FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Bromuro de Tiotropio monohidratado equivalente a 0.226 mg de Tiotropio
Clorhidrato de Olodaterol equivalente a 0.226 mg de Olodaterol
SPIOLTO RESPIMAT® proporciona 30 dosis (equivalente a 60 disparos)

Cada dosis contiene:
Bromuro de Tiotropio monohidratado equivalente a 5 mcg de Tiotropio
Clorhidrato de Olodaterol equivalente a 5 mcg de Olodaterol
1 dosis=2 disparos
Cada disparo es de 2.5 μg de Olodaterol/2.5 μg de Tiotropio

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SPIOLTO RESPIMAT® está indicado para el tratamiento de mantenimiento prolongado, administrado una vez al día en pacientes con EPOC (lo cual comprende bronquitis crónica y enfisema) para reducir la obstrucción de las vías aéreas, mejorar la calidad de vida, reducir la disnea asociada y aumentar la tolerancia al ejercicio físico y reducir las exacerbaciones.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El tiotropio, un antagonista muscarínico de acción prolongada y olodaterol, un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada, se administran en forma conjunta en el inhalador de suave dispersión SPIOLTO RESPIMAT®. Estos dos principios activos confieren un efecto sumatorio de broncodilatación al producto, gracias a sus diferentes modos de acción y la diferente localización anatómica de los receptores pulmonares sobre los que actúan.

Tiotropio: El bromuro de tiotropio es un antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada (LAMA, por su sigla en inglés), a menudo conocido en la práctica clínica con el nombre de anticolinérgico. Tiene una afinidad similar por los subtipos de receptores muscarínicos M1 a M5. En las vías aéreas, la inhibición de los receptores M3 en la musculatura lisa produce su relajación. La índole competitiva y reversible del antagonismo quedó demostrada en receptores de origen humano y animal y en preparados aislados de órganos. En estudios preclínicos in vitro e in vivo se observó que los efectos broncoprotectores eran dependientes de la dosis y duraban más de 24 horas. La prolongada duración del efecto probablemente se deba a que la disociación del tiotropio de los receptores M3 es muy lenta, con una vida media de disociación significativamente más prolongada que la observada en el caso del ipratropio. Por ser un anticolinérgico N-cuaternario, el tiotropio es tópicamente (bronco-) selectivo cuando se administra mediante inhalación, y presenta un rango terapéutico aceptable antes de dar lugar a efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación de los receptores M2 es más rápida que de los receptores M3, lo cual, en los estudios in vitro funcionales, se tradujo en una selectividad (controlada cinéticamente) por el subtipo de receptores M3 mayor que por aquellos de tipo M2.

La elevada potencia y la lenta disociación de los receptores tuvieron como correlato clínico una broncodilatación significativa y prolongada en los pacientes con EPOC.

La broncodilatación que se produce tras la inhalación del tiotropio es primordialmente un efecto localizado (sobre las vías aéreas), y no un efecto sistémico.

Olodaterol: Olodaterol posee un alto grado de afinidad y un alto grado de selectividad por los adrenorreceptores beta2 humanos. Los estudios in vitro han demostrado que olodaterol ejerce sobre los adrenorreceptores beta2 una actividad agonista que es 241 veces mayor que la que ejerce sobre los adrenorreceptores beta1, y una actividad agonista que es 2,299 mayor en comparación con la ejercida sobre los adrenorreceptores beta3. El compuesto ejerce sus efectos farmacológicos mediante la unión a los adrenorreceptores beta2, y su consiguiente activación, tras la administración tópica mediante inhalación.

La activación de estos receptores en las vías aéreas conduce a una estimulación de la adenilciclasa intracelular, una enzima que participa como mediadora en la síntesis de la adenosina 3’,5’-monofosfato cíclica (cAMP). Los niveles elevados de cAMP inducen la broncodilatación mediante la relajación de las células de la musculatura lisa de las vías aéreas.

Olodaterol tiene el perfil preclínico de un agonista selectivo de los adrenorreceptores beta2 de acción prolongada, con un inicio de acción rápido y una duración de acción de 24 horas como mínimo.

Los adrenorreceptores beta se dividen en tres subtipos: Los adrenorreceptores beta1 se expresan predominantemente sobre la musculatura lisa cardiaca, los adrenorreceptores beta2 se expresan predominantemente en la musculatura lisa de las vías respiratorias y los adrenorreceptores beta3 se expresan predominantemente en el tejido adiposo. Los beta2 agonistas provocan broncodilatación. Si bien los adrenorreceptores beta2 son el tipo de receptor adrenérgico predominante en la musculatura lisa de las vías aéreas, también están presentes en la superficie de varias otras células, incluidas las células epiteliales y las células endoteliales, y en el corazón. No se sabe con exactitud cuál es la función de los receptores beta2 en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que hasta los agonistas beta2 adrenérgicos altamente selectivos puedan tener efectos cardiacos.

Efectos sobre la electrofisiología cardiaca:

Tiotropio: El efecto del polvo inhalable de tiotropio sobre el intervalo QT fue evaluado en un estudio aleatorizado, con control de placebo y activo, de diseño cruzado, en 53 voluntarios sanos. Los sujetos recibieron el polvo inhalable de tiotropio en dosis de 18 microgramos, o de 54 microgramos (equivalente a 3 veces la dosis recomendada) o bien placebo durante 12 días. Las evaluaciones electrocardiográficas se efectuaron en el nivel basal y a lo largo de todo el intervalo de administración posterior a la primera y la última dosis del medicamento en estudio. En comparación con el placebo, el cambio medio máximo respecto del nivel basal en el intervalo QTc específico del estudio fue 3.2 mseg y 0.8 mseg para el polvo inhalable de tiotropio en dosis de 18 microgramos y de 54 microgramos, respectivamente. Ninguno de los sujetos evidenció un episodio de nueva aparición de QTc > 500 mseg ni cambios en el QTc respecto del nivel basal de ≥ 60 mseg.

Olodaterol: El efecto de olodaterol sobre el intervalo QT/QTc del ECG se investigó en 24 voluntarios sanos de sexo masculino y femenino en un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo con placebo y con control activo (moxifloxacino). Olodaterol en dosis únicas de 10, 20, 30 y 50 microgramos fue comparable al placebo, con cambios medios respecto del nivel basal en el intervalo QT en un lapso de 20 minutos a 2 horas luego de la administración de la dosis que se incrementaron de manera dependiente de la dosis de 1.6 mseg (10 microgramos de olodaterol) a 6.5 mseg (50 microgramos de olodaterol), con un límite superior para los intervalos de confianza del 90% bilaterales de menos de 10 mseg en todos los niveles de dosis.

El efecto de 5 microgramos y de 10 microgramos de olodaterol sobre la frecuencia y el ritmo cardiacos se evaluó mediante un estudio electrocardiográfico continuo de 24 horas (monitoreo Holter) en un subconjunto de 772 pacientes en los estudios de Fase 3 comparativos con placebo de 48 semanas de duración. No se observó ninguna tendencia ni ningún patrón relacionados con la dosis o con el tiempo en relación con las magnitudes de los cambios medios de la frecuencia cardiaca o los latidos prematuros. Los cambios entre el nivel basal y el fin del tratamiento en los latidos prematuros no indicaron ninguna diferencia significativa entre olodaterol 5 microgramos, olodaterol 10 microgramos y placebo.

SPIOLTO RESPIMAT®: En dos estudios aleatorizados, doble ciego, de 52 semanas, de SPIOLTO RESPIMAT® en los que se enrolaron 5162 pacientes con EPOC, se realizaron evaluaciones de ECG luego de la dosis en los días 1, 85, 169 y 365. En un análisis combinado del número de sujetos con cambios respecto del intervalo QT corregido en función del nivel basal de > 30 mseg usando tanto la fórmula de Bazett (QTcB) como la de Fredericia (QTcF), las correcciones del QT para la frecuencia cardiaca se ubicaron en el rango de 4.9-6.4% (QTcB) y de 3.3-4.7% (QTcF) para el grupo de SPIOLTO RESPIMAT®, en tanto que dichos valores fueron 5.0-6.0% (QTcB) y 3.4-4.4% (QTcF) para olodaterol 5 microgramos y 5.3-6.5% (QTcB) y 3.0-4.7% (QTcF) para tiotropio 5 microgramos en las evaluaciones realizadas.

Datos clínicos de eficacia y seguridad: El programa de desarrollo clínico de Fase III de SPIOLTO RESPIMAT® incluyó tres estudios aleatorizados de diseño doble ciego:

(i) Dos estudios replicados, de grupos paralelos, de 52 semanas, en los cuales se comparó SPIOLTO RESPIMAT® con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos (1029 recibieron SPIOLTO RESPIMAT®) (Estudios 1 y 2).

(ii) Un estudio de diseño cruzado de 6 semanas en el cual se comparó SPIOLTO RESPIMAT® con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo (139 recibieron SPIOLTO RESPIMAT®) [Estudio 3].

En estos estudios, los productos comparadores, tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo, fueron administrados mediante el inhalador Respimat®.

Todos los estudios incluyeron mediciones de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo, FEV1). En los estudios de 52 semanas, la función pulmonar se midió hasta las 3 horas posdosis (12 horas posdosis en un subconjunto de pacientes) y a las 23-24 horas posdosis; los criterios de valoración primarios de eficacia para la función pulmonar fueron el cambio respecto del valor basal previo al tratamiento (respuesta) en el AUC0-3h del FEV1 y el valor de FEV1 post-broncodilatación luego de 24 semanas. En el estudio de 6 semanas, la función pulmonar se midió hasta las 12 horas posdosis y a las 22-24 horas posdosis; el criterio de valoración de eficacia primario fue la respuesta en términos de AUC0-24h de FEV1 al cabo de 6 semanas. Los estudios de 52 semanas también incluyeron el uso del Cuestionario Respiratorio de St. George"s (St. George"s Respiratory Questionnaire, SGRQ) como criterio de valoración primario, como parámetro de medida de la calidad de vida relacionada con la salud, y el Índice de Disnea Transicional (Transition Dyspnoea Index, TDI) de Mahler como criterio de valoración secundario clave, como parámetro de medida de la disnea.

Los pacientes que se enrolaron en el programa de Fase III tenían 40 años de edad o más, un diagnóstico clínico de EPOC, antecedentes de tabaquismo de más de 10 años-paquete e insuficiencia pulmonar entre moderada y muy severa (valor de FEV1 posbroncodilatador inferior al 80% del valor normal pronosticado -Estadio GOLD 2-4-; razón FEV1 a FVC posbroncodilatador de menos del 70%).

Características de los pacientes: La mayoría de los 5162 pacientes reclutados en los estudios internacionales de 52 semanas de duración (Estudios 1 y 2) fueron sujetos de sexo masculino (73%), de raza blanca (71%) o asiática (25%), con una edad promedio de 64 años. El FEV1 posbroncodilatador medio fue 1.37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). La respuesta media a los agonistas beta2 fue 16.6% del valor basal (0.171 L). Las medicaciones pulmonares permitidas como terapia concomitante incluyeron esteroides inhalables (47%) y xantinas (10%).

El estudio de 6 semanas (Estudio 3) fue llevado a cabo en Europa y en América del Norte. La mayoría de los 219 pacientes reclutados fueron sujetos de sexo masculino (59%) y de raza blanca (99%), con una edad promedio de 61.1 años. El FEV1 posbroncodilatador medio fue 1.55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). La respuesta media a los agonistas beta2 fue 15.9% del valor basal (0.193 L). Las medicaciones pulmonares permitidas como terapia concomitante incluyeron esteroides inhalables (41%) y xantinas (4%).

Función pulmonar: En los estudios de 52 semanas, SPIOLTO RESPIMAT®, administrado una vez al día por la mañana, brindó una clara mejoría en la función pulmonar dentro de los 5 minutos posteriores a la primera dosis, en comparación con tiotropio 5 microgramos (aumento medio del FEV1 de 0.137 L para SPIOLTO RESPIMAT® frente a 0.058 L para tiotropio 5 microgramos [p < 0,0001] y 0.125 L para olodaterol 5 microgramos [p=0,16]). En los dos estudios se observaron mejorías significativas en la respuesta de AUC0-3h de FEV1 y en la respuesta de FEV1 post-broncodilatación al cabo de 24 semanas (criterios de valoración primarios de función pulmonar) para SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos (Tabla 1).

Tabla 1. Diferencia en respuesta de AUC0-3h de FEV1 y respuesta de FEV1 posbroncodilatación para SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos al cabo de 24 semanas (Estudios 1 y 2)

Valor basal de FEV1 previo al tratamiento: Estudio 1=1.16 L; Estudio 2=1.15 L.

p ≤ 0.0001 para todas las comparaciones.

Los mayores efectos broncodilatadores observados con SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos se mantuvieron a lo largo de todo el periodo de tratamiento de 52 semanas. SPIOLTO RESPIMAT® también mejoró los valores matutinos y vespertinos de la tasa de flujo espiratorio máximo (peak expiratory flow rate, PEFR) en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos según lo determinado sobre la base de los registros diarios de los pacientes.

En el subconjunto de pacientes que completaron las mediciones de función pulmonar extendidas hasta las 12 horas posdosis, SPIOLTO RESPIMAT® evidenció una respuesta de FEV1 significativamente mayor en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos a lo largo de todo el intervalo de dosis de 24 horas (Figura 1, Tabla 2).

Figura 1. Perfil de FEV1 para SPIOLTO RESPIMAT®, tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos a lo largo de un intervalo de dosis ininterrumpido de 24 horas al cabo de 24 semanas (subconjunto de PFT de 12 horas de los Estudios 1 y 2; conjunto de datos combinados)

En el estudio de 6 semanas, SPIOLTO RESPIMAT® evidenció una respuesta de FEV1 significativamente mayor en comparación con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo a lo largo de todo el intervalo de dosis de 24 horas (Figura 2, Tabla 3).

Tabla 2. Diferencia en FEV1 para SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos a lo largo de un intervalo de dosis ininterrumpido de 24 horas al cabo de 24 semanas (subconjunto de PFT de 12 horas de los Estudios 1 y 2; conjunto de datos combinados)

1 FEV1 basal previo al tratamiento=1.17 L.

p < 0.0001 para todas las comparaciones.

Figura 2. Perfil de FEV1 para SPIOLTO RESPIMAT®, tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo a lo largo de un intervalo de dosis ininterrumpido de 24 horas al cabo de 6 semanas (Estudio 3)

Tabla 3. Diferencia en FEV1 (L) para SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo a lo largo de un intervalo de dosis ininterrumpido de 24 horas al cabo de 6 semanas (Estudio 3)

Valor basal de FEV1 previo al tratamiento=1.30 L.

1 Criterio de valoración primario.

p < 0.0001 para todas las comparaciones.

Calidad de vida relacionada con la salud: Al cabo de 24 semanas, SPIOLTO RESPIMAT® mejoró significativamente la media del puntaje total de SGRQ en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos (Tabla 4); las mejorías se observaron en todos los dominios del SGRQ. Un mayor número de pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT® tuvo una mejoría clínicamente significativa en el puntaje total de SGRQ (Diferencia Mínima Clínicamente Significativa: MCID, definido como una reducción de al menos 4 unidades respecto del nivel basal), en comparación con tiotropio 5 microgramos (57.5% frente a 48.7%, p=0.0001) y olodaterol 5 microgramos (57.5% frente a 44.8%, p < 0.0001).

Disnea: Al cabo de 24 semanas, SPIOLTO RESPIMAT® mejoró significativamente la media del puntaje focal de TDI en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos (Tabla 5). Un mayor número de pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT® tuvo una mejoría clínicamente significativa en el puntaje focal de TDI (MCID, definido como un valor de al menos 1 unidad), en comparación con tiotropio 5 microgramos (54.9% frente a 50.6%, p=0.0546) y olodaterol 5 microgramos (54.9% frente a 48.2%, p=0.0026).

Tabla 4. Puntaje total del SGRQ y puntajes de los dominios al cabo de 24 semanas de tratamiento

Tabla 5. Puntaje focal de TDI luego de 24 semanas de tratamiento

Uso de medicación de rescate: Los pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT® tuvieron un menor uso diurno y nocturno de terapia de rescate de salbutamol en comparación con los pacientes tratados con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos.

Calificación general del paciente: Los pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT® percibieron una mayor mejoría en su afección respiratoria en comparación con tiotropio 5 microgramos y olodaterol 5 microgramos, según lo medido por la escala de Calificación General del Paciente (Patient´s Global Rating scale, PGR).

Exacerbaciones: Ya se había demostrado anteriormente que tiotropio 5 microgramos ofrece una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de una exacerbación de la EPOC en comparación con el placebo. El criterio de valoración de exacerbaciones de la EPOC fue incluido como un criterio de evaluación adicional en los estudios pivote de 52 semanas (Estudios 1 y 2). En el conjunto de datos combinados, la proporción de pacientes que tuvieron una exacerbación moderada/severa de la EPOC fue 27.7% para SPIOLTO RESPIMAT® y 28.8% para tiotropio 5 microgramos.

Capacidad inspiratoria, molestia respiratoria y resistencia al ejercicio: El efecto de SPIOLTO RESPIMAT® sobre la capacidad inspiratoria, la molestia respiratoria y la tolerancia al ejercicio limitada por síntomas fue investigado en tres estudios aleatorizados de diseño doble ciego en pacientes con EPOC:

(i) dos estudios replicados de diseño cruzado de 6 semanas en los cuales se comparó SPIOLTO RESPIMAT® con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo durante una sesión de cicloergometría con carga de trabajo constante (450 recibieron SPIOLTO RESPIMAT®) (Estudios 4 y 5).

(ii) un estudio de grupos paralelos de 12 semanas en el cual se comparó SPIOLTO RESPIMAT® con placebo durante una sesión de cicloergometría con carga de trabajo constante (139 recibieron SPIOLTO RESPIMAT®) y una sesión de caminata a velocidad constante (subconjunto de pacientes) (Estudio 6).

SPIOLTO RESPIMAT® mejoró significativamente la capacidad inspiratoria en comparación con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo al cabo de 6 semanas (Estudios 4 y 5; Tabla 6) y en comparación con el placebo luego de 12 semanas (0.234 L, p < 0.0001; Estudio 6).

Tabla 6. Diferencia en capacidad inspiratoria (inspiratory capacity, IC) en reposo (L) para SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con tiotropio 5 microgramos, olodaterol 5 microgramos y placebo luego de 6 semanas (Estudios 4 y 5)

1 Nivel basal previo al tratamiento: 2.53 L.

2 Nivel basal previo al tratamiento: 2.59 L.

En los Estudios 4 y 5, SPIOLTO RESPIMAT® mejoró el tiempo de resistencia durante una sesión de cicloergometría con carga de trabajo constante en un 20.9% y un 13.4% en comparación con el placebo (Tabla 7). En el Estudio 6, SPIOLTO RESPIMAT® mejoró el tiempo de resistencia durante una sesión de cicloergometría con carga de trabajo constante en un 12.6% luego de la primera dosis (en un subconjunto de pacientes), en un 22.9% luego de 6 semanas y en un 13.8% luego de 12 semanas en comparación con el placebo e incrementó en tiempo de resistencia durante una sesión de caminata a velocidad constante (en un subconjunto de pacientes) en un 20.6% luego de 6 semanas y en un 20.9% luego de 12 semanas en comparación con el placebo (Tabla 8).

Tabla 7. Medias geométricas del tiempo de resistencia durante una ergometría de cicloergometría con carga de trabajo constante para SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con el placebo luego de 6 semanas (Estudios 4 y 5)

1 Nivel basal previo al tratamiento: 460.0 seg.

2 Nivel basal previo al tratamiento: 434.3 seg.

Tabla 8. Medias geométricas del tiempo de resistencia (seg) durante una sesión de cicloergometría con carga de trabajo constante y una sesión de caminata a una velocidad constante para SPIOLTO RESPIMAT® en comparación con el placebo después de la primera dosis y luego de 6 y 12 semanas (Estudio 6)

1 Nivel basal previo al tratamiento: 461.5 seg.

2 Nivel basal previo al tratamiento: 443.0 seg; 3 criterio de valoración primario.

4 Nivel basal previo al tratamiento: 311.2 seg; 5 criterio de valoración secundario clave.

En los Estudios 4 y 5, SPIOLTO RESPIMAT® redujo la pendiente de la molestia respiratoria durante la sesión de cicloergometría con carga de trabajo constante en comparación con placebo (p < 00005; Tabla 9).

Tabla 9. Pendiente de molestia respiratoria (unidades Borg/seg) durante una cicloergometría con carga de trabajo constante para SPIOLTO® RESPIMAT® en comparación con el placebo luego de 6 semanas (Estudios 4 y 5)

1 Nivel basal previo al tratamiento: 0.015 unidades Borg/seg.

2 Nivel basal previo al tratamiento: 0.016 unidades Borg/seg.

Farmacocinética: Cuando el tiotropio y el olodaterol se administraron en combinación por vía inhalatoria, los parámetros farmacocinéticos de cada componente fueron similares a los observados cuando cada principio activo se administró por separado.

El tiotropio y el olodaterol evidencian una farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico. Con la administración repetida por vía inhalatoria en un régimen de una dosis al día, el estado de equilibrio dinámico del tiotropio se alcanza para el día 7. El estado de equilibrio de olodaterol se logra al cabo de 8 días tras la administración una vez al día por vía inhalatoria, y la acumulación es de hasta 1.8 veces en comparación con una dosis única.

Absorción:

Tiotropio: Los datos de excreción urinaria obtenidos de voluntarios sanos jóvenes sugieren que aproximadamente el 33% de la dosis inhalada mediante el inhalador Respimat® llega a la circulación sistémica. La biodisponibilidad absoluta de una solución administrada por vía oral fue del 2-3%. Las concentraciones plasmáticas máximas del tiotropio se observan 5-7 minutos después de la inhalación mediante el dispositivo Respimat®.

Olodaterol: En los voluntarios sanos, para la biodisponibilidad absoluta de olodaterol luego de la inhalación se estimó un valor de aproximadamente 30%, mientras que la biodisponibilidad absoluta fue inferior al 1% cuando el fármaco se administró como una solución oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de olodaterol generalmente se alcanzan 10 a 20 minutos después de la inhalación del fármaco mediante el dispositivo Respimat®.

Distribución: El tiotropio tiene un grado de unión a las proteínas plasmáticas del 72% y presenta un volumen de distribución de 32 L/kg. Los estudios en ratas demostraron que el tiotropio no penetra la barrera hematoencefálica en un grado relevante.

El olodaterol tiene un grado de unión a las proteínas plasmáticas de aproximadamente un 60% y presenta un volumen de distribución de 1,110 L.

Biotransformación:

Tiotropio: El grado de metabolismo es reducido. Esto se evidencia por el hecho de que el 74% de una dosis intravenosa se excreta en la orina como fármaco inalterado. El éster tiotropio experimenta una escisión no enzimática con la consecuente transformación en su componente alcohol y ácido (N-metilescopina y ácido ditienilglicólico, respectivamente), ninguno de los cuales se une a los receptores muscarínicos. Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que otra fracción del fármaco (< 20% de la dosis tras la administración intravenosa) es metabolizada por un proceso de oxidación dependiente de la vía del citocromo P450 (CYP) 2D6 y 3A4 y posterior conjugación con glutatión con la consecuente formación de diversos metabolitos de fase II.

El olodaterol es metabolizado principalmente por glucuronidación directa y por O-desmetilación en la fracción metoxi, seguidas de conjugación. De los seis metabolitos identificados, sólo el producto de desmetilación no conjugado (SOM 1522) se une a los receptores beta2; este metabolito, sin embargo, no es detectable en el plasma tras la inhalación crónica de la dosis terapéutica recomendada o bien de dosis hasta 4 veces más altas que la dosis terapéutica recomendada. Las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C8 del citocromo P450, con una contribución insignificante de CYP3A4, están involucradas en la O-desmetilación de olodaterol, mientras que, según se ha comprobado, las isoformas uridina difosfato glucosil transferasas UGT2B7, UGT1A1, 1A7 y 1A9 están involucradas en la formación de los conjugados glucurónidos del olodaterol.

Eliminación:

Tiotropio: Cuando se administra por vía intravenosa, el tiotropio se excreta mayormente inalterado en la orina (74%). La depuración total en los voluntarios sanos es 880 mL/min. Tras la inhalación en pacientes con EPOC hasta alcanzar el estado de equilibrio dinámico, la excreción urinaria es del 18.6% de la dosis; el resto del fármaco básicamente no experimenta absorción a nivel intestinal y se elimina a través de las heces. La depuración renal del tiotropio es superior a la tasa de filtración glomerular, lo cual indica una excreción activa en la orina. La semivida efectiva del tiotropio tras la inhalación en pacientes con EPOC se ubica en el rango de 27 a 45 horas.

Olodaterol: La depuración total del olodaterol en los voluntarios sanos es 872 mL/min, y la depuración renal es 173 mL/min. La semivida terminal tras la administración intravenosa es de 22 horas. En contraste, la semivida terminal luego de la inhalación es de aproximadamente 45 horas, lo cual indica que este último parámetro está determinado por la absorción más que por los procesos de eliminación.

Luego de la administración intravenosa de olodaterol radiomarcado con (14C), el 38% de la dosis radioactiva se recuperó en la orina y el 53% se recuperó en las heces. La cantidad de olodaterol inalterado que se recuperó en la orina tras la administración intravenosa fue del 19%. Luego de la administración por vía oral, sólo el 9% de la radioactividad se recuperó en la orina, mientras que la mayor parte se recuperó en las heces (84%). Más del 90% de la dosis se excretó dentro de los 6 días y los 5 días subsiguientes a la administración por vía intravenosa y oral, respectivamente. Tras la inhalación, la excreción de olodaterol inalterado en la orina dentro del intervalo de dosis en los sujetos voluntarios en estado de equilibrio dinámico representó el 5-7% de la dosis.

Características en los pacientes:

Tiotropio: Tal como se puede esperar con todos los fármacos cuya excreción se produce predominantemente por vía renal, el incremento de la edad estuvo asociado con una disminución de la depuración renal del tiotropio de 347 mL/min, en los pacientes con EPOC < 65 años de edad, a 275 mL/min, en los pacientes con EPOC ≥ 65 años de edad. Esto no se tradujo en un consecuente incremento de los valores de AUC0-6,ss ni de Cmáx,ss.

Olodaterol: Un metaanálisis de farmacocinética realizado en base a datos de 2 estudios clínicos controlados que incluyeron 405 pacientes con EPOC y 296 pacientes con asma indicó que no es necesario ningún ajuste de la dosis en función de los efectos de la edad, el sexo o el peso corporal sobre la exposición sistémica a olodaterol.

La comparación de los datos de farmacocinética dentro de un mismo estudio y entre los diversos estudios realizados con olodaterol reveló una tendencia hacia una mayor exposición sistémica en los japoneses y otros asiáticos que en los caucásicos.

No se ha identificado ninguna inquietud en torno a la seguridad del fármaco en estudios clínicos con olodaterol en caucásicos y asiáticos de hasta un año de duración realizados con dosis de olodaterol de hasta el doble de la dosis terapéutica recomendada.

Insuficiencia renal:

Tiotropio: Tras la administración de tiotropio en un régimen de una dosis diaria mediante inhalación hasta alcanzar el estado de equilibrio dinámico en pacientes con EPOC, en presencia de un deterioro leve de la función renal (CLCR 50-80 mL/min), se observaron valores ligeramente más altos de AUC0-6,ss (entre 1.8% y 30% más altos) y valores de Cmáx,ss similares en comparación con los pacientes con función renal normal (CICR > 80 mL/min). En sujetos con insuficiencia renal moderada a severa (CLCR < 50 mL/min), la administración por vía intravenosa de tiotropio se tradujo en una exposición total dos veces más alta (AUC0-4h un 82% más alto y Cmáx un 52% más alto) en comparación con los sujetos con función renal normal, lo cual fue confirmado por observaciones realizadas tras la inhalación del polvo seco.

Olodaterol: En los sujetos con insuficiencia renal severa (CLCR < 30 mL/min), la exposición sistémica al olodaterol se vio incrementada a razón de un promedio de 1.4 veces. La magnitud del incremento de la exposición no plantea ninguna inquietud en torno a la seguridad en vista de la experiencia que existe en relación con el tratamiento con olodaterol en estudios clínicos durante un lapso de hasta un año en dosis hasta dos veces más altas que la dosis terapéutica recomendada.

Insuficiencia hepática:

Tiotropio: No se prevé que la insuficiencia hepática tenga ninguna incidencia importante sobre la farmacocinética del tiotropio. El tiotropio se depura predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) y mediante escisión simple no enzimática del éster con consiguiente formación de productos farmacológicamente inactivos.

Olodaterol: La exposición sistémica a olodaterol no resultó afectada en los sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada. El efecto de la insuficiencia hepática severa sobre la exposición sistémica al olodaterol no ha sido investigado.

Interacciones medicamentosas:

Olodaterol: Los estudios de interacciones medicamentosas fueron llevados a cabo utilizando fluconazol como inhibidor modelo de la CYP 2C9 y utilizando ketoconazol como un inhibidor potente de la P-gp y la CYP.

Fluconazol: La coadministración de 400 mg de fluconazol una vez al día durante 14 días no ejerció ningún efecto relevante sobre la exposición sistémica al olodaterol.

Ketoconazol: La coadministración de 400 mg de ketoconazol una vez al día durante 14 días incrementó el Cmáx y el AUC01 de olodaterol en un 66 y un 68%, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES: El uso de SPIOLTO RESPIMAT® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al tiotropio o al olodaterol o a cualquiera de los excipientes del producto.

SPIOLTO RESPIMAT® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la atropina o sus derivados, p. ej., ipratropio u oxitropio.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso del tiotropio en las mujeres embarazadas. No existen datos clínicos disponibles sobre la exposición al olodaterol durante el embarazo.

Los estudios preclínicos realizados con tiotropio no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que respecta a la toxicidad para la reproducción en las dosis clínicamente relevantes.

Los datos preclínicos obtenidos en relación con el olodaterol revelaron efectos que son los típicos de los agonistas beta adrenérgicos administrados en múltiplos elevados de las dosis terapéuticas (véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Evitar el uso de SPIOLTO RESPIMAT® durante el embarazo.

Debe tomarse en consideración el efecto inhibitorio que ejercen los agonistas beta adrenérgicos, como es el olodaterol, uno de los componentes de SPIOLTO RESPIMAT®, sobre las contracciones uterinas.

Lactancia: No existen datos clínicos disponibles en torno a la exposición al tiotropio y/o al olodaterol en mujeres en periodo de lactancia.

En estudios en animales, se ha detectado la presencia de tiotropio y olodaterol y/o sus metabolitos en la leche de las ratas en periodo de lactancia, pero se desconoce si el tiotropio y/o el olodaterol pasan a la leche materna en los seres humanos.

Por lo tanto, SPIOLTO RESPIMAT® no debe ser usado en mujeres en periodo de lactancia, a menos que el beneficio previsto supere todo posible riesgo para el lactante.

Fertilidad: No existen datos clínicos disponibles sobre el efecto en la fertilidad para el tiotropio ni para el olodaterol, y tampoco para la combinación de estos dos componentes. Los estudios preclínicos realizados con los componentes tiotropio y olodaterol, cada uno por separado, no reveló indicio alguno de efectos adversos sobre la fertilidad (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La seguridad de SPIOLTO RESPIMAT® ha sido evaluada en estudios con comparador activo, de grupos paralelos y de diseño cruzado, en un total de 7151 pacientes con EPOC. Un total de 1988 pacientes con EPOC recibieron la dosis objetivo de 5 microgramos de tiotropio y 5 microgramos de olodaterol.

Los efectos secundarios de SPIOLTO RESPIMAT® se identificaron principalmente a partir de datos obtenidos en 2 estudios clínicos con comparador activo, de grupos paralelos, de tratamiento prolongado (52 semanas) en pacientes con EPOC.

En el análisis de datos combinados de estos estudios clínicos a largo plazo, la incidencia general de eventos adversos en los pacientes tratados con SPIOLTO RESPIMAT® fue comparable a la observada en los pacientes tratados con los componentes individuales, tiotropio en una dosis de 5 microgramos o bien olodaterol en una dosis de 5 microgramos (74%, 73.3% y 76.6%, respectivamente). Todos los efectos indeseables previamente informados con uno de los componentes individuales se consideran efectos indeseables de SPIOLTO RESPIMAT® y se incluyen en el listado de reacciones adversas que se brinda a continuación.

También se incluyen efectos indeseables que fueron informados con SPIOLTO RESPIMAT®, pero no así con los componentes individuales.

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas listadas a continuación se basan en las tasas de incidencia bruta de reacciones adversas a los fármacos (es decir, eventos atribuidos a SPIOLTO RESPIMAT®) observadas en el grupo de tiotropio 5 μg/olodaterol 5 μg (1302 pacientes), recopiladas de 5 estudios clínicos controlados con activo o con placebo, de grupos paralelos, en pacientes con EPOC, con periodos de tratamiento en un rango entre 4 y 52 semanas.

Las reacciones adversas reportadas en todos los estudios clínicos con SPIOLTO RESPIMAT® se muestran a continuación, de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas.

También incluyen todas las reacciones adversas reportadas previamente con uno de los componentes individuales.

La frecuencia se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Reacciones adversas notificadas con SPIOLTO RESPIMAT®, pero no con los componentes individuales.

Infecciones e infestaciones:

Nasofaringitis.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Deshidratación.

Trastornos del sistema nervioso:

Mareos.

Insomnio.

Trastornos oculares:

Glaucoma.

Aumento de la presión intraocular.

Visión borrosa.

Trastornos cardiacos:

Fibrilación auricular.

Palpitaciones.

Taquicardia supraventricular.

Taquicardia.

Trastornos vasculares:

Hipertensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Tos.

Epistaxis.

Faringitis.

Disfonía.

Broncoespasmo.

Laringitis.

Sinusitis.

Trastornos gastrointestinales:

Boca seca, usualmente de intensidad leve.

Estreñimiento.

Candidiasis orofaríngea.

Disfagia.

Enfermedad de reflujo gastroesofágico.

Gingivitis.

Glositis.

Estomatitis.

Obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Exantema.

Prurito.

Edema angioneurótico.

Urticaria.

Infección de piel y úlcera de piel.

Piel seca.

Hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Artralgia.

Inflamación de articulaciones.

Dolor de espalda1.

Trastornos renales y urinarios:

Retención urinaria (usualmente en hombres con factores predisponentes).

Disuria.

Infección de las vías urinarias.

1 Efectos indeseados informados con SPIOLTO RESPIMAT®, pero no así con los componentes individuales.

Muchos de los efectos indeseables citados pueden ser atribuidos ya sea a las propiedades anticolinérgicas del tiotropio o bien a las propiedades beta adrenérgicas del olodaterol, los componentes SPIOLTO RESPIMAT®.

Asimismo, debe tomarse en consideración la ocurrencia de otros efectos indeseables relacionados con la clase de los agonistas beta-adrenérgicos, los cuales no están incluidos en el listado anterior, como pueden ser arritmia, isquemia del miocardio, angina de pecho, hipotensión, temblores, cefalea, nerviosismo, náuseas, espasmos musculares, fatiga, malestar, hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Tiotropio + Olodaterol:

Toxicidad de dosis únicas: Para la combinación de tiotropio + olodaterol se han realizado estudios de toxicidad de dosis únicas tras la administración por vía inhalatoria para tres relaciones de dosis en ratones y ratas, los cuales revelaron un nivel de toxicidad aguda bajo. En los ratones, las dosis letales aproximadas (approximate lethal doses, ALD) fueron 34.8 + 36.6 mg/kg para tiotropio + olodaterol en la proporción de 1:1. En las ratas, no se produjeron muertes; por lo tanto, los valores de ALD fueron > 179 + 18.8 mg/kg para tiotropio/olodaterol en la proporción de 1:1.

Toxicidad de las dosis repetidas: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad de dosis repetidas administradas por vía inhalatoria para la combinación de tiotropio + olodaterol en ratas (4 semanas) y en perros (hasta 13 semanas) con diferentes proporciones de dosis. En los estudios de 13 semanas en perros, la evolución del peso corporal, los signos clínicos, los cambios del sistema cardiovascular y de las respectivas actividades enzimáticas, así como también la patología macroscópica y microscópica, fueron los efectos característicos de los anticolinérgicos y los agonistas beta2.

En los estudios de toxicidad de 13 semanas realizados con la relación de dosis de 1:1 de tiotropio/olodaterol, los niveles sin efectos adversos observados (no observed adverse effect levels, NOAEL) fueron 14 + 16 microgramos/kg/día.

Toxicidad para la reproducción: No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva para esta combinación.

Tiotropio: En los estudios de reproducción en conejos y ratas, sólo fue posible demostrar efectos nocivos en relación con el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo posnatal con los niveles de dosis que implican toxicidad materna. En un estudio general de reproducción y fertilidad en ratas, no hubo ningún indicio de efectos adversos sobre la fertilidad ni sobre el desempeño de apareamiento en los animales progenitores tratados, como tampoco en su descendencia, con ninguno de los niveles de dosis.

Olodaterol: En las ratas, no se produjeron efectos teratogénicos tras la inhalación con dosis de 1054 microgramos/kg/día (> 2600 veces la exposición humana [AUC(0-24h)] con la dosis de 5 microgramos). En conejas NZW hembra, una dosis inhalable de 2489 microgramos/kg/día (aproximadamente 7130 veces la exposición humana con 5 microgramos sobre la base del AUC(0-24)) de olodaterol evidenció la toxicidad fetal que característicamente se produce como consecuencia de la estimulación de los adrenorreceptores beta; las manifestaciones de dicha toxicidad incluyeron osificaciones irregulares, huesos cortos/curvos, apertura ocular incompleta, paladar hendido y anomalías cardiovasculares. No se produjeron efectos significativos con una dosis de 974 microgramos/kg (aproximadamente 1353 veces la dosis de 5 microgramos sobre la base del AUC(0-24h)). No se observó ningún deterioro de la fertilidad masculina o femenina ni del desarrollo embrionario temprano en las ratas con dosis inhalables de hasta 3068 microgramos/kg (aproximadamente 2332 veces más alto que la dosis de 5 mg sobre la base del AUC(0-24 h)).

No se observó ningún efecto sobre el apareamiento, la fertilidad ni la conservación de las implantaciones con vida hasta el día 14/15/16 de gestación en las ratas del grupo F1 con dosis inhaladas de hasta 3665 microgramos/kg/día (aproximadamente 2332 veces la dosis de 5 mg sobre la base del AUC(0-24h)).

Genotoxicidad: La mutagenicidad in vitro para el tiotropio o para el olodaterol solos no indicó ningún potencial genotóxico. En la prueba de micronúcleo de médula ósea de rata in vivo, tras la inhalación en niveles de dosis de hasta 2266 + 2174 microgramos/kg/día de tiotropio + olodaterol durante 4 semanas (proporción de dosis de 1:1), la combinación no evidenció potencial genotóxico alguno.

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad para esta combinación.

Tiotropio: El tiotropio no evidenció ningún potencial carcinogénico en los respectivos estudios realizados en ratones y ratas.

Olodaterol: El tratamiento de las ratas durante su lapso vital indujo la formación de leiomiomas del mesovario específicos de la clase y de los roedores con exposiciones que fueron aproximadamente 2235 veces y 715 veces más altas que la exposición lograda con la dosis de 5 microgramos (sobre la exposición sistémica). El tratamiento de ratones durante su lapso vital indujo la formación de tumores de la musculatura lisa específicos de la clase y de los roedores (leiomiomas, leiomiosarcomas) del útero e incidencias de hiperplasia focal de estroma del cordón sexual e hiperplasia focal lútea en los ovarios con exposiciones aproximadamente 477 a 3596 veces más altas que la exposición lograda con la dosis de 5 microgramos (en la exposición sistémica), lo cual también es considerado específico de la clase y de los roedores (múltiplos de exposición). Ninguno de estos dos estudios reveló evidencia alguna de riesgos relacionados con el olodaterol para los seres humanos en lo que respecta a la carcinogenicidad o la toxicidad crónica.

En la prueba de micronúcleo de médula ósea de ratas in vivo efectuada tras la exposición por inhalación (hasta aproximadamente 1092 veces la dosis de 5 microgramos sobre la base del AUC(0-24h)) y las pruebas de mutagenicidad (prueba de Ames, prueba de linfoma de ratón) in vitro, olodaterol no evidenció ningún potencial genotóxico hasta niveles de dosis muy altos. Se observó una frecuencia incrementada de micronúcleos en las ratas tras la exposición i.v. en dosis de como mínimo 5500 veces la dosis de 5 microgramos sobre la base del AUC(0-24h), la cual podría estar relacionada con la potenciación de la eritropoyesis (compensatoria) que genera este fármaco.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Si bien no se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas, el bromuro de tiotropio se ha usado en forma concomitante con otros medicamentos que se prescriben comúnmente para el tratamiento de la EPOC, incluyendo metilxantinas y esteroides orales e inhalables, sin que se observara evidencia clínica de interacciones medicamentosas.

La coadministración crónica de bromuro de tiotropio con otros fármacos anticolinérgicos no ha sido estudiada. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración crónica de otros anticolinérgicos junto con SPIOLTO RESPIMAT®.

Agentes adrenérgicos: La administración concomitante de otros adrenérgicos puede potenciar los efectos adversos de SPIOLTO RESPIMAT®.

Derivados xantínicos, esteroides o diuréticos: El tratamiento concomitante con derivados xantínicos, esteroides o diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar el efecto hipopotasémico de los agonistas adrenérgicos (ver Precauciones generales).

Betabloqueadores: Los bloqueadores beta adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto del olodaterol. Debe considerarse el uso de beta bloqueadores cardioselectivos, si bien los mismos deben administrarse con precaución.

Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y fármacos que prolongan el QTc: Los inhibidores de la monoamino oxidasa, los antidepresivos tricíclicos u otros fármacos con un efecto conocido de prolongación del intervalo QTc pueden potenciar la acción de SPIOLTO RESPIMAT® sobre el sistema cardiovascular.

Interacciones medicamentosas farmacocinéticas: En un estudio de interacción con fármacos realizado con olodaterol en el cual se utilizó el inhibidor potente dual de CYP y P-gp ketoconazol, se observó un incremento de 1.7 veces en la exposición sistémica (ver Farmacocinética y farmacodinamia). No se identificó ninguna inquietud en torno a la seguridad del fármaco en estudios clínicos de hasta un año de duración realizados con olodaterol en dosis de hasta el doble de la dosis terapéutica recomendada. No es necesario ningún ajuste de la dosis para el uso de SPIOLTO RESPIMAT®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han descrito hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias generales: SPIOLTO RESPIMAT® no debe usarse con una frecuencia mayor a una vez al día.

SPIOLTO RESPIMAT® no debe utilizarse en los cuadros de asma.

La eficacia y la seguridad de SPIOLTO RESPIMAT® en el asma no han sido estudiadas.

Broncoespasmo agudo: SPIOLTO RESPIMAT® no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como terapia de rescate.

Hipersensibilidad: Al igual que con todos los medicamentos, existe la posibilidad que se produzcan reacciones de hipersensibilidad inmediatas tras la administración de SPIOLTO RESPIMAT®.

Broncoespasmo paradójico: Tal como sucede también con otros medicamentos inhalables, existe la posibilidad de que SPIOLTO RESPIMAT® provoque un broncoespasmo paradójico que puede ser potencialmente fatal. En el caso de producirse un broncoespasmo paradójico, debe suspenderse de inmediato el uso de SPIOLTO RESPIMAT® y debe utilizarse otra terapia en su lugar.

Glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia de próstata u obstrucción del cuello de la vejiga urinaria: En línea con la actividad anticolinérgica del tiotropio, SPIOLTO RESPIMAT® debe ser utilizado con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia de próstata u obstrucción del cuello de la vejiga urinaria.

Pacientes con insuficiencia renal: Por ser el tiotropio un fármaco cuya principal vía de excreción es la renal, SPIOLTO RESPIMAT® debe ser utilizado con un estrecho monitoreo del paciente en los casos de insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina de < 50 mL/min) (ver Dosis y vía de administración).

Síntomas oculares: Se deberá indicar a los pacientes la forma correcta de administrar SPIOLTO RESPIMAT®. Debe tenerse la precaución de evitar que la solución o la vaporización entre en contacto con los ojos. La presencia de dolor o molestia ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema de córnea pueden ser signos de glaucoma de ángulo estrecho agudo. Si se presentara alguna combinación de estos síntomas, se deberá consultar de inmediato a un especialista.

Los colirios mióticos no son considerados un tratamiento efectivo.

Efectos sistémicos: SPIOLTO RESPIMAT® contiene un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada. Los agonistas beta2 adrenérgicos de acción prolongada deben ser administrados con precaución en los pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente en casos de insuficiencia coronaria, arritmias cardiacas, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica e hipertensión; en los pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, en los pacientes con prolongación conocida o sospechada del intervalo QT; y en los pacientes que en general no responden a las aminas simpatomiméticas.

Efectos cardiovasculares: Al igual que otros agonistas beta2 adrenérgicos, olodaterol puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, según lo medido por incrementos en el pulso, la presión arterial y/o los síntomas. De producirse dichos efectos, puede ser necesario suspender el tratamiento. Asimismo, se han informado cambios electrocardiográficos (ECG) como consecuencia de los agonistas beta-adrenérgicos, como aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significancia clínica de estas observaciones.

Hipopotasemia: Los agonistas beta2 adrenérgicos pueden producir grados significativos de hipopotasemia en algunos pacientes, cuadro éste que tiene el potencial de provocar efectos cardiovasculares adversos. El descenso provocado en los niveles séricos de potasio es usualmente transitorio y no requiere de suplementación. En los pacientes con EPOC severa, la hipopotasemia puede verse potenciada por la hipoxia y por el tratamiento concomitante (ver Interacciones medicamentosas y de otro género), lo cual puede incrementar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. Hiperglucemia: La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2 adrenérgicos puede producir incrementos en los niveles plasmáticos de glucosa.

SPIOLTO RESPIMAT® no debe utilizarse en forma conjunta con otros medicamentos que contengan agonistas beta2 adrenérgicos de acción prolongada. A los pacientes que hayan estado recibiendo agonistas beta2 adrenérgicos de acción breve inhalables en forma regular (p. ej., cuatro veces al día) debe indicárseles que los usen únicamente para el alivio sintomático de los síntomas respiratorios agudos.

Conducción de vehículos y uso de maquinarias: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

No obstante, ello debe informarse a los pacientes que se han informado mareos y visión borrosa con el uso de SPIOLTO® RESPIMAT®. Por lo tanto, se debe recomendar a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria. Si los pacientes tuvieran dichos síntomas, deberán evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir vehículos u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada para los adultos es 5 microgramos de tiotropio y 5 microgramos de olodaterol administrada como dos aplicaciones (disparos) del inhalador Respimat® una vez al día a la misma hora del día (ver Vía de administración).

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada pueden usar SPIOLTO RESPIMAT® en la dosis recomendada.

Insuficiencia hepática e insuficiencia renal: SPIOLTO RESPIMAT® contiene tiotropio, que es un fármaco cuya principal vía de excreción es la renal, y olodaterol, que es primordialmente metabolizado en el hígado.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada pueden usar SPIOLTO RESPIMAT® en la dosis recomendada.

No existen datos disponibles para el uso de olodaterol en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal pueden usar SPIOLTO RESPIMAT® en la dosis recomendada.

SPIOLTO RESPIMAT® contiene tiotropio, que es un fármaco que se excreta principalmente por la vía renal. Por lo tanto, se deberá efectuar un estrecho control del uso SPIOLTO RESPIMAT® en los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Población pediátrica: No hay ningún uso relevante de SPIOLTO RESPIMAT® en la población pediátrica en la indicación de EPOC. La seguridad y la eficacia de SPIOLTO RESPIMAT® en la población pediátrica no han sido determinadas.

Instrucciones de uso:

Cuidado del SPIOLTO® RESPIMAT®

Limpie la boquilla, incluyendo la parte metálica de su interior, solamente con un paño o papel húmedo, al menos una vez a la semana.

Las decoloraciones mínimas de la boquilla no afectan el rendimiento del inhalador SPIOLTO® RESPIMAT®.

Cuándo renovar el SPIOLTO® RESPIMAT®

Asumiendo que se utiliza del modo indicado (dos disparos/una vez al día), el inhalador SPIOLTO® RESPIMAT® contiene 60 disparos (30 dosis).

• El indicador de dosis muestra la cantidad aproximada de medicamento que queda.

• Cuando el indicador entra en la zona roja de la escala, es necesario obtener una nueva receta, porque queda medicamento suficiente para aproximadamente 7 días (14 disparos).

• Una vez que el indicador llegue al final de la escala roja, el inhalador SPIOLTO® RESPIMAT® se trabará automáticamente y no se podrá aplicar ninguna dosis más. Llegado ese momento, no se podrá volver a girar la base transparente.

• Tres meses después del primer uso, se debe desechar el SPIOLTO® RESPIMAT®, aunque no se haya utilizado.

Preparación para el primer uso

Uso diario

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Las dosis altas de tiotropio pueden conducir a la aparición de signos y síntomas anticolinérgicos.

No se observaron efectos adversos relevantes, excepto sequedad de la boca/garganta y sequedad de la mucosa nasal, cuya incidencia fue dependiente de la dosis (10-40 mcg diarios), luego de la administración durante 14 días de dosis de hasta 40 mcg de solución inhalable de tiotropio en voluntarios sanos, a excepción de una pronunciada reducción de la salivación desde el día 7 en adelante. No se ha observado ningún efecto indeseado significativo en seis estudios a largo plazo realizados en pacientes con EPOC tratados con una dosis diaria de 10 mcg de solución inhalable de tiotropio durante 4 a 48 semanas.

Una sobredosis de olodaterol probablemente conducirá a manifestaciones exageradas de los efectos típicos de los agonistas beta2 adrenérgicos, es decir, isquemia del miocardio, hipertensión o hipotensión, taquicardia, arritmias, palpitaciones, mareos, nerviosismo, insomnio, ansiedad, cefalea, temblores, boca seca, espasmos musculares, náuseas, fatiga, malestar, hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Tratamiento de la sobredosis: Debe suspenderse el tratamiento con SPIOLTO RESPIMAT®. En estos casos, está indicado el tratamiento de soporte y sintomático. Los casos serios requieren hospitalización. Puede considerarse el uso de betabloqueadores cardioselectivos, pero únicamente cuando su uso se implemente con suma precaución, ya que el uso de bloqueadores beta adrenérgicos puede provocar broncoespasmos.

PRESENTACIÓN: Caja con cartucho con 4 mL que contiene 30 dosis y dispositivo dosificador (RESPIMAT®) e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25 °C.

Una vez insertado el cartucho, el producto se conserva por 3 meses.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia ni en menores de 18 años.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mex@boehringer-ingelheim.com

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Binger Strasse 173,

55216, Ingelheim am Rhein, Alemania.

Distribuido por:

BOEHRINGER INGELHEIM PROMECO, S.A. de C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,

C.P. 16090, Xochimilco,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 012M2016, SSA IV

®Marca registrada