 14 años de edad una tableta masticable de 5 mg de SPERADAC® al día por la tarde, disminuyó significativamente las exacerbaciones del asma y mejoró las evaluaciones globales por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma por los niños. SPERADAC® también mejoró significativamente el VEF1 y disminuyó el uso total del ß-agonista según fuera necesario. El efecto del tratamiento se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses.

En un estudio de 12 meses (Montelukast Study of Asthma In Children; MOSAIC) que comparó la eficacia de montelukast con fluticasona inhalada en el control del asma en niños de 6 a 14 años de edad con asma leve persistente, montelukast no fue inferior a fluticasona en aumentar el porcentaje de días libres de rescate de asma (promedio de MC de 83.6 y 86.4%, respectivamente). Ambos, montelukast y fluticasona, también mejoraron el control del asma en los puntos finales secundarios: incremento en el VEF1 (cambio desde el inicio de 0.27 l y 0.30 l, respectivamente; p = 0.232 entre los grupos) y disminución de los días con uso de agonista ß (cambio desde el inicio de -22.7% y -25.4%, respectivamente; p = 0.003 entre los grupos).

Tasa de crecimiento en niños: Dos estudios clínicos controlados han demostrado que montelukast no afecta la tasa de crecimiento en pacientes prepuberales con asma. En un estudio en niños con edades entre los 6 a 14 años, la tasa de crecimiento medida como un menor crecimiento de la longitud de la pierna, fue similar en pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día durante tres semanas comparado con placebo, y fue significativamente menor en pacientes tratados con budesonida inhalada (200 µg dos veces al día) durante tres semanas, comparada con placebo. En un estudio de 58 semanas en niños con edades entre los 6 a 8 años, la tasa de crecimiento lineal fue similar entre pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día y placebo (promedio de MC para montelukast y para placebo: 5.67 y 5.64 cm/año, respectivamente), y fue significativamente menor (promedio de MC: 4.86 cm/año) en pacientes tratados con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día), comparada con placebo [diferencia en los promedios de MC (IC de 95%);-0.78 (-1.06, -0.49) cm/año]. Tanto montelukast y beclometasona contra placebo demostraron un beneficio significativo en el uso de medicamento de rescate en estos pacientes con asma leve.

Niños de 6 meses a 5 años de edad: En un estudio controlado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes de 2 a 5 años de edad, el tratamiento con 4 mg de SPERADAC® una vez al día, en comparación con el placebo, mejoró consistentemente los parámetros de control del asma, independientemente del tratamiento de control utilizado conjuntantemente. Sesenta por ciento de los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento de control. En comparación con placebo, SPERADAC® mejoró significativamente los síntomas diurnos (incluyendo tos, jadeo, dificultad para respirar y limitación en las actividades) y nocturnos. SPERADAC® también disminuyó significativamente el uso de ß-agonistas “según fuera necesario” y de corticosteroides de rescate. Los pacientes que recibieron SPERADAC® tuvieron significativamente más días sin asma que aquéllos que recibieron placebo. Se alcanzó efecto al tratamiento después de la primera dosis. Además, las cuentas de eosinófilos totales en sangre disminuyeron significativamente.

La eficacia de SPERADAC® en pacientes de 6 meses a 2 años de edad es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años de edad y mayores con asma, y con base en datos farmacocinéticos similares, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, fisiopatología y efectos del fármaco son substancialmente similares entre estas poblaciones.

En un estudio de 12 meses, controlado con placebo (Prevention of viral induced asthma; PREVIA) en niños de 2 a 5 años de edad con asma leve y exacerbaciones repetidas, 4 mg de montelukast una vez al día redujeron significativamente la tasa de episodios de exacerbación de asma, comparado con placebo.

Efectos en pacientes bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados: Distintos estudios en pacientes adultos demostraron la propiedad de SPERADAC® de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible la reducción gradual de la dosis de éstos durante su uso concomitante. En un estudio controlado con placebo, los pacientes que inhalaban dosis iniciales de corticosteroides de aproximadamente 1,600 mg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de los corticosteroides durante un periodo inicial con placebo, y SPERADAC® hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de los corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo. En otro estudio, SPERADAC® proporcionó un beneficio clínico adicional en un grupo similar de pacientes tratados, pero no suficientemente controlados, con un corticosteroide inhalado (400 µg diarios de beclometasona). Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medicamentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmente la dosificación de los corticosteroides inhalados, de acuerdo con la tolerancia del paciente. En pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, SPERADAC® mejoró significativamente los parámetros de control del asma.

Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico: En pacientes adultos de 15 años de edad o mayores, la administración de 10 mg de SPERADAC® una vez al día previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico. En un estudio de 12 semanas, SPERADAC® redujo significativamente el grado y la duración de la disminución del VEF1 en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo, el porcentaje máximo de disminución del VEF1 después del esfuerzo, y el tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1 hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo. Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. En un estudio cruzado distinto se observó la protección después de la segunda toma de una dosis al día. En pacientes de 6 a 14 años de edad que tomaron las tabletas masticables de 5 mg, un estudio cruzado de diseño similar demostró una protección también similar, la cual se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas).

Efectos sobre la inflamación asmática: En los estudios clínicos SPERADAC® inhibió tanto la broncoconstricción temprana como la broncoconstricción tardía provocadas por la administración de antígeno.

Dado que la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos) es una característica importante del asma, se examinaron los efectos de SPERADAC® sobre los eosinófilos de la sangre periférica y de las vías respiratorias.

En los estudios clínicos de fases IIb/III, SPERADAC® disminuyó significativamente alrededor de 15% la cuenta inicial de eosinófilos en la sangre periférica en comparación con un placebo.

En pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad SPERADAC® disminuyó 13% los eosinófilos en la sangre periférica en comparación con el placebo en el transcurso del periodo de tratamiento de ocho semanas. También disminuyó significativamente los eosinófios en el esputo en comparación con el placebo.

En ese estudio, el tratamiento con SPERADAC® disminuyó los eosinófilos en la sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma.

Estudios clínicos-rinitis alérgica: La eficacia de SPERADAC® para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investigada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tratados con SPERADAC®). Los pacientes, al inicio del estudio, tenían 15 años de edad o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva a al menos un alergeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional.

En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, SPERADAC® 10 mg, en tabletas recubiertas administradas a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, en la puntuación de síntomas nasales diurnos y en sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos), en la puntuación de síntomas nocturnos y en sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos), en la puntuación de síntomas oculares diurnos y en sus componentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), en las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas diarios y nocturnos).

En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas, en el cual se administró SPERADAC® una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, los efectos durante las 4 semanas fueron consistentes con los resultados a 2 semanas.

En los dos periodos de tratamiento doble ciego, respecto a placebo, se observó en los pacientes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron SPERADAC® la disminución de una media de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica.

La eficacia de SPERADAC® para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble ciego, comparados con placebo que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con SPERADAC®). Los pacientes tenían entre 15 a 85 años de edad con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alergenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y síntomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio.

En uno de los estudios, las tabletas de SPERADAC® 10 mg administradas a 1,000 pacientes una vez al día proporcionaron una mejoría estadísticamente significativa en el punto final primario, puntuación de síntomas nasales diurnos, y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea y estornudos), comparado con placebo.

SPERADAC® también demostró mejoría en rinitis alérgica percibida por el paciente, como se valoró en los puntos secundarios finales de la evaluación global de la rinitis alérgica por el paciente, y la puntuación total de la calidad de vida de la rinoconjuntivitis (puntuaciones promedio de los siete dominios de actividad, sueño, síntomas no relacionados con la nariz-no relacionados con los ojos, problemas prácticos, síntomas nasales, síntomas oculares, y emociones), comparado con placebo.

La eficacia de SPERADAC® en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional en pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad, y para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne en niños de 6 meses a 14 años de edad se concluye de la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica, así como del supuesto que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos del medicamento son similares entre esas poblaciones.

Efectos en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional: En un estudio clínico en pacientes asmáticos adultos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional concomitante, las tabletas de montelukast 10 mg administrados una vez al día demostraron mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de síntomas diarios de rinitis (promedio de la puntuación de los síntomas nasales diurnos [media de la congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los síntomas nocturnos [media de la congestión nasal al despertar, dificultad para ir a dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo. Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos y las evaluaciones globales de asma por los pacientes y los médicos, también mejoraron significativamente, comparadas con placebo.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Tras su administración por vía oral, el montelukast es absorbido rápidamente y casi por completo. Con la tableta recubierta de 10 mg se llega al promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx.) tres horas (Tmáx.) después de la administración a adultos en ayunas. El promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 64%.

La biodisponibilidad y la Cmáx. por vía oral no son modificadas por una comida estándar. Se demostraron la seguridad y la eficacia de SPERADAC® en estudios clínicos en los que se administraron las tabletas recubiertas de 10 mg sin tener en cuenta la ingestión de alimentos.

Con la tableta masticable de 5 mg se llega a la Cmáx. 2 horas después de la administración a adultos en ayunas, y el promedio de biodisponibilidad es de 73%. Durante la administración prolongada la presencia de alimentos no tiene una influencia clínicamente importante.

Con la tableta masticable de 4 mg se llega a la Cmáx. 2 horas después de la administración a pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad en ayunas.

La formulación de granulado de 4 mg es bioequivalente a la tableta masticable de 4 mg cuando se administra a adultos en ayunas. La coadministración de puré de manzana o una comida estándar con la formulación de granulado no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de montelukast determinada por el ABC (1,225.7 vs. 1,223.1 ng•hr/ml con y sin puré de manzana, respectivamente, y 1,191.8 vs. 1,148.5 ng•hr/ml con y sin una comida estándar, respectivamente).

La seguridad y eficacia fueron demostradas en estudios clínicos en los cuales la tableta masticable de 4 mg, la tableta masticable de 5 mg, y la tableta recubierta de 10 mg fueron administrados sin tomar en cuenta el tiempo de ingestión de alimentos. La seguridad de SPERADAC® también fue demostrada en un estudio clínico en el cual el granulado oral de 4 mg fue administrado sin tomar en cuenta el tiempo de ingestión de alimentos.

Distribución: Más de 99% del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución en estado de equilibrio es de 8 a 11 litros. Los estudios en ratas con montelukast marcado con un radioisótopo indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, 24 horas después de la administración las concentraciones de montelukast marcado fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Biotransformación: El montelukast es metabolizado extensamente. En los estudios con dosis terapéuticas, en el estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de los metabolitos del montelukast son indetectables en los pacientes adultos y en los niños.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que en el metabolismo del montelukast intervienen los citocromos P-450 3A4 y 2C9. Según otros resultados in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P-450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 y 2D6.

Eliminación: En los adultos sanos, la depuración plasmática del montelukast es de 45 ml/min como promedio. Después de una dosis oral de montelukast marcado con un radioisótopo, se recuperó 86% de la radiactividad en las heces de cinco días y menos de 0.2% en la orina. Junto con la biodisponibilidad calculada del montelukast administrado por vía oral, esto indica que el montelukast y sus metabolitos son excretados casi exclusivamente por vía biliar.

En varios estudios, la vida media plasmática promedio de montelukast fluctuó de 2.7 a 5.5 horas en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética de montelukast es cercana a la linearidad para las dosis orales hasta 50 mg. No se evidenció diferencia en la farmacocinética entre la dosificación en la mañana o en la noche. Durante la administración de 10 mg de montelukast una vez al día se acumula poco medicamento en el plasma (aproximadamente 14%).

Características en los pacientes: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal, o con insuficiencia hepática leve a moderada. No hay datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Empleo durante el embarazo: SPERADAC® no ha sido estudiado en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar durante el embarazo si es claramente necesario.

Durante la experiencia mundial de comercialización, se han reportado de manera rara defectos congénitos de los miembros en los hijos de mujeres que han sido tratadas con SPERADAC® durante el embarazo. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos y SPERADAC®.

Madres lactantes: No se sabe si SPERADAC® es excretado en la leche humana. Como muchos medicamentos sí son excretados en la leche, se debe tener precaución cuando se administre SPERADAC® a una mujer que está amamantando.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: SPERADAC® ha sido generalmente bien tolerado. En general, los efectos colaterales, que usualmente fueron leves, no hicieron necesario suspender el tratamiento. La incidencia total de efectos colaterales reportada con SPERADAC® fue similar a la observada con un placebo.

Adultos de 15 años de edad o mayores con asma: En los estudios clínicos SPERADAC® ha sido evaluado en aproximadamente 2,600 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores. En dos estudios clínicos de diseño similar, de 12 semanas de duración y controlados con placebo, las únicas experiencias adversas reportadas como efectos relacionados con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con SPERADAC® y con una incidencia mayor que con el placebo fueron dolor abdominal y cefalea. La diferencia entre las incidencias de esos efectos en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

En conjunto, en los estudios clínicos fueron tratados con SPERADAC® 544 pacientes durante 6 meses por lo menos, 253 durante un año, y 21 durante 2 años. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas.

Niños de 6 a 14 años de edad con asma: También se ha evaluado SPERADAC® en aproximadamente 475 pacientes de 6 a 14 años de edad. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos generalmente es similar al perfil de seguridad en adultos y al del placebo. En un estudio clínico de ocho semanas controlado con placebo, la única experiencia adversa reportada como relacionada con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con SPERADAC® y con una incidencia mayor que con el placebo fue cefalea. La diferencia entre las incidencias de cefalea en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito para SPERADAC® en un estudio de 56 semanas controlado con medicamento activo (Montelukast Study of Asthma In Children; MOSAIC).

En estudios que evaluaron la tasa de crecimiento, el perfil de seguridad en niños fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito con SPERADAC®.

En conjunto, fueron tratados con SPERADAC® 263 pacientes de 6 a 14 años de edad durante tres meses por lo menos, y 164 durante 6 meses o más. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas.

Niños de 2 a 5 años de edad con asma: Se evaluó SPERADAC® en 573 pacientes de 2 a 5 años de edad. En un estudio clínico de 12 semanas controlado con placebo, la única experiencia adversa reportada como relacionada con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con SPERADAC® y con una incidencia mayor que con el placebo fue sed. La diferencia entre las incidencias de sed en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa.

El perfil de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad previamente descrito para SPERADAC® en un estudio de 12 meses, controlado con placebo (PREvention of Viral Induced Asthma; PREVIA).

En conjunto, fueron tratados con SPERADAC® 426 pacientes de 2 a 5 años de edad durante tres meses por lo menos, 230 durante 6 meses o más y 63 durante 12 meses o más. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de experiencias adversas.

Niños de 6 meses a 2 años de edad con asma: SPERADAC® ha sido evaluado en 175 pacientes de 6 meses a 2 años de edad. En un estudio clínico de 6 semanas, controlado con placebo, las experiencias adversas reportadas como relacionadas con el medicamento en más de 1% de los pacientes tratados con SPERADAC® y con una incidencia mayor que con el placebo fueron diarrea, hipercinesia, asma, dermatitis eccematosa y erupción cutánea. La incidencia de estas experiencias adversas no fue significativamente diferente en los dos grupos de tratamiento.

Adultos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional: En los estudios clínicos SPERADAC® ha sido evaluado en 2,199 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. SPERADAC®, administrado una vez al día por la mañana o por la tarde, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo. En estudios clínicos controlados con placebo, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con SPERADAC® ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo. En un estudio clínico controlado con placebo y con una duración de 4 semanas, se observó que el perfil de seguridad fue consistente con lo observado en los estudios clínicos de 2 semanas. La incidencia de somnolencia fue similar a placebo en todos los estudios clínicos.

Niños de 2 a 14 años de edad con rinitis alérgica estacional: En un estudio clínico de dos semanas, controlado con placebo, SPERADAC® fue evaluado en 280 pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. SPERADAC®, administrado una vez al día a la hora de acostarse, fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al placebo. En ese estudio, no se reportaron experiencias adversas relacionadas con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con SPERADAC® ni con una incidencia mayor a la observada en los pacientes tratados con placebo.

Adultos de 15 años de edad o mayores con asma y rinitis alérgica estacional: Las tabletas recubiertas de SPERADAC® 10 mg han sido evaluados en aproximadamente 400 pacientes asmáticos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional. El perfil de seguridad en los pacientes asmáticos con rinitis alérgica estacional fue consistente con el observado en pacientes con asma.

Adultos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica perenne: En dos estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, SPERADAC® fue evaluado en 3,235 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica perenne. SPERADAC® se administró una vez al día y fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con el observado en pacientes con rinitis alérgica estacional y similar al del placebo. En estos dos estudios, se observó que no se reportaron eventos adversos relacionados con el medicamento en ³ 1% de los pacientes tratados con SPERADAC® y con una incidencia mayor que en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de somnolencia fue similar a la del placebo.

Experiencia del análisis conjunto de ensayos clínicos: En un análisis global que usó un método de validación para estimación del suicidio en pacientes de 6 años y mayores (9,929 pacientes recibieron SPERADAC® y 7,780 pacientes recibieron placebo), hubo un paciente con ideas suicidas en el grupo que tomaba SPERADAC®.

No hubo suicidios terminados, tentativas de suicidio o actos previos hacia comportamiento suicida en ninguno de los grupos de tratamiento.

En un análisis conjunto separado de las experiencias adversas relacionadas al comportamiento (EARCs) en pacientes de 3 meses y mayores (11,673 pacientes recibieron SPERADAC® y 8,827 pacientes recibieron placebo), la frecuencia de pacientes con por lo menos un EARC fue 2.73% en los pacientes que recibieron SPERADAC® y 2.27% en los pacientes que recibieron placebo; la tasa de probabilidad fue 1.12 (95% CI [0.93; 1.36]). La frecuencia de pacientes con EERCS relacionados con desorden del humor/depresión fue 0.16% en los pacientes que recibieron SPERADAC® y 0.09% en los pacientes que recibieron placebo. La frecuencia de pacientes con EARCs relacionados con disturbios del sueño fue 0.96% en los pacientes que recibieron SPERADAC® y 0.69% en los pacientes que recibieron placebo.

Los estudios clínicos incluidos en estos análisis conjuntos no fueron diseñados específicamente para examinar suicidalidad o EARCs (véase Reacciones secundarias y adversas, y experiencia después de la comercialización).

Experiencia después de la comercialización: Los siguientes efectos colaterales se han reportado después de la comercialización. Debido a que estas reacciones son reportadas por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible un estimado confiable de la frecuencia o establecer una relación causal al medicamento expuesto:

Infecciones e infestaciones: Infección de vías respiratorias altas.

Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: Aumento en la incidencia de sangrado.

Desórdenes del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, muy raramente infiltración eosinofílica hepática.

Desórdenes psiquiátricos: Agitación incluyendo comportamiento agresivo u hostil, ansiedad, depresión, trastornos del sueño, alucinaciones, insomnio, irritabilidad, inquietud, sonambulismo, pensamientos y acciones suicidas (suicidalidad), temblores.

Desórdenes del sistema nervioso: Vértigo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, muy raramente convulsiones.

Desórdenes cardíacos: Palpitaciones.

Desórdenes respiratorios, torácicos y del mediastino: Epistaxis.

Desórdenes gastrointestinales: Diarrea, dispepsia, náusea y vómito.

Desórdenes hepatobiliares: ALAT y ASAT incrementadas, muy raramente hepatitis (incluyendo colestasis hepatocelular asociada a daño hepático).

Desórdenes de la piel y tejidos subcutáneos: Angioedema, contusión, eritema nodoso, prurito, erupción cutánea, urticaria.

Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares.

Desórdenes generales y del sitio de administración: Edema, hipertermia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal:

Toxicidad aguda: No ocurrió ninguna muerte tras la administración oral a ratones y ratas de dosis únicas de montelukast sódico de hasta 5,000 mg/kg (15,000 mg/m2 en los ratones y 29,500 mg/m2 en las ratas), que fue la mayor dosis ensayada (DL50 por vía oral, > 5,000 mg/kg). Esas dosis son 25,000 veces mayores que la dosis diaria recomendada en los seres humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Toxicidad crónica: Se evaluó el potencial tóxico del montelukast sódico en una serie de estudios de toxicidad con dosis repetidas durante hasta 53 semanas en monos y ratas, y hasta 14 semanas en crías de monos y en ratones. El montelukast sódico fue bien tolerado a dosis que ofrecen un amplio margen de seguridad basándose en la dosis total administrada. En todas las especies ensayadas el nivel de dosis sin ningún efecto sobre todos los parámetros toxicológicos fue por lo menos 125 veces mayor que la dosis recomendada en los seres humanos (basándose en un paciente adulto de 50 kg de peso). No se encontró ningún dato que impidiera la administración a las dosis terapéuticas tanto a pacientes adultos como a niños.

Carcinogenicidad: El montelukast sódico no fue carcinogénico cuando se administró a dosis orales de hasta 200 mg/kg/día a ratas durante 106 semanas o de hasta 100 mg/kg/día a ratones durante 92 semanas. Esas dosis son, respectivamente, 1,000 y 500 veces mayores que la recomendada en seres humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Mutagénesis: Se encontró que el montelukast sódico no es genotóxico ni mutagénico. Resultó negativo en el ensayo de mutagénesis microbiana in vitro y en el ensayo de mutagénesis en células de mamífero V-79, con y sin activación metabólica. No hubo ningún indicio de genotoxicidad en el ensayo in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata ni en los ensayos in vitro de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, con y sin activación enzimática microsómica. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,200 mg/kg (3,600 mg/m2) (6,000 veces más que la dosis diaria recomendada en seres humanos adultos basándose en un peso corporal de 50 kg).

Reproducción: El montelukast sódico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductora en ratas machos que recibieron dosis orales de hasta 800 mg/kg/día y en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg/día. Esas dosis son respectivamente 4,000 y 500 veces mayores que la recomendada en los seres humanos adultos (basándose en un peso corporal de 50 kg).

Desarrollo: En los estudios de toxicidad sobre el desarrollo no hubo efectos adversos relacionados con el tratamiento a dosis de hasta 400 mg/kg/día en ratas y de hasta 100 mg/kg/día en conejos. En las ratas y en los conejos sí ocurre exposición fetal al montelukast sódico, y se encontraron concentraciones significativas del medicamento en la leche de las ratas lactantes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: SPERADAC® puede ser administrado con otros tratamientos usados comúnmente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada, y el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. En los estudios sobre de montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

Aunque no se hicieron otros estudios específicos sobre interacciones farmacológicas, en los estudios clínicos se usó SPERADAC® al mismo tiempo que una amplia variedad de medicamentos de prescripción común, sin ningún indicio de interacciones clínicas adversas. Esos medicamentos incluyeron hormonas tiroideas, hipnóticos sedantes, agentes antiinflamatorios no esteroides, benzodiazepinas y descongestionantes.

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de montelukast disminuyó 40% aproximadamente durante la coadministración de fenobarbital, pero no se recomienda ningún ajuste de la dosificación de SPERADAC®.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor del CYP 2C8. Sin embargo, los datos de un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco, que involucró a montelukast y rosiglitazona (un substrato probado como representativo de fármacos metabolizados principalmente por CYP2C8, demostró que montelukast no inhibe al CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, no se espera que montelukast altere el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos en pacientes adultos y pacientes pediátricos, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con montelukast y placebo en las pruebas adversas de laboratorio relacionadas con el medicamento.

PRECAUCIONES GENERALES: No se ha determinado la eficacia de SPERADAC® por vía oral para tratar los ataques asmáticos agudos, por lo que SPERADAC® oral no se debe usar para tratar dichos ataques. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre disponible la medicación de urgencia apropiada.

Aunque se puede disminuir gradualmente bajo supervisión médica la dosis del corticosteroide inhalado concomitante, no se deben sustituir bruscamente con SPERADAC® los corticosteroides inhalados o por vía oral.

En los pacientes que tomaban SPERADAC® han reportado trastornos del sueño y cambios de comportamiento/humor. Los médicos deben discutir estas experiencias adversas con sus pacientes y/o padres. Los pacientes y/o padres deben ser instruidos de notificar a su médico si ocurren dichos cambios (véase Reacciones secundarias y adversas, experiencia del análisis conjunto de ensayos clínicos y experiencia después de la comercialización).

La reducción de la dosis de corticosteroides sistémicos en pacientes que reciben agentes antiasmáticos incluyendo a los antagonistas de receptores de leucotrienos ha sido seguida en raros casos por la ocurrencia de uno o más de lo siguiente: eosinofilia, erupción cutánea vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas, y/o neuropatía diagnosticada algunas veces como síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis eosinofílica sistémica. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de receptores de leucotrienos, se recomienda cautela y la adecuada supervisión clínica cuando se considere la reducción de corticosteroides sistémicos en pacientes que estén recibiendo SPERADAC®.

Empleo en niños: SPERADAC® ha sido estudiado en pacientes de 6 meses a 14 años de edad (véase Dosis y vía de administración). No se han estudiado su seguridad y su eficacia en pacientes menores de seis meses de edad. Los estudios han demostrado que SPERADAC® no afecta la tasa de crecimiento en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad de los pacientes en los perfiles de eficacia y seguridad de SPERADAC®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: SPERADAC® se debe tomar una vez al día. En el tratamiento del asma, la dosis se debe tomar en la tarde. En el tratamiento de la rinitis alérgica, el tiempo de administración puede ser ajustado a las necesidades del paciente. Los pacientes con asma y rinitis alérgica sólo deben de tomar una tableta al día en la tarde.

Adultos de 15 años de edad o mayores con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación para adultos de 15 años de edad o mayores es de una tableta de 10 mg al día.

Niños de 6 a 14 años de edad con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación para niños de 6 a 14 años es de una tableta masticable de 5 mg al día.

Niños de 2 a 5 años de edad con asma y/o rinitis alérgica: La dosificación para niños de 2 a 5 años es de una tableta masticable de 4 mg al día o un sobre con 4 mg de montelukast en granulado al día.

Niños de 6 meses a 2 años de edad con asma o rinitis alérgica perenne: La dosificación para niños de 6 meses a 2 años de edad es un sobre con 4 mg de montelukast en granulado al día.

Administración del granulado: SPERADAC® en granulado puede ser administrado directamente en la boca, puede mezclarse con una cucharada de comida suave (ej. puré de manzana) fría o a temperatura ambiente, o disolverse en una cucharada (5 ml) de fórmula infantil o leche materna fría o a temperatura ambiente. El sobre no debe ser abierto hasta que esté listo para usarse. Después de abrir el sobre, se debe administrar inmediatamente la dosis completa de SPERADAC® Granulado (dentro de los siguientes 15 minutos). Si se mezcla con alimento, o se disuelve en fórmula infantil o leche materna, SPERADAC® Granulado no debe guardarse para uso futuro. SPERADAC® Granulado no está hecho para ser disuelto en ningún líquido para su administración que no sea fórmula infantil o leche materna. Sin embargo, puede tomarse líquidos después de la administración.

Recomendaciones generales: SPERADAC® produce su efecto terapéutico sobre los parámetros de control del asma en el transcurso de un día. SPERADAC® Tabletas recubiertas, tabletas masticables y granulado se puede tomar con o sin alimentos. Se debe recomendar a los pacientes que sigan tomando SPERADAC® tanto mientras su asma está controlada como durante los periodos de empeoramiento del asma. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes pediátricos, de edad avanzada, con insuficiencia renal o con deterioro hepático leve a moderado, ni según el sexo del paciente.

Tratamiento con SPERADAC® en relación con otros tratamientos del asma: Se puede añadir SPERADAC® al tratamiento antiasmático actual de un paciente.

Reducción del tratamiento concomitante:

Tratamientos broncodilatadores: Se puede añadir SPERADAC® al tratamiento de los pacientes en los que un broncodilatador solo no controla suficientemente el asma. Cuando se aprecia una respuesta clínica (usualmente después de la primera dosis) se puede disminuir el tratamiento broncodilatador de acuerdo con la tolerancia del paciente.

Corticosteroides inhalados: El tratamiento con SPERADAC® proporciona un beneficio clínico adicional a los pacientes tratados con corticosteroides inhalados. Se puede disminuir la dosis del corticosteroide de acuerdo con la tolerancia del paciente. Esa disminución de la dosis se debe hacer gradualmente y bajo supervisión médica. En algunos casos es posible ir disminuyendo la dosis del corticosteroide inhalado hasta suspenderlo por completo. No se deben substituir bruscamente los corticosteroides inhalados con SPERADAC®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de SPERADAC®. En estudios de asma crónica, se ha administrado SPERADAC® a pacientes adultos a dosis de hasta 200 mg diarios durante 22 semanas y, en estudios de corta duración hasta 900 mg diarios durante una semana aproximadamente, sin reacciones adversas de importancia clínica.

Ha habido reportes de sobredosificación aguda con SPERADAC® en la experiencia después de la comercialización y en estudios clínicos. Estos incluyen reportes en adultos y niños con dosis tan altas como 1,000 mg. Los hallazgos clínicos y de laboratorios observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en adultos y pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad. En la mayoría de los casos de sobredosificación no se han reportado efectos adversos. Los efectos adversos que ocurrieron con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de SPERADAC®, e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, dolor de cabeza, vómito e hiperactividad psicomotoral.

No se sabe si el montelukast es dializable por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20 y 30 tabletas de 10 mg o tabletas masticables de 5 mg.

Caja con 10 o 30 sobres con montelukast granulado 4 mg o tabletas masticables de 4 o 5 mg.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA:

Estudios clínicos-asma:

Adultos de 15 años de edad o mayores: Se demostró la eficacia de SPERADAC® en el tratamiento crónico del asma en adultos de 15 años de edad o mayores en dos estudios (estadounidense y multinacional) de diseño similar, de 12 semanas de duración, por el método doble ciego y controlados con placebo en 1,325 pacientes (795 tratados con SPERADAC® y 530 tratados con el placebo). Los pacientes tenían síntomas y estaban haciendo aproximadamente cinco inhalaciones de un ß-agonista al día, según fuera necesario. El promedio inicial de porcentaje del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) previsto era de 66% (rango aproximado, 40 a 90%). Se midieron los síntomas del asma, los resultados finales relacionados con el asma, la función respiratoria y el uso del ß-agonista según fuera necesario. Se analizaron los puntos finales en cada estudio y en un análisis combinado siguiendo un plan predeterminado de análisis de los datos, y se obtuvieron los resultados clínicos siguientes:

Síntomas del asma y resultados finales relacionados con el asma: En comparación con el placebo, el tratamiento con 10 mg de SPERADAC® una vez al día por la tarde, mejoró significativamente los síntomas diurnos y el número de interrupciones del sueño durante las noches reportados por los pacientes en cada estudio y en el análisis combinado. En los pacientes con interrupciones del sueño por lo menos dos noches por semana, en el análisis combinado SPERADAC® disminuyó 34% el número inicial de esas interrupciones, significativamente mejor que la disminución de 14% obtenida en el grupo del placebo. En comparación con el placebo, SPERADAC® mejoró significativamente los parámetros relacionados con el asma. Comparado con placebo en el análisis combinado, SPERADAC® disminuyó los ataques asmáticos en 37%, la necesidad de tratamiento auxiliar con corticosteroides en 39%, la suspensión del tratamiento por empeoramiento del asma en 65%, las exacerbaciones del asma en 38% y los días sin asma aumentaron en 42%. Las evaluaciones globales del asma y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas del asma) por los médicos y por los pacientes también fueron significativamente mejores con SPERADAC® que con el placebo en cada estudio y en el análisis combinado.

Función respiratoria: En comparación con el placebo, SPERADAC® causó mejorías significativas en los parámetros de la función respiratoria (VEF1 y flujo espiratorio máximo, FEM), tanto en cada estudio como en el análisis combinado:

Efecto de 10 mg diarios de SPERADAC® sobre los parámetros de la función respiratoria en adultos de 15 años de edad o mayores (análisis combinado)

* Significativamente mejor que con el placebo (p £ 0.001).

Uso del ß-agonista: SPERADAC® disminuyó significativamente 26.1% el uso anterior del ß-agonista según fuera necesario, en comparación con la disminución de 4.6% con el placebo en el análisis combinado. La disminución también fue significativa en cada uno de los estudios (p £ 0.001).

Inicio de la acción y mantenimiento de los beneficios: En cada estudio y en el análisis combinado, el efecto terapéutico de SPERADAC® (medido por los parámetros de la tarjeta-diario de cada paciente, que incluían la puntuación de los síntomas, el uso del ß-agonista según fuera necesario y las mediciones del FEM) se inició después de la primera dosis y se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas). Además, el efecto terapéutico se mantuvo constante durante la administración diaria continua en las extensiones de los estudios de hasta un año de duración. La suspensión de la administración de SPERADAC® a los pacientes asmáticos después de 12 semanas de uso continuo no causó un empeoramiento de rebote del asma. (Véase también, más adelante, Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico.)

Efectos relativos a los corticosteroides inhalados: En uno de los dos estudios de 12 semanas por el método doble ciego en adultos (el multinacional) se comparó SPERADAC® con la inhalación de beclometasona (200 µg dos veces al día con un aparato espaciador). SPERADAC® produjo una respuesta inicial más rápida aunque en la duración total del estudio el promedio de efecto terapéutico fue mayor con la beclometasona. Sin embargo, un gran porcentaje de los pacientes tratados con SPERADAC® tuvieron respuestas clínicas similares a las obtenidas con la beclometasona inhalada.

Niños de 6 a 14 años de edad: Se demostró la eficacia de SPERADAC® en pacientes de 6 a 14 años de edad en un estudio doble ciego de ocho semanas controlado con placebo en 336 pacientes (201 tratados con SPERADAC® y 135 tratados con el placebo) que usaron un ß-agonista según fuera necesario. El promedio inicial de porcentaje del VEF1 previsto fue de 72% (rango aproximado, 45 a 90%), y aproximadamente 36% de los pacientes empleaban corticosteroides inhalados.

En comparación con el placebo, SPERADAC® una tableta masticable de 5 mg al día por la tarde, disminuyó significativamente el porcentaje de días en que ocurrieron exacerbaciones del asma. Las evaluaciones globales del asma por los padres y las evaluaciones de la calidad de vida específicas respecto al asma (en todos los aspectos, incluyendo las actividades cotidianas normales y los síntomas del asma) por los niños fueron significativamente mejores con SPERADAC® que con el placebo.

En comparación con el placebo, hubo una mejoría significativa del VEF1 (aumento del valor inicial de 8.7% con SPERADAC® y de 4.2% con el placebo, p < 0.001) y una disminución significativa del uso total del ß-agonista según fuera necesario (disminución de 11.7% del uso inicial con SPERADAC®, en comparación con un aumento de 8.2% en el grupo del placebo, p £ 0.050).

A semejanza de lo que ocurrió en los estudios en adultos, en los ensayos clínicos el efecto del tratamiento se inició después de la primera dosis y permaneció constante durante la administración continua una vez al día hasta por seis meses.

Tasa de crecimiento en niños: Dos estudios clínicos controlados han demostrado que montelukast no afecta la tasa de crecimiento en pacientes prepuberales con asma. En un estudio en niños con edades entre los 6 a 14 años, la tasa de crecimiento medida como un menor crecimiento de la longitud de la pierna, fue similar en pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día durante tres semanas comparado con placebo, y fue significativamente menor en pacientes tratados con budesonida inhalada (200 µg dos veces al día) durante tres semanas, comparada con placebo. En un estudio de 58 semanas en niños con edades entre los 6 a 8 años, la tasa de crecimiento lineal fue similar entre pacientes tratados con 5 mg de montelukast una vez al día y placebo (promedio de MC para montelukast y para placebo: 5.67 y 5.64 cm/año, respectivamente), y fue significativamente menor (promedio de MC: 4.86 cm/año) en pacientes tratados con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día), comparada con placebo [diferencia en los promedios de MC (IC de 95%); -0.78 (-1.06, -0.49) cm/año]. Tanto montelukast y beclometasona contra placebo demostraron un beneficio significativo en el uso de medicamento de rescate en estos pacientes con asma leve.

En un estudio de 12-meses (MOntelukast Study of Asthma In Children; MOSAIC) en el que se comparó la eficacia de montelukast con fluticasona inhalada para el control de asma en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad con asma moderada persistente, montelukast no fue inferior a fluticasona en aumentar el porcentaje de días libres de rescate de asma (promedio de mínimos cuadrados de 83.6% y 86.4%, respectivamente). Ambos montelukast y fluticasona también mejoraron el control del asma en los puntos finales secundarios: Incremento en el VEF1 (cambio desde el inicio de 0.27 l y 0.30 l, respectivamente; p = 0.232 entre los grupos) y disminuyeron los días de uso con ß-agonista (cambio desde el inicio de -22.7% y -25.4%, respectivamente; p = 0.003 entre los grupos).

Niños de 6 meses a 5 años de edad: Se demostró la eficacia de SPERADAC®, un tableta masticable de 4 mg al día por la tarde en pacientes de 2 a 5 años de edad en un estudio doble ciego, de 12 semanas, controlado con placebo en 689 pacientes (461 tratados con SPERADAC® y 228 tratados con el placebo). SPERADAC® mejoró significativamente los puntos finales múltiples de eficacia en asma y mejoró los parámetros de control de asma.

Comparado con placebo, SPERADAC® fue significativamente mejor en los siguientes puntos finales de eficacia diaria evaluados por la persona a cargo de la atención: días con síntomas diurnos de asma, puntaje de síntomas diurnos de asma (incluyendo tos, jadeo, dificultad para respirar, y actividades del niño), uso de ß-agonista, corticosteroide de rescate, días sin asma, y síntomas nocturnos de asma. (p < 0.05). Adicionalmente, hubo una tendencia favorable en el efecto del tratamiento en el punto final de eficacia, ataque de asma (p = 0.107).

La evaluación global del médico y el promedio de las evaluaciones globales del asma de la persona a cargo de la atención y del médico fueron significativamente mejor con SPERADAC® comparado con placebo (p = 0.007 y 0.015, respectivamente).

El efecto del tratamiento se alcanzó después de la primera dosis. Además, las cuentas de eosinófilos totales en sangre disminuyeron significativamente (p = 0.034).

La eficacia de SPERADAC® en pacientes de 6 meses a 2 años de edad es apoyada por la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 2 años de edad y mayores con asma, y con base en datos farmacocinéticos similares, así como en la suposición de que el curso de la enfermedad, fisiopatología y efectos del fármaco son substancialmente similares entre estas poblaciones.

En un estudio de 12-meses, controlado con placebo (PREvention of Viral Induced Asthma; PREVIA) en pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad con asma moderada y episodios de exacerbación, montelukast 4 mg una vez al día significativamente disminuyó los episodios de exacerbación de asma comparado con placebo.

Efectos en pacientes bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados: Otros estudios en pacientes adultos demostraron la propiedad de SPERADAC® de sumar su acción al efecto clínico de los corticosteroides inhalados y de hacer posible reducir gradualmente la dosis de éstos durante su uso concomitante.

Tres estudios extensos demostraron que SPERADAC® tiene beneficios adicionales en los pacientes que inhalan corticosteroides. En un estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 226), los pacientes asmáticos estables con dosis iniciales de corticosteroides inhalados de aproximadamente 1,600 µg diarios disminuyeron alrededor de 37% su uso de los corticosteroides durante un periodo inicial con placebo. Durante el periodo de tratamiento activo de 12 semanas, SPERADAC® hizo posible una disminución adicional de 47% en la dosis de los corticosteroides inhalados, en comparación con 30% con el placebo (p £ 0.050).

En otro estudio de grupos paralelos, con distribución al azar y controlado con placebo (n = 642) en un grupo similar de pacientes tratados, pero no suficientemente controlados con un corticosteroide inhalado (400 µg diarios de beclometasona), SPERADAC® proporcionó un beneficio clínico adicional en comparación con el placebo. Al suspender bruscamente por completo la beclometasona en los pacientes que recibían ambos medicamentos hubo un deterioro clínico en algunos de ellos, lo cual sugiere que es preferible reducir gradualmente la dosificación de los corticosteroides inhalados, de acuerdo con la tolerancia del paciente.

En pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, casi todos los cuales estaban bajo tratamiento concomitante con corticosteroides inhalados y/o por vía oral, un estudio de grupos paralelos de cuatro semanas con distribución al azar (n = 80) demostró que, en comparación con un placebo, SPERADAC® mejoró significativamente los parámetros de control del asma.

Efectos sobre la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico:

En un estudio de grupos paralelos de 12 semanas en 110 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores, el tratamiento con 10 mg diarios de SPERADAC® previno la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico, como demostró la inhibición significativa de los parámetros siguientes en comparación con el placebo:

• El grado y la duración de la disminución del VEF1 en el transcurso de 60 minutos después del esfuerzo (medidos por el porcentaje de disminución del área bajo la curva de VEF1 después del esfuerzo).

• El porcentaje máximo de disminución del VEF1 después del esfuerzo.

• El tiempo transcurrido hasta la recuperación del VEF1 hasta un margen de 5% respecto a su valor anterior al esfuerzo.

Esa protección se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 12 semanas, lo cual indica que no se desarrolló tolerancia. En un estudio cruzado distinto se observó la protección después de la segunda toma de una dosis al día.

En pacientes de 6 a 14 años de edad que tomaron las tabletas masticables de 5 mg, un estudio cruzado de diseño idéntico demostró una protección similar, la cual se mantuvo durante todo el intervalo entre las dosis (24 horas).

Efectos sobre la inflamación asmática: Varios estudios han mostrado que SPERADAC® inhibe los parámetros de la inflamación asmática. En un estudio cruzado controlado con placebo (n = 12), SPERADAC® inhibió 75% la broncoconstricción temprana y 57% la broncoconstricción tardía provocadas por la administración de antígeno.

Dado que la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos) es una característica importante del asma, se examinaron los efectos de SPERADAC® sobre los eosinófilos de la sangre y de las vías respiratorias. En los estudios clínicos de fases IIb/III en adultos, SPERADAC® disminuyó significativamente alrededor de 15% la cuenta inicial de eosinófilos en la sangre periférica, en comparación con un placebo. En pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, también disminuyó significativamente 13% los eosinófilos en la sangre periférica en comparación con el placebo en el transcurso del periodo de tratamiento de ocho semanas.

En un estudio de grupos paralelos en adultos (n = 40), con distribución al azar y de cuatro semanas de duración, SPERADAC® disminuyó significativamente 48% el número inicial de eosinófilos en las vías respiratorias (contados en el esputo), en comparación con un aumento de 23% con el placebo. En ese estudio, el tratamiento con SPERADAC® también disminuyó significativamente los eosinófilos de la sangre periférica y mejoró los puntos finales clínicos del asma.

Rinitis alérgica: La eficacia de SPERADAC® para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional fue investigada en estudios de diseño similar, con distribución al azar, doble ciego, de dos semanas y controlados con placebo en 4,924 pacientes (1,751 tratados con SPERADAC®). Los pacientes, al inicio del estudio, tenían 15 años de edad o más, antecedentes de rinitis alérgica estacional, prueba cutánea positiva al menos un alérgeno estacional relevante y síntomas activos de rinitis alérgica estacional.

En un análisis combinado de los tres estudios fundamentales, SPERADAC® 10 mg, en tabletas recubiertos administrados a 1,189 pacientes una vez al día a la hora de acostarse, produjo una mejoría estadísticamente significativa respecto a placebo en el punto final primario, en la puntuación de síntomas nasales diurnos y en sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea, prurito nasal y estornudos), en la puntuación de síntomas nocturnos y en sus componentes individuales (despertares por congestión nasal, dificultad para volver a dormir y despertares nocturnos), en la puntuación de síntomas oculares diurnos y en sus componentes individuales (lagrimeo, prurito, enrojecimiento e hinchazón de los ojos), en las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por el paciente y el investigador y en la puntuación de síntomas compuestos (conformada por las puntuaciones de síntomas diarios y nocturnos).

En un estudio clínico realizado por separado con duración de 4 semanas en el cual se administró SPERADAC® una vez al día por la mañana, la eficacia durante las 2 semanas iniciales fue significativamente diferente a la de placebo y consistente con los efectos observados en los estudios clínicos que utilizaron una dosis por la tarde. Además, los efectos durante las 4 semanas fueron consistentes con los resultados a 2 semanas.

En los dos periodos de tratamiento doble ciego, respecto a placebo, se observó en los pacientes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional que recibieron SPERADAC® la disminución de una media de 13% en la cuenta de eosinófilos en sangre periférica.

La eficacia de SPERADAC® para el tratamiento de rinitis alérgica perenne se investigó en dos estudios de diseño similar con distribución al azar, de 6 semanas, doble ciego, comparados con placebo que incluyeron a 3,235 pacientes (1,632 pacientes fueron tratados con SPERADAC®). Los pacientes tenían entre 15 a 85 años de edad con historia de rinitis alérgica perenne, pruebas cutáneas positivas a alergenos perennes relevantes (incluyendo ácaros del polvo, caspa de animales y esporas de hongos), y síntomas activos de rinitis alérgica perenne al inicio del estudio.

En uno de los estudios, las tabletas de SPERADAC® 10 mg administradas a 1,000 pacientes una vez al día proporcionaron una mejoría estadísticamente significativa en el punto final primario, puntuación de síntomas nasales diurnos, y sus componentes individuales (congestión nasal, rinorrea y estornudos), comparado con placebo.

SPERADAC® también demostró mejoría en rinitis alérgica percibida por el paciente, como se valoró en los puntos secundarios finales de la evaluación global de la rinitis alérgica por el paciente, y la puntuación total de la calidad de vida de la rinoconjuntivitis (puntuaciones promedio de los siete dominios de actividad, sueño, síntomas no relacionados con la nariz-no relacionados con los ojos, problemas prácticos, síntomas nasales, síntomas oculares, y emociones), comparado con placebo.

La eficacia de SPERADAC® en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional en pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad, y para el tratamiento de la rinitis alérgica perenne en niños de 6 meses a 14 años de edad se concluye de la extrapolación de la eficacia demostrada en pacientes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica, así como del supuesto que el curso de la enfermedad, la fisiopatología y los efectos del medicamento son similares entre esas poblaciones.

Efectos en pacientes con asma y rinitis alérgica estacional: En un estudio clínico en pacientes asmáticos adultos de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional concomitante, las tabletas de montelukast 10 mg administrados una vez al día demostraron mejoría estadísticamente significativa en la variable primaria, puntuación de síntomas diarios de rinitis (promedio de la puntuación de los síntomas nasales diurnos [media de la congestión nasal, rinorrea, estornudos, prurito nasal] y de la puntuación de los síntomas nocturnos [media de la congestión nasal al despertar, dificultad para ir a dormir y puntuación de despertares nocturnos]), comparado con placebo. Las evaluaciones globales de la rinitis alérgica por los pacientes y los médicos y las evaluaciones globales de asma por los pacientes y los médicos, también mejoraron significativamente, comparadas con placebo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvense las tabletas recubiertas de 10 mg, las tabletas masticables de 4 mg y de 5 mg, y los sobres de granulado de 4 mg a temperatura ambiente (15-30ºC) y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

UNDRA, S. A. de C. V.

Regs. Núms. 329M2011, 315M2011 y 306M2011, SSA