FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SPORASEC® es un antiinfeccioso ginecológico oral para el tratamiento de la vaginitis causada por cualquier especie de Candida y Trichomonas vaginalis; y vaginosis causada por Gardnerella vaginalis, bacterias anaerobias y Mobiluncus spp.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Secnidazol:

Farmacocinética: La administración por vía oral en una dosis de 2 g en una sola dosis a seis voluntarios demostró una Cmax de 43.9 mg/L y un Tmax de 5 horas con un ABC extrapolada de 1326 h.mg10-1. La vida media de secnidazol está valorada en 25 horas, característica importante en comparación con productos de su misma clase, cuya vida media es de 8 horas. La eliminación se hace a través de la orina en un 25% respecto de la dosis ingerida, en su forma secnidazol y su metabolito oxidado.

Después de la administración de una dosis de 2 g de secnidazol la concentración sérica máxima se alcanza alrededor de la tercera hora. La biodisponibilidad es cercana a 100%.

Secnidazol se une a proteínas plasmáticas en 15% del total de la concentración plasmática. Se distribuye rápidamente en el organismo y alcanza concentraciones adecuadas en órganos y tejidos blanco.

Se absorbe bien cuando se administra por vía oral, pero no lo hace en forma rápida, esto se traduce en concentraciones séricas elevadas y tricomonicidas a las 48 y 72 horas después de su administración. Secnidazol se metaboliza en hígado y sus metabolitos son derivados hidroxilos y ácidos.

Aproximadamente 50% de secnidazol y sus metabolitos se excretan por vía urinaria a las 72 horas.

Actividad antimicrobiana:

Tiene actividad principalmente contra: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Trichomonas fetus y Giardia intestinalis. La actividad antiparasitaria se extiende en menor grado a otras especies de amibas y helmintos (oxiuros).

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Es un derivado del 5-nitro-imidazol con actividad antibacteriana y antiparasitaria. Código ATC: P01AB07.

Mecanismo de acción: Secnidazol es un derivado de los 5-nitroimidazoles al igual que estos últimos se han observado en experimentos in vitro, que produce la degradación del DNA e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, siendo igualmente efectivo contra células que estén en fase de división o que no lo estén.

Los 5-nitro imidazoles entran por difusión en los microorganismos que son activados por reducción del grupo 5-nitro. Esta reducción se hace por la vía piruvato-ferredoxina y bloquea sus funciones. Los organismos aerobios tienen un potencial redox superior y no son sensibles al bloqueo de la ferredoxina. La resistencia adquirida a 5-nitro imidazol sigue siendo escasa en Trichomonas spp y ha sido estimada en alrededor del 2 al 5% en Bacteroides fragilis. La alteración del gen "nim" puede ser la responsable.

En estudios in vivo, la eficacia del secnidazol es comparable al metronidazol.

Efectos farmacodinámicos:

Microbiología: Secnidazol se emplea en infecciones genitales causadas por Trichomonas vaginalis, amibiasis y giardiasis. El secnidazol tiene excelente actividad en anaerobios. En la farmacocinética, secnidazol se caracteriza por una vida media larga, esto permite que una sola dosis de 2 g para el tratamiento en la infección urogenital por Trichomonas vaginalis y giardiasis y vaginosis bacteriana tenga buena tolerancia y esté vinculado a dosis única.

Itraconazol:

Farmacocinética:

Características generales de farmacocinética: La concentración plasmática máxima de itraconazol se alcanza de 2 a 5 horas después de su administración oral. Como consecuencia de una farmacocinética no lineal, itraconazol se acumula en plasma cuando se administran múltiples dosis. Las concentraciones en estado estacionario generalmente se alcanzan dentro de los primeros 15 días aproximadamente, con valores de Cmax de 0.5 µg/mL, 1.1 µg/mL y 2.0 µg/mL después de la administración oral de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg dos veces al día, respectivamente. La vida media terminal de itraconazol generalmente se encuentra en los rangos de 16 a 28 horas después de una sola dosis y aumenta entre 34 y 42 horas con la dosificación repetida. En cuanto se suspende el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen a una concentración casi indetectable dentro de 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. El promedio de eliminación plasmática total de itraconazol, tras la administración intravenosa es 278 mL/min. La eliminación de itraconazol disminuye a dosis altas, debido a la saturación del metabolismo hepático.

Absorción: Itraconazol se absorbe rápidamente después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco no metabolizado se alcanzan dentro de las 2 a 5 horas siguientes a una dosis oral. La biodisponibilidad oral absoluta observada de itraconazol es aproximadamente de 55%. La biodisponibilidad oral es máxima cuando las cápsulas se toman inmediatamente después de una comida completa.

La absorción de las cápsulas de itraconazol disminuye en pacientes con acidez gástrica reducida, tales como aquellos que toman medicamentos conocidos como supresores de la secreción de ácido gástrico (por ejemplo, receptores antagonistas H2 e inhibidores de la bomba de protones) o en pacientes con aclorhidria causada por ciertos padecimientos (Ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). La absorción de itraconazol bajo condiciones de ayuno en estos pacientes se incrementa cuando SPORASEC® Cápsulas se administra con bebidas ácidas (como bebidas de cola no dietéticas). Cuando SPORASEC® Cápsulas se administró con una sola dosis de 200 mg en ayuno junto con una bebida de cola no dietética después del pre-tratamiento con ranitidina, un receptor antagonista H2, la absorción de itraconazol fue comparable a aquella observada cuando SPORASEC® Cápsulas fue administrado solo (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

La exposición a itraconazol es más baja en la formulación en cápsula que en la solución oral a la misma dosis (Ver Precauciones generales).

Distribución: La mayor parte de itraconazol en plasma está unido a proteínas (99.8%), siendo la albúmina la principal proteína a la que se une (99.6% por el metabolito hidroxi). Tiene también afinidad notable por los lípidos. Solamente el 0.2% del itraconazol plasmático se encuentra presente como fármaco libre. Itraconazol se distribuye con un amplio volumen aparente en el cuerpo (> 700 L), sugiriendo distribución extensa en los tejidos. Se encontró que las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo son dos a tres veces más altas que las concentraciones plasmáticas correspondientes, y la captura en tejido queratinizado, particularmente en piel, es hasta 4 veces mayor. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son mucho más bajas que en el plasma, pero se ha demostrado eficacia contra infecciones presentes en el líquido cefalorraquídeo.

Metabolismo: Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos. Estudios in vitro han mostrado que la principal enzima involucrada en el metabolismo de itraconazol es CYP3A4. El principal metabolito es el hidroxi-itraconazol, el cual tiene actividad antifúngica in vitro comparable a itraconazol, aunque las concentraciones plasmáticas de este metabolito son casi dos veces mayores que las de itraconazol.

Excreción: Itraconazol es excretado principalmente como metabolitos inactivos en la orina (35%) y en heces (54%) dentro de una semana de la administración de solución oral. La excreción renal de itraconazol y el metabolito activo hidroxi-itraconazol representa menos de 1% de la dosis intravenosa. Basado en una dosis oral radiomarcada, la excreción fecal del fármaco inalterado se encuentra entre 3% y 18% de la dosis.

Como la redistribución de itraconazol desde los tejidos queratinosos parece ser insignificante, la eliminación de itraconazol de estos tejidos está relacionada con la regeneración epidérmica. Contrario al plasma, la concentración en piel persiste durante 2 a 4 semanas después de suspender un tratamiento de 4 semanas, y en la queratina de la uña, donde el itraconazol puede ser detectado tan tempranamente como una semana después del inicio del tratamiento, por lo menos seis meses después de finalizar un periodo de tratamiento de tres meses.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: Itraconazol es metabolizado principalmente en el hígado. Un estudio farmacocinético fue realizado en 6 pacientes sanos y 12 con cirrosis hepática, a quienes se les administró una sola dosis de 100 mg de itraconazol en cápsulas. Se observó una reducción estadísticamente significativa en la media de la Cmáx (47%) y un incremento de dos veces en la vida media de eliminación (37 ± 17 horas vs. 16 ± 5 horas) de itraconazol en pacientes con cirrosis en comparación con pacientes sanos. Sin embargo, la exposición total a itraconazol, basada en el ABC, fue similar en pacientes sanos y en pacientes con cirrosis. No hay datos disponibles sobre el uso a largo plazo de itraconazol en pacientes con cirrosis hepática (Ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia renal: Se dispone de datos limitados sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal. Un estudio farmacocinético utilizando una sola dosis de 200 mg de itraconazol (4 cápsulas de 50 mg) fue realizado en 3 grupos de pacientes con insuficiencia renal (uremia: n = 7; hemodiálisis: n = 7; y diálisis peritoneal continua ambulatoria: n = 5). En pacientes urémicos con depuración de creatinina promedio de 13 mL/min x 1.73 m2, la exposición, basada en el ABC, fue ligeramente reducida en comparación con los parámetros normales de población. Este estudio no demostró ningún efecto significativo de hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria, sobre la farmacocinética de itraconazol (Tmax, Cmáx y ABC0-8h). Los perfiles de las concentraciones plasmáticas vs. tiempo presentaron una amplia variación interindividual en los 3 grupos.

Después de la administración de una sola dosis intravenosa, el promedio de la vida media terminal de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal leve (definida en este estudio como CrCl 50-79 mL/min), moderada (definida en este estudio como CrCl 20-49 mL/min) y severa (definida en este estudio como CrCl < 20 mL/min) fue similar a la de los pacientes sanos (rango de 42-49 horas en pacientes con insuficiencia renal vs. 48 horas en pacientes sanos). La exposición total a itraconazol, basado en el ABC, fue menor en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa en aproximadamente 30% y 40%, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal.

No hay datos disponibles sobre el uso a largo plazo de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal. La diálisis no tiene efecto en la vida media o la depuración de itraconazol o hidroxi-itraconazol (Ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Pacientes pediátricos: Existen datos limitados sobre el uso de itraconazol en la población pediátrica. Los estudios de farmacocinética clínica en niños y adolescentes entre 5 meses y 17 años de edad fueron realizados con formulaciones de itraconazol cápsulas, solución oral o intravenosa. Las dosis individuales con las formulaciones de cápsulas y solución oral varían de 1.5 a 12.5 mg/kg/día, administradas una vez al día o dos veces al día. La formulación intravenosa se administró ya sea como una infusión única de 2.5 mg/kg o en infusión de 2.5 mg/kg una o dos veces al día. Por la misma dosis diaria, la dosificación dos veces al día en comparación con la dosis única diaria produjo concentraciones máximas y mínimas comparables a la dosis única diaria de adultos. No se observó ninguna dependencia de la edad significativa para el ABC y la depuración total de itraconazol, mientras se observaron asociaciones débiles entre la edad y el volumen de distribución, la Cmáx y la tasa de eliminación terminal de itraconazol. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución parecen estar relacionados con el peso.

Farmacodinamia:

Itraconazol:

Grupo farmacoterapéutico: Antimicótico para uso sistémico, derivados de triazol, código ATC: J02AC02.

Mecanismo de acción: Los estudios in vitro han demostrado que itraconazol afecta la síntesis del ergosterol en las células fúngicas. Ergosterol es un componente vital de la membrana fúngica. El deterioro de su síntesis da como resultado a la larga un efecto antifúngico.

Relación Farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD): La relación PK/PD para el itraconazol, y para los triazoles en general, es poco conocida.

Efectos farmacodinámicos:

Microbiología: Itraconazol, un derivado de los triazoles, tiene un amplio espectro de actividad.

Para itraconazol sólo se han establecido los puntos de corte por CLSI para Candida spp de infecciones micóticas superficiales (CLSIM27-A2). Los puntos de corte CLSI son: susceptible ≤ 0.125 µg/ml, susceptible, dosis dependiente 0.25-0.5 µg/ml y resistente ≥ 1 µg/ml. No se han establecido puntos de corte interpretativo por CLSI para hongos filamentosos.

Los puntos de corte para itraconazol han sido establecidos por EUCAST (por sus siglas en inglés the European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing) para Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans y A. terreus de la siguiente forma: susceptible ≤ 1 mg/L, resistente > 2 mg/mL. Aún tienen que establecerse puntos de corte EUCAST para itraconazol y Candida spp.

Los estudios in vitro demuestran que el itraconazol inhibe el crecimiento de una amplia gama de hongos patógenos para los seres humanos en concentraciones generalmente ≤ 1 µg/mL. Éstos son: Candida spp. (incluyendo Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis y Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., incluyendo H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii y Trichosporon spp. Itraconazol también mostró actividad in vitro contra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. y otros varios levaduras y hongos.

Candida krusei, Candida glabrata y Candida guillermondii son generalmente las especies de Candida menos susceptibles, junto con algunas cepas que muestran resistencia inequívoca a itraconazol in vitro.

Los principales tipos de hongos que no son inhibidos por itraconazol son Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. y Absidia spp.) Fusarium spp., Scedosporium spp. y Scopulariopsis spp.

Parece ser que la resistencia a los azoles se desarrolla lentamente y es generalmente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que se han descrito son la sobreexpresión de ERG11, que codifica la enzima blanco 14α-demetilasa, mutaciones puntuales en ERG11 que conducen a la disminución en la afinidad al blanco y/o sobreexpresión de transporte, resultando en el aumento de flujo. Se ha observado resistencia cruzada entre los miembros de la clase de los azoles en Candida spp., aunque la resistencia a un miembro de la clase no necesariamente confiere resistencia a otros azoles. Se han reportado algunas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol.

CONTRAINDICACIONES:

• SPORASEC® Cápsulas está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a itraconazol, secnidazol y/o a alguno de sus excipientes.

• La administración conjunta de una serie de sustratos del CYP3A4 está contraindicada con SPORASEC® Cápsulas. El aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, causado por la administración conjunta con itraconazol, puede aumentar o prolongar los efectos tanto terapéuticos como adversos a tal punto que se puede producir una situación potencialmente grave. Por ejemplo: el aumento de las concentraciones plasmáticas de algunos de estos medicamentos puede provocar prolongación del intervalo QT y taquiarritmias ventriculares, incluyendo Torsade de Pointes, una arritmia potencialmente fatal. Ver ejemplos específicos en Interacciones medicamentosas y de otro género.

• SPORASEC® Cápsulas no debe administrarse a pacientes con evidencia de disfunción ventricular, como insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) o historia de CHF, excepto para el tratamiento de infecciones severas o que amenacen la vida (Ver Precauciones generales).

• SPORASEC® Cápsulas no debe ser utilizado durante el embarazo (excepción para casos que amenacen la vida), (Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Las mujeres con potencial reproductivo que tomen SPORASEC® deben tomar medidas anticonceptivas. La anticoncepción efectiva se debe continuar hasta el periodo menstrual siguiente al final del tratamiento con SPORASEC®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: SPORASEC® no debe utilizarse durante el embarazo, excepto en casos en los que hay peligro para la vida donde los beneficios potenciales para la madre superan el daño potencial al feto (Ver Contraindicaciones).

En estudios con animales, itraconazol ha demostrado tener toxicidad en la reproducción (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Existe información limitada sobre el uso de SPORASEC® durante el embarazo. Durante la experiencia post comercialización, se han reportado casos de anormalidades congénitas. Estos casos incluyeron malformaciones esqueléticas, del tracto genitourinario, cardiovasculares y oftalmológicas, así como malformaciones cromosómicas y múltiples. No se ha establecido una relación causal con SPORASEC®.

Los datos epidemiológicos acerca de la exposición con SPORASEC® durante el primer trimestre del embarazo, principalmente en pacientes que reciben tratamiento a corto plazo para candidiasis vulvovaginal, no mostraron un incremento en el riesgo de malformaciones en comparación con individuos control no expuestos a ningún teratógeno conocido. Itraconazol ha demostrado cruzar la placenta en modelos de ratas.

No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas utilizando secnidazol, por lo que el secnidazol debe ser administrado durante el embarazo cuando sea claramente necesario. No debe ser usado en mujeres lactantes.

Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil que toman SPORASEC® Cápsulas deben utilizar medidas anticonceptivas. La anticoncepción eficaz debe continuar hasta el periodo menstrual después de suspender el tratamiento con SPORASEC®.

Lactancia: Una muy pequeña cantidad de itraconazol se excreta en la leche humana. Los beneficios esperados de la terapia con SPORASEC® Cápsulas deben ser superiores al riesgo potencial en la lactancia. En caso de duda, la paciente no debe dar de lactar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A través de esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideran razonablemente asociados con el uso de itraconazol, basados en la revisión exhaustiva de la información de eventos adversos disponible. No se puede establecer una relación causal confiable con itraconazol en casos individuales. Adicionalmente, como los estudios clínicos son llevados a cabo bajo condiciones muy variables, las tasas de eventos adversos observados en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparados con las tasas en los estudios clínicos de otros medicamentos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Información de estudios clínicos: La seguridad de SPORASEC® Cápsulas fue evaluada en 8499 pacientes quienes participaron en 107 estudios clínicos abiertos y doble ciego. De los 8499 pacientes tratados con SPORASEC® Cápsulas, 2104 fueron tratados con SPORASEC® Cápsulas en estudios clínicos doble ciego. Todos los 8499 pacientes recibieron al menos una dosis de cápsulas de SPORASEC® para el tratamiento de dermatomicosis u onicomicosis y proporcionaron datos de seguridad. En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas reportadas, reportadas por ≥ 1% de los pacientes tratados con cápsulas de SPORASEC®.

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas por ≥ 1% de los pacientes tratados con SPORASEC® Cápsulas en 107 estudios clínicos

En la Tabla 2 se muestran las reacciones adversas reportadas en < 1% de los pacientes tratados con SPORASEC® Cápsulas.

Tabla 2. Reacciones Adversas Reportadas por < 1% de pacientes tratados con SPORASEC® Cápsulas en 107 estudios clínicos

El siguiente es un listado de reacciones adversas adicionales asociadas con itraconazol que han sido reportadas en estudios clínicos de Itraconazol solución oral y/o itraconazol intravenoso, excluyendo la reacción adversa bajo el término "inflamación en el sitio de inyección" que es específica para la vía de administración inyectable.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Granulocitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperglucemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipomagnesemia.

Trastornos psiquiátricos: Estado de confusión.

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica, mareos, somnolencia.

Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda, taquicardia .

Trastornos vasculares: Hipertensión, hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino: Edema pulmonar, disfonía, tos.

Trastornos gastrointestinales: Trastornos gastrointestinales.

Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática, hepatitis, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción eritematosa, hiperhidrosis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia, artralgia.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, incontinencia urinaria.

Trastornos generales y en el sitio de administración: Edema generalizado, edema facial, dolor en el pecho, pirexia, dolor, fatiga, escalofríos.

Laboratorio: Incremento de la alanina-aminotransferasa, incremento de la aspartato-aminotransferasa, incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, incremento de la lactato- deshidrogenasa en sangre, incremento de la urea en sangre, incremento de la gamma-glutamiltransferasa, incremento de las enzimas hepáticas, análisis de urea anormales.

Pacientes pediátricos: La seguridad de las cápsulas de SPORASEC® fue evaluada en 165 pacientes pediátricos de entre 1 a 17 años, quienes participaron en 14 estudios clínicos (4 doble ciego, controlados con placebo; 9 abiertos; y 1 de fase abierta, seguido de una fase doble ciego). Estos pacientes recibieron al menos una dosis de cápsulas de SPORASEC® para el tratamiento de infecciones fúngicas y proporcionaron datos de seguridad.

Basado en los datos de seguridad acumulados de estos estudios clínicos, las reacciones adversas en pacientes pediátricos más frecuentemente reportadas fueron cefalea (3.0%), vómito (3.0%), dolor abdominal (2.4%), diarrea (2.4%), función hepática anormal (1.2%), hipotensión (1.2%), náusea (1.2%) y urticaria (1.2%). En general, la naturaleza de las reacciones adversas en pacientes pediátricos es similar a la observada en pacientes adultos, pero la incidencia es mayor en los pacientes pediátricos.

Datos de Post-comercialización: En adición a las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y enlistadas anteriormente, las siguientes reacciones adversas han sido reportadas durante la experiencia post-comercialización, en ella las frecuencias son provistas de acuerdo a la siguiente convención:

En la Tabla 3, las reacciones adversas se encuentran organizadas por categoría de frecuencia, basadas en las tasas de reportes espontáneos.

Tabla 3. Reacciones Adversas Identificadas Durante la Experiencia de Post-Comercialización con SPORASEC® por Categoría de Frecuencia (Estimadas por las Tasas de Reportes Espontáneos)

El perfil de seguridad de secnidazol no difiere significativamente del de otros 5-nitroimidazoles. Los eventos adversos más frecuentemente reportados en los estudios clínicos son gastrointestinales (náusea, vómito, glositis, anorexia, dolor epigástrico y sabor metálico), que se presentaron en 2%-10% de los pacientes. Aproximadamente el 2% presentó vértigo y cefalea, sin embargo, ningún evento adverso requirió intervención terapéutica o descontinuación del tratamiento.

Se observaron en 25% de los pacientes (adultos) anormalidades en la cuenta leucocitaria, asociadas con el tratamiento con secnidazol en dos estudios clínicos (n = 360), sin embargo, no fueron considerados clínicamente significativos por los investigadores. También se observó una elevación en el nitrógeno ureico sanguíneo en algunos pacientes, pero los valores se mantuvieron dentro de los límites normales. Los eventos adversos reportados con secnidazol se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4. Eventos Adversos Reportados con Secnidazol

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Itraconazol ha sido analizado en baterías estándar de estudios clínicos de seguridad.

Estudios de toxicidad aguda con itraconazol en ratones, ratas, conejillos de indias y perros indican un amplio margen de seguridad. Estudios de toxicidad oral aguda subcrónica en ratas y perros revelaron órganos y tejidos objetivo: corteza suprarrenal, hígado y sistema de fagocitos mononucleares, así como trastornos del metabolismo de los lípidos presente como células xantoma en varios órganos.

A dosis altas, los análisis histológicos de corteza suprarrenal mostraron una inflamación reversible con hipertrofia celular de la zona reticularis y fasciculada, que a veces se asoció con un adelgazamiento de la zona glomerulosa. Se encontraron cambios hepáticos reversibles a dosis altas. Se observaron ligeros cambios en las células sinusoidales y vacuolización de los hepatocitos, este último indicando disfunción celular, pero sin hepatitis visible o necrosis hepatocelular. Los cambios histológicos del fagosistema mononuclear se caracterizan principalmente por macrófagos con un aumento de material proteínico en diversos tejidos del parénquima.

Se observó densidad mineral ósea baja generalizada en perros jóvenes después de la administración crónica de itraconazol.

En tres estudios toxicológicos usando ratas, itraconazol indujo defectos óseos. Los defectos inducidos incluyen la reducción de la actividad de la placa ósea, adelgazamiento de la zona compacta en huesos largos e incremento de la fragilidad ósea.

Carcinogenicidad y Mutagenicidad: En ratas y ratones, itraconazol no es un carcinógeno primario. En ratas machos, sin embargo, hubo una incidencia más alta de sarcoma de tejidos blandos, que es atribuido al aumento de reacciones inflamatorias crónicas no neoplásicas del tejido conectivo, como consecuencia de la elevación del colesterol y colesterolosis en el tejido conectivo.

No hay evidencia de potencial mutagénico de itraconazol.

Toxicología reproductiva: Se ha encontrado que Itraconazol causa un incremento, relacionado con la dosis, en la toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas y ratones a dosis altas. En ratas, la teratogenicidad consiste en defectos esqueléticos mayores; en ratones, consiste en encefalocele y macroglosia.

Fertilidad: No hay evidencia de influencia primaria en la fertilidad con itraconazol.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Itraconazol es principalmente metabolizado a través de CYP3A4. Algunas otras sustancias que comparten esta ruta metabólica o que modifican la actividad del CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética del itraconazol. Igualmente, itraconazol puede modificar la farmacocinética de otras sustancias que comparten esta ruta metabólica. Itraconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor de la glicoproteína P. Cuando se usa medicación concomitantemente se recomienda consultar la información correspondiente de cada uno para conocer la ruta metabólica y la posible necesidad de ajustar la dosis.

SPORASEC® no deberá administrarse concomitantemente con disulfiram ni con bebidas alcohólicas, ya que ocasiona intolerancia. Durante el uso de secnidazol debe evitarse la ingestión de bebidas alcohólicas, incluso medicamentos que contengan alcohol, durante el tratamiento y hasta 4 días después de su finalización. El fenobarbital aparentemente disminuye la vida media sérica de SPORASEC®; asociado al litio puede ocasionar toxicidad por litio.

No asociar secnidazol con disulfiram y warfarina (aumenta el efecto anticoagulante). Secnidazol potencia los efectos de los anticoagulantes (descritos para warfarina), potencializa los anticoagulantes orales o incrementa el riesgo de hemorragia por disminución del catabolismo hepático. Por lo que se debe realizar la determinación del tiempo de protrombina y el monitoreo de la INR (International Normalized Ratio) con más frecuencia y ajustar la dosis de anticoagulante oral durante el tratamiento con secnidazol y 8 días después de su suspensión.

No debe administrarse concomitantemente con disulfiram (episodios de delirio, confusión); cuando se administra fenobarbital y secnidazol, aparentemente disminuye la vida media sérica del secnidazol; en asociación con litio puede ocasionar toxicidad por litio.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas del itraconazol: Los medicamentos que reducen la acidez gástrica (por ejemplo medicamentos neutralizadores de ácido como hidróxido de aluminio o supresores de la secreción ácida como antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones) afectan la absorción de itraconazol a partir de cápsulas de itraconazol. Se recomienda tomar este tipo de medicamentos con precaución cuando son coadministrados con itraconazol cápsulas.

– Se recomienda tomar itraconazol con una bebida ácida (como bebidas de cola no dietéticas), cuando se coadministra con medicamentos que reducen la acidez gástrica;

– Se recomienda administrar los medicamentos que neutralizan la acidez (por ejemplo hidróxido de aluminio), por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de tomar las cápsulas de SPORASEC®.

– Una vez iniciada la coadministración, se recomienda que la actividad antifúngica sea monitorizada y el aumento en la dosis de itraconazol en caso necesario.

La coadministración de itraconazol con inductores potentes del CYP3A4 puede disminuir la biodisponibilidad de itraconazol e hidro-itraconazol, a tal grado que la eficacia se puede ver disminuida, ejemplos de ello incluyen:

– Antimicrobianos: Isoniazida, rifabutina (Ver también Medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática del itraconazol), rifampicina;

– Anticonvulsivos: Carbamazepina (Ver también Medicamentos que pueden incrementar la concentración plasmática del itraconazol), fenobarbital, fenitoina;

– Antivirales: Efavirenz, nevirapina.

Por lo tanto, no se recomienda la administración de inductores enzimáticos potentes del CYP3A4 con itraconazol. Se recomienda evitar el uso de estos medicamentos por lo menos dos semanas antes y durante el tratamiento con itraconazol, a menos que los beneficios sobrepasen el riesgo de la potencial reducción de la eficacia de itraconazol. Una vez iniciada la co administración, se recomienda que la actividad antifúngica sea monitorizada y aumentar la dosis de itraconazol en caso necesario.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de itraconazol: Los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden aumentar la biodisponibilidad del itraconazol por ejemplo:

– Antibacterianos: Ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina;

– Antivirales: Darunavir potenciado con ritonavir, fosamprenavir potenciado con ritonavir, indinavir (Ver también Medicamentos que pueden presentar aumento en sus concentraciones plasmáticas por itraconazol), ritonavir (Ver también Medicamentos que pueden presentar aumento en sus concentraciones plasmáticas debido al itraconazol) y telaprevir.

Se recomienda que estos medicamentos sean usados con precaución cuando se co administren con itraconazol cápsulas. Se recomienda que aquellos pacientes que van a tomar itraconazol junto con algún inhibidor potente del CYP3A4, sean cuidadosamente monitorizados, para detectar signos o síntomas de aumento o prolongación de los efectos farmacológicos de itraconazol y en caso necesario considerar disminuir la dosis de itraconazol. Cuando sea apropiado, es recomendable medir las concentraciones plasmáticas de itraconazol.

Medicamentos que pueden presentar aumento en sus concentraciones plasmáticas por itraconazol: Itraconazol y su principal metabolito hidroxi-itraconazol puede inhibir el metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4 y puede inhibir el transporte de fármacos por la glicoproteína P, lo que puede resultar en aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos y/o de sus metabolitos activos cuando son administrados con itraconazol. Estos aumentos en las concentraciones plasmáticas pueden elevar o prolongar los efectos tanto terapéuticos como adversos de dichos medicamentos. Los medicamentos metabolizados por CYP3A4, conocidos por prolongar el intervalo QT, pueden estar contraindicados con itraconazol, debido a que la combinación puede producir taquiarritmias ventriculares, incluyendo la ocurrencia de Torsade de Pointes, una arritmia potencialmente fatal. Una vez que se ha completado el tratamiento con itraconazol, las concentraciones plasmáticas disminuyen a concentraciones casi indetectables entre 7 y 14 días, dependiendo de la dosis y duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en aquellos que toman inhibidores del CYP3A4, la disminución de las concentraciones plasmáticas puede ser aún más gradual. Esto es particularmente importante cuando se inicia el tratamiento con medicamentos cuyo metabolismo es afectado por itraconazol.

Las interacciones se clasifican de la siguiente forma:

– ‘Contraindicado’: Bajo ninguna circunstancia se debe coadministrar el medicamento con itraconazol, durante las dos semanas siguientes a la descontinuación del tratamiento con itraconazol.

– ‘No recomendado’: Se recomienda evitar el uso del medicamento durante y hasta dos semanas después de completar el tratamiento con itraconazol, a menos que el beneficio sobrepase el riesgo potencial de los efectos adversos. Si no se puede evitar la coadministración se recomienda el monitoreo clínico para signos y síntomas de efectos prolongados o efectos adversos del medicamento. Si es necesario, se debe considerar disminuir o interrumpir la dosis. Cuando sea apropiado se deben medir las concentraciones plasmáticas.

– ‘Uso con precaución’: Se recomienda monitoreo cuidadoso, cuando es coadministrado con itraconazol. Una vez iniciada la administración, se recomienda monitorear cuidadosamente los signos o síntomas de efectos prolongados o aumentados o efectos adversos del medicamento. Si es necesario, se debe considerar disminución de la dosis. Cuando sea apropiado se recomienda medir las concentraciones plasmáticas.

Ejemplos de medicamentos que pueden presentar aumento en sus concentraciones plasmáticas por itraconazol, presentadas por grupo terapéutico con consejos en relación con la coadministración con itraconazol:

a Ver también medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de itraconazol.

b Ver también medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de itraconazol.

Medicamentos que disminuyen sus concentraciones plasmáticas por itraconazol: La coadministración de itraconazol con meloxicam puede disminuir las concentraciones plasmáticas de meloxicam, por lo que se recomienda usar meloxicam con precaución cuando se administre con itraconazol, y monitorear sus efectos o efectos adversos. Se recomienda ajustar la dosis de meloxicam cuando se administre con itraconazol de ser necesario.

Pacientes pediátricos: Los estudios de interacción sólo se han realizado en adultos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha reportado de manera muy rara el aumento de la creatinina-fosfatoquinasa sanguínea.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos cardiacos: En un estudio en voluntarios sanos con itraconazol IV, se observó una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda, transitoria y asintomática, esto se resolvió antes de la siguiente infusión. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos en formulaciones orales.

Itraconazol ha demostrado tener efecto inotrópico negativo y SPORASEC® se ha asociado con reportes de insuficiencia cardiaca congestiva. La insuficiencia cardiaca fue reportada con mayor frecuencia en reportes espontáneos con dosis totales diarias de 400 mg que con dosis totales diarias más bajas, sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiaca pudiera incrementar con la dosis total diaria de itraconazol.

SPORASEC® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva a menos que los beneficios sobrepasen claramente los riesgos. Esta evaluación individual del riesgo/beneficio debe tomar en consideración factores como la gravedad de la indicación, el régimen de dosificación (por ejemplo, la dosis diaria total) y los factores de riesgo individuales para insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardiacas como enfermedad isquémica y enfermedad valvular; enfermedad pulmonar significativa como enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia renal y otros trastornos edematosos. Dichos pacientes deben ser informados de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva, deben ser tratados con precaución, y deben monitorizarse por signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante el tratamiento; si dichos signos o síntomas ocurren durante el tratamiento, SPORASEC® debe ser suspendido.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener efectos inotrópicos negativos que pueden ser aditivos a los de itraconazol; además itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Por lo tanto, debe de tenerse precaución cuando se co-administra itraconazol con bloqueadores de los canales de calcio debido a aumento en el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva.

Potencial de Interacción: La coadministración de fármacos específicos con itraconazol puede resultar en cambios en la eficacia de itraconazol y/o de los fármacos co-administrados, efectos que pongan en riesgo la vida y/o muerte súbita. Los fármacos que están contraindicados, no recomendados, o recomendados para su uso con precaución en combinación con itraconazol, se mencionan en la sección de Interacciones medicamentosas y de otro género.

Hipersensibilidad cruzada: Existe información limitada respecto a la hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antimicóticos azólicos. Debe tenerse precaución al prescribir SPORASEC® Cápsulas a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Neuropatía: Si ocurre neuropatía, que pueda ser atribuible a SPORASEC® Cápsulas, debe interrumpirse el tratamiento.

Pérdida de la audición: Se ha reportado pérdida transitoria o permanente de la audición en pacientes en tratamiento con itraconazol. Varios de estos reportes incluyen la administración concomitante de quinidina, lo cual está contraindicado (Ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género – medicamentos que pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas por itraconazol). La pérdida de la audición generalmente se resuelve al suspender el tratamiento, pero puede persistir en algunos pacientes.

Resistencia cruzada: En candidiasis sistémica, si se sospecha de cepas de Candida spp resistentes a fluconazol, no se puede asumir que éstas son sensibles a itraconazol, por lo tanto, se recomienda hacer pruebas de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento con itraconazol.

Intercambiabilidad: No se recomienda que SPORASEC® Cápsulas e itraconazol solución oral sean utilizadas de forma intercambiable. Esto se debe a que la exposición al fármaco es mayor con la solución oral que con las cápsulas cuando se administra la misma dosis del fármaco.

Efectos hepáticos: Han ocurrido casos muy raros de hepatotoxicidad severa, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda fatal con el uso de SPORASEC®. La mayoría de estos casos involucraron pacientes quienes tenían una enfermedad hepática preexistente, que fueron tratados por indicaciones sistémicas, que tenían otras condiciones médicas significativas y/o tomaban otros medicamentos hepatotóxicos. Algunos pacientes no tenían factores de riesgo obvios para la enfermedad hepática. Algunos de estos casos observados dentro del primer mes de tratamiento, incluyendo algunos dentro de la primera semana. Debe considerarse monitorear el funcionamiento hepático en pacientes que reciben tratamiento con SPORASEC®. Los pacientes deben ser advertidos de reportar rápidamente a su médico signos y síntomas sugerentes de hepatitis, tales como anorexia, náusea, vómito, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes, el tratamiento debe ser suspendido inmediatamente y deben realizarse pruebas de funcionamiento hepático.

La información existente sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática es limitada. Se debe tener cuidado cuando se administra este medicamento a esta población de pacientes. Se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática cuando están tomando itraconazol. Se recomienda considerar la vida media de eliminación prolongada de itraconazol (observada en el estudio clínico de dosis oral única con itraconazol cápsulas en pacientes con cirrosis hepática), cuando se decida iniciar el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por CYP3A4.

En pacientes con enzimas hepáticas elevadas o anormales o enfermedad hepática activa, o quienes han experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos, el tratamiento con SPORASEC® está altamente desaconsejado, a menos que exista una situación severa o que ponga en peligro la vida donde los beneficios esperados sean mayores al riesgo. Se recomienda monitorear la función hepática en pacientes con alteraciones hepáticas pre-existentes o en aquellos que han experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos (Ver Farmacocinética y farmacodinamia–Poblaciones especiales insuficiencia hepática)

Acidez gástrica reducida: La absorción de itraconazol SPORASEC® cápsulas se deteriora cuando la acidez gástrica se reduce. En pacientes con la acidez gástrica reducida, ya sea por enfermedad (por ejemplo: pacientes con aclorhidria) o por medicamentos concomitantes (por ejemplo: pacientes con medicamentos que reducen la acidez gástrica), se recomienda administrar las cápsulas de SPORASEC® con una bebida ácida (como bebidas de cola no dietéticas). La actividad antifúngica debe ser monitoreada y en caso necesario aumentar la dosis de itraconazol (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género–Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de itraconazol y Farmacocinética y farmacodinamia–Itraconazol Absorción).

Uso pediátrico: Los datos clínicos del uso de SPORASEC® Cápsulas en pacientes pediátricos son limitados. El uso de SPORASEC® Cápsulas en pacientes pediátricos no se recomienda, a menos que se determine que los beneficios potenciales sobrepasen los riesgos potenciales.

Uso en ancianos: Los datos clínicos sobre el uso de SPORASEC® Cápsulas en ancianos son limitados. Se recomienda utilizar SPORASEC® Cápsulas en estos pacientes, solamente si se determina que el beneficio potencial sea mayor al riesgo potencial. En general se recomienda que la selección de dosis para pacientes anciano se debe tomar en consideración, reflejando la mayor frecuencia de disminución de función hepática, renal o cardiaca y de otros tratamientos farmacológicos concomitantes.

Insuficiencia renal: Los datos disponibles con el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados. La exposición a itraconazol puede ser menor en algunos pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución cuando se administra este medicamento en esta población y se debe considerar un ajuste en la dosis.

Pacientes inmunocomprometidos: En algunos pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo: pacientes neutropénicos, con SIDA o con trasplante de algún órgano), la biodisponibilidad oral de SPORASEC® Cápsulas puede disminuir.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas peligrosas para la vida: Debido a sus propiedades farmacocinéticas (Ver Farmacocinética y farmacodinamia), SPORASEC® Cápsulas no se recomienda como tratamiento inicial en pacientes con infección fúngica sistémica inmediatamente peligrosa para la vida.

Pacientes con SIDA: En pacientes con SIDA que han recibido tratamiento sistémico para una infección fúngica sistémica como: esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngea y no meníngea) y que se consideran en peligro de recaída, el médico tratante debe valorar la necesidad de administrar tratamiento de mantenimiento.

Fibrosis quística: Se observó variabilidad en los niveles terapéuticos de itraconazol con dosificación propuesta de solución oral 2,5 mg/kg en la fase estacionaria en pacientes con fibrosis quística. Las concentraciones en estado estacionario de > 250 ng/mL fueron alcanzadas en aproximadamente en el 50% de los sujetos mayores de 16 años de edad, pero en ninguno de los pacientes menores de 16 años de edad. Si un paciente no responde a SPORASEC® Cápsulas, debe considerarse la posibilidad de cambiar a una terapia alternativa.

Efecto sobre la habilidad de usar o manejar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios sobre la habilidad de manejar y usar maquinaria. Cuando se manejen vehículos o se opere maquinaria se debe tomar en cuenta que existe la posibilidad de presentar reacciones adversas como mareo, alteración en la visión y pérdida de la audición (Ver Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para lograr una óptima absorción, administrar SPORASEC® Cápsulas inmediatamente después de una comida completa.

Las cápsulas deben ser deglutidas enteras.

Dos cápsulas por vía oral cada 12 horas junto con los alimentos durante 3 días.

Poblaciones especiales:

Pediatría: Los datos clínicos sobre el uso de SPORASEC® Cápsulas en pacientes pediátricos son limitados. El uso de SPORASEC® Cápsulas en pacientes pediátricos no se recomienda a menos que se determine que el beneficio potencial sea mayor al riesgo potencial (Ver Precauciones generales).

Ancianos: Los datos clínicos sobre el uso de SPORASEC® Cápsulas en pacientes ancianos son limitados. El uso de SPORASEC® Cápsulas en ancianos se recomienda solamente cuando el beneficio potencial sea mayor al riesgo potencial. En general, se recomienda que la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser tomada en consideración reflejando la mayor frecuencia de disminución en la función hepática, renal o cardiaca y la presencia de otros padecimientos u otro tratamiento farmacológico (Ver Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Se debe tener precaución cuando se administre este medicamento en esta población de pacientes (Ver Farmacocinética y farmacodinamia–Poblaciones especiales Insuficiencia hepática).

Insuficiencia renal: La información disponible sobre el uso de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal es limitada. La exposición a itraconazol puede ser menor en algunos pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución cuando se administra este medicamento en esta población de pacientes y se debe considerar un ajuste en la dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: En general, los eventos adversos reportados con sobredosis han sido consistentes con aquellos reportados para el uso de itraconazol (Ver Reacciones secundarias y adversas).

Tratamiento: En caso de una sobredosis, se recomienda emplear medidas de soporte. Se puede usar carbón activado si se considera apropiado.

Itraconazol no puede ser eliminado por hemodiálisis. No hay un antídoto específico disponible.

PRESENTACIÓN: Caja con 12 cápsulas en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Adminístrese después de los alimentos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

atencionaclientes@its.jnj.com

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carretera Federal México-Puebla Km 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 486M94, SSA IV

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