FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución
El frasco ámpula contiene:
Ustekinumab 45 mg
Vehículo cbp 0.5 mL

El frasco ámpula contiene:
Ustekinumab 90 mg
Vehículo cbp 1.0 mL

La jeringa prellenada contiene:
Ustekinumab 45 mg
Vehículo cbp 0.5 mL

La jeringa prellenada contiene:
Ustekinumab 90 mg
Vehículo cbp 1.0 mL

La jeringa precargada contiene:
Ustekinumab 45 mg, 90 mg
Vehículo cbp 0.5 mL, 1,0 mL
Anticuerpo monoclonal humano IgG1κ de origen ADN recombinante expresado en células de mieloma murino (Sp2/0).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Psoriasis en placa:

STELARA® está indicado para el tratamiento de la psoriasis, presentando mejoría en la calidad de vida en adultos con psoriasis en placa de moderada a grave que son candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico.

Psoriasis en placa pediátrica: STELARA® está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes niños y adolescentes de 6 años de edad en adelante, que hayan presentado una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a otros tratamientos sistémicos o fototerapia.

Artritis psoriásica: STELARA®, solo o en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no biológicos con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido inadecuada.

Enfermedad de Crohn:

STELARA® está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a antagonistas de TNF α o presenten contraindicaciones médicas a esos tratamientos.

Colitis ulcerosa: STELARA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o biológico o presenten contraindicaciones médicas a esos tratamientos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La mediana del tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima (tmáx) fue de 8.5 días después de una administración subcutánea única de 90 mg en sujetos sanos. La mediana de los valores de tmáx de ustekinumab después de una administración subcutánea única ya sea de 45 mg o 90 mg en pacientes con psoriasis fueron comparables a los observados en sujetos sanos.

Se calculó que la biodisponibilidad absoluta de ustekinumab posterior a una administración subcutánea única fue de 57.2% en pacientes con psoriasis.

Distribución: La mediana del volumen de distribución durante la fase terminal (Vz) después de una administración intravenosa única a pacientes con psoriasis varió de 57 a 83 mL/kg.

Metabolismo: Se desconoce la vía metabólica exacta de ustekinumab.

Eliminación: La mediana de la depuración sistémica (CL) después de una administración intravenosa única en pacientes con psoriasis varió de 1.99 a 2.34 mL/día/kg. La mediana de la vida media (t½) de ustekinumab fue de aproximadamente 3 semanas en pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, variando de 15 a 32 días en todos los estudios de psoriasis y artritis psoriásica. En un análisis farmacocinético poblacional, la depuración aparente (CL/F) y el volumen de distribución aparente (V/F) fueron de 0.465 L/día y 15.7 L, respectivamente, en los pacientes con psoriasis. El sexo no influyó en el CL/F de ustekinumab. El análisis farmacocinético poblacional mostró una tendencia hacia un aumento del aclaramiento de ustekinumab en los pacientes con anticuerpos positivos frente a ustekinumab.

Linealidad de dosis: La exposición sistémica de ustekinumab (Cmáx y ABC) aumentó de una manera aproximadamente proporcional a la dosis después de una administración intravenosa única en dosis que variaron de 0.09 mg/kg a 4.5 mg/kg o después de una administración subcutánea única en dosis que variaron de 24 mg a 240 mg aproximadamente en pacientes con psoriasis.

Dosis única comparada con dosis múltiples: Los perfiles de concentración sérica-tiempo de ustekinumab normalmente fueron predecibles después de la administración de dosis subcutáneas únicas o múltiples. En pacientes con psoriasis, las concentraciones séricas en estado estacionario de ustekinumab se alcanzaron en la semana 28 después de las dosis subcutáneas iniciales en las semanas 0 y 4, seguidas de dosis cada 12 semanas. La mediana de la concentración mínima en estado estacionario varió de 0.21 μg/mL a 0.26 μg/mL (45 mg) y de 0.47 μg/mL a 0.49 μg/mL (90 mg). No hubo acumulación aparente en la concentración sérica de ustekinumab a través del tiempo cuando se administró subcutáneamente cada 12 semanas.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, después de una dosis intravenosa de ~6 mg/kg, iniciando en la semana 8, se administraron dosis subcutáneas de mantenimiento de 90 mg de ustekinumab cada 8 o 12 semanas. La concentración en estado estacionario de ustekinumab se alcanzó al inicio de la segunda dosis de mantenimiento. En pacientes con enfermedad de Crohn, la mediana de la concentración mínima en estado estacionario varió de 1.97 μg/mL a 2.24 μg/mL y de 0.61 μg/mL a 0.76 μg/mL para ustekinumab 90 mg cada 8 semanas o cada 12 semanas, respectivamente. En pacientes con colitis ulcerosa, la mediana de la concentración mínima en estado estacionario varió de 2.69 μg/mL a 3.09 μg/mL y de 0.92 μg/mL o 1.19 μg/mL para 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas o cada 12 semanas. Los niveles mínimos de ustekinumab en estado estacionario que resultaron de la administración de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas se asociaron con tasas de remisión clínica más altas en comparación con los niveles mínimos en estado estacionario después de 90 mg cada 12 semanas.

Impacto del peso en la farmacocinética: En un análisis farmacocinético poblacional utilizando los datos de pacientes con psoriasis, se observó que el peso corporal era la covariable más significativa que afectaba la depuración de ustekinumab. La mediana del CL/F en los pacientes con peso > 100 kg fue aproximadamente 55% mayor que entre los pacientes con peso ≤ 100 kg. La mediana del V/F de los pacientes con peso > 100 kg fue aproximadamente 37% mayor que la de los enfermos con peso ≤ 100 kg. Las medianas de las concentraciones séricas de ustekinumab en los pacientes de mayor peso (> 100 kg) del grupo de 90 mg fueron similares a las de los pacientes de menor peso (≤ 100 kg) del grupo de 45 mg. Se han obtenido resultados similares en el análisis farmacocinético poblacional confirmatorio utilizando datos de pacientes con artritis psoriásica.

Ajuste de la frecuencia de dosificación: En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, según los datos observados y los análisis PK de la población, los sujetos aleatorizados que perdieron la respuesta al tratamiento tuvieron menores concentraciones séricas de ustekinumab con el tiempo en comparación con los sujetos que no perdieron la respuesta. En enfermedad de Crohn, el ajuste de la dosis de 90 mg cada 12 semanas a 90 mg cada 8 semanas se asoció con un aumento en las concentraciones séricas de ustekinumab y un aumento en la eficacia. En colitis ulcerosa, las simulaciones basadas en el modelo PK poblacional demostraron que el ajuste de la dosis de 90 mg cada 12 semanas a cada 8 semanas daría como resultado un aumento de 3 veces en las concentraciones mínimas de ustekinumab en estado estacionario. Además, sobre la base de datos de estudios clínicos en pacientes con colitis ulcerosa, se estableció una relación de exposición-respuesta positiva entre las concentraciones mínimas y la respuesta clínica, la remisión clínica y la curación de la mucosa.

Poblaciones especiales: No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

No se han llevado a cabo estudios específicos en pacientes de edad avanzada.

La farmacocinética de ustekinumab fue generalmente comparable entre pacientes asiáticos y no asiáticos con psoriasis y colitis ulcerosa.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la variabilidad en la depuración de ustekinumab se vio afectada por el peso corporal, el nivel de albúmina sérica, el sexo, y el estado de los anticuerpos a ustekinumab mientras que el peso corporal fue la principal covariable que afectó el volumen de distribución. Además, en la enfermedad de Crohn, la depuración se vio afectado por la proteína C-reactiva, el estado de falla del antagonista del TNF y la raza (asiática frente a no asiática). El impacto de estas covariantes estaba dentro del ± 20% del valor típico o de referencia del respectivo parámetro PK, por lo tanto, no se justifica un ajuste de dosis para estas covariantes. El uso concomitante de inmunomoduladores no tiene un impacto significativo en la disposición de ustekinumab.

En el análisis farmacocinético poblacional no hubo indicios de que el tabaco o el alcohol afectaran a la farmacocinética de ustekinumab.

Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes con psoriasis pediátrica de 6 a 17 años de edad, tratados con la dosis recomendada en función del peso, fueron generalmente comparables a las de la población adulta con psoriasis tratados con la dosis para adultos. Las concentraciones séricas de ustekinumab en pacientes con psoriasis pediátrica de 12 a 17 años de edad (CADMUS) tratados con la mitad de la dosis recomendada en función del peso fueron generalmente más bajas que las de los adultos.

Regulación de las enzimas CYP450: Los efectos de IL-12 o IL-23 en la regulación de las enzimas de CYP450 fueron evaluados en un estudio in vitro en el que se usaron hepatocitos humanos y en el cual se observó que a niveles de 10 ng/mL de IL-12 y/o IL-23, no se alteraban las actividades de las enzimas humanas del CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4; ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC05.

Mecanismo de acción: Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ totalmente humano que se une con especificidad a la subunidad proteínica p40 compartida de las citocinas interleucinas (IL) humanas IL-12 e IL-23. Ustekinumab inhibe la bioactividad de IL-12 e IL-23 humanas al impedir que p40 se una a la proteína receptora IL-12Rβ1 expresada en la superficie de células inmunitarias. Ustekinumab no se puede unir a IL-12 ni a IL-23 que ya están previamente unidas a los receptores IL-12Rβ1 en la superficie celular. Por tanto, es poco probable que ustekinumab contribuya con la citotoxicidad mediada por el complemento o por anticuerpos de células que expresan los receptores de IL-12 y/o IL-23. IL–12 e IL-23 son citocinas heterodímeras secretadas por células presentadoras de antígenos activadas, como macrófagos y células dendríticas y ambas citoquinas participan en funciones inmunitarias; IL-12 estimula las células NK (natural killer) e induce la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia el fenotipo T 1 auxiliar (Th1) y estimula la producción del interferón gamma (IFNℽ), IL-23 induce la vía T 17 auxiliar (Th17). Sin embargo, las alteraciones en la regulación de la IL-12 y la IL-23 se han asociado con enfermedades de mediación inmunomediadas, como psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Mediante la unión de la subunidad p40 compartida de IL-12 e IL-23, ustekinumab puede ejercer sus efectos clínicos en psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa a través de la interrupción de las vías de las citocinas Th1 y Th17, que son fundamentales para la patología de estas enfermedades.

En pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluyendo la proteína C-reactiva (PCR) y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo después a lo largo de la fase de mantenimiento. La PCR fue evaluada durante la extensión del estudio y las reducciones observadas durante la fase de mantenimiento se mantuvieron en general hasta la semana 252.

En pacientes con colitis ulcerosa, el tratamiento con ustekinumab provocó una disminución de los marcadores inflamatorios, incluyendo la PCR y la calprotectina fecal durante la fase de inducción, que se mantuvo a lo largo de la fase de mantenimiento y la extensión del estudio hasta la semana 92.

Inmunización: Durante el periodo de extensión de largo plazo del estudio 2 de psoriasis (PHOENIX 2), los pacientes adultos tratados con STELARA® por al menos 3.5 años generaron respuestas de anticuerpos para las vacunas de polisacárido neumocócico y tétanos similares al grupo control no tratado sistémicamente para psoriasis. Proporciones similares de pacientes desarrollaron niveles protectores de anticuerpos anti-neumococo y anticuerpos antitetánicos y los títulos de los anticuerpos fueron similares entre los pacientes tratados con STELARA® y los pacientes control.

Eficacia clínica:

Psoriasis en placa (adultos): La seguridad y eficacia de ustekinumab se evaluaron en 1,996 pacientes dentro de dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave que eran candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico. Además, en un estudio aleatorizado, con evaluador ciego, con control activo, se compararon ustekinumab y etanercept en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que no respondían de forma adecuada, no toleraban o tenían contraindicación para ciclosporina, MTX, o PUVA.

El estudio 1 de psoriasis (PHOENIX 1) evaluó a 766 pacientes. El 53% de ellos no respondía, no toleraba o tenía contraindicados otros tratamientos sistémicos. Los pacientes aleatorizados en el grupo de ustekinumab recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en las semanas 0 y 4 seguidas de la misma dosis cada 12 semanas. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las semanas 0 y 4 pasaron a recibir ustekinumab (ya sea 45 mg o 90 mg) en las semanas 12 y 16 seguidas de la misma dosis cada 12 semanas. Los pacientes originalmente aleatorizados al grupo de ustekinumab que alcanzaron una respuesta según el Índice de Gravedad y Área afectada de Psoriasis 75 (Psoriasis Area and Severity Index 75) (mejoría del PASI de al menos un 75% respecto al valor basal) en las semanas 28 y 40 fueron re-aleatorizados para recibir ustekinumab cada 12 semanas o a placebo (es decir, retiro del tratamiento). Los pacientes que fueron re-aleatorizados para recibir placebo en la semana 40 reiniciaron el tratamiento con ustekinumab en su esquema de dosificación original cuando perdieron al menos 50% de la mejoría PASI obtenida en la semana 40. Se dio seguimiento a todos los pacientes durante un máximo de 76 semanas después de la primera administración del tratamiento en estudio.

El estudio 2 de psoriasis (PHOENIX 2) evaluó a 1,230 pacientes. El 61% de estos pacientes no respondía, no toleraba o tenía contraindicados otros tratamientos sistémicos. Los pacientes aleatorizados en el grupo de ustekinumab recibieron dosis de 45 mg o 90 mg en las semanas 0 y 4, seguidas de una dosis adicional en la semana 16. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo en las semanas 0 y 4 cambiaron para recibir ustekinumab (45 mg o 90 mg) en las semanas 12 y 16.

Todos los pacientes tuvieron un seguimiento de hasta 52 semanas después de la primera administración inicial del fármaco de estudio.

El estudio 3 de psoriasis (ACCEPT) evaluó 903 pacientes con psoriasis de moderada a grave que no respondían adecuadamente, no toleraban o tenía contraindicados otros tratamientos sistémicos, se comparó la eficacia de ustekinumab y etanercept y se evaluó la seguridad de los mismos. Durante el período del estudio de 12 semanas con control activo, los pacientes fueron aleatorizados para recibir etanercept (50 mg administrados 2 veces a la semana), 45 mg de ustekinumab en las Semanas 0 y 4, o 90 mg ustekinumab en las Semanas 0 y 4.

Las características basales de la enfermedad fueron en general similares en todos los grupos de tratamiento en los estudios 1 y 2 de psoriasis, con una mediana de PASI basal de 17 a 18, una mediana de Superficie Corporal Afectada (BSA, por sus siglas en inglés) ≥ 20 en la basal y una mediana de puntuación de 10 a 12 en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Alrededor de un tercio (estudio 1 de psoriasis) y un cuarto (estudio 2 de psoriasis) de los sujetos padecía artritis psoriásica. En el estudio 3 de psoriasis también se observó una gravedad similar de la enfermedad.

El criterio de valoración principal en estos estudios fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta PASI 75 desde el momento basal hasta la Semana 12 (ver Tablas 1 y 2).

Tabla 1. Resumen de las respuestas clínicas en el estudio 1 de psoriasis (PHOENIX 1) y

el estudio 2 de psoriasis (PHOENIX 2)

a p < 0.001 para ustekinumab 45 mg o 90 mg en comparación con placebo.

b PGA = Physician Global Assessment (Valoración Global del Médico).

Tabla 2. Resumen de las respuestas clínicas en la Semana 12 del estudio 3 de psoriasis (ACCEPT)

a p < 0.001 para ustekinumab 45 mg de o 90 mg en comparación con etanercept.

b p = 0.012 para ustekinumab 45 mg de en comparación con etanercept).

En PHOENIX 1, el mantenimiento del PASI 75 fue significativamente superior con el tratamiento continuo, que con el retiro del tratamiento (p < 0.001). Se observaron resultados semejantes con cada dosis de ustekinumab. En el primer año (semana 52), 89% de los pacientes aleatorizados al tratamiento de mantenimiento fueron respondedores PASI 75 en comparación con 63% de los pacientes realeatorizados a placebo (retiro del tratamiento) (p < 0.001). A los 18 meses (semana 76), 84% de los pacientes realeatorizados al tratamiento fueron respondedores PASI 75 comparado con 19% de los pacientes realeatorizados a placebo (retiro de tratamiento). A los 3 años (semana 148), 82% de los pacientes realeatorizados al tratamiento de mantenimiento fueron respondedores PASI 75. A los 5 años (semana 244), 80% de los pacientes realeatorizados a la terapia de mantenimiento fueron respondedores PASI 75.

Entre los pacientes realeatorizados para recibir placebo y que reanudaron el tratamiento original con ustekinumab después de la pérdida de ≥ 50% de la mejoría de PASI, el 85% recobró la respuesta PASI 75 dentro de las 12 semanas después de reiniciado el tratamiento.

En el estudio 1 de psoriasis, en la semana 2 y en la semana 12, se observaron mejorías significativamente superiores frente a los valores iniciales en el DLQI en cada uno de los grupos de tratamiento con ustekinumab comparado con placebo. La mejoría se mantuvo hasta el final de la semana 28. De forma similar, en el estudio 2 de psoriasis se constataron mejorías significativas en las semanas 4 y 12, que se mantuvieron hasta el final de la semana 24. En el estudio 1 de psoriasis, la mejoría de la psoriasis ungueal (Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal, Nail Psoriasis Severity Index), de las puntuaciones resumidas de los componentes físico y mental del SF-36 y de la Escala Visual Analógica (EVA) del prurito fueron también significativas en cada grupo de ustekinumab frente al placebo. En el estudio 2 de psoriasis, la Escala de Ansiedad y Depresión en el Hospital (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) y el Cuestionario sobre Limitaciones Laborales (Work Limitations Questionnaire, WLQ) mejoraron también significativamente en cada uno de los grupos tratados con ustekinumab frente a placebo.

Artritis psoriásica (PsA) (adultos): Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud, y reduce la tasa de progresión del daño articular periférico en los pacientes adultos con PsA activa.

La seguridad y eficacia de ustekinumab fue evaluada en 927 pacientes de dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con PsA activa (≥ 5 articulaciones inflamadas y ≥ 5 articulaciones adoloridas) a pesar del uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Los pacientes de estos estudios tenían un diagnóstico de PsA de al menos 6 meses. Se incluyeron pacientes de cada subtipo de PsA, incluyendo pacientes con artritis poliarticular sin evidencias de nódulos reumatoides (39%), espondilitis con artritis periférica (28%), artritis periférica asimétrica (21%), afectación interfalángica distal (12%) y artritis mutilans (0.5%). Más del 70% y del 40% de los pacientes de ambos estudios tenían entesitis y dactilitis en la basal, respectivamente. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con 45 mg, 90 mg de ustekinumab o placebo por vía subcutánea en las Semanas 0 y 4 seguido de una dosis cada 12 semanas (c12s). Aproximadamente, el 50% de los pacientes continuaron con dosis estables de MTX (≤ 25 mg/semana).

En el estudio de PsA 1 (PSUMMIT I) y en el estudio de PsA 2 (PSUMMIT II), el 80% y 86% de los pacientes, respectivamente, habían sido tratados con FARME. En el Estudio 1, no se permitió el uso previo de ningún antagonista del factor de necrosis antitumoral alfa (TNFα). En el Estudio 2, la mayoría de los pacientes (58%, n=180) habían sido previamente tratados con uno o varios antagonistas del TNFα, de los cuales más del 70% había discontinuado su tratamiento con antagonistas del TNFα en algún momento por falta de eficacia o por intolerancia.

Signos y síntomas: El tratamiento con ustekinumab mostró mejoras significativas en las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación a placebo en la semana 24. El objetivo primario era el porcentaje de pacientes que alcanzaron respuesta 20 según el Colegio de Reumatología Americano (ACR) en la semana 24. Los resultados clave de eficacia se muestran a continuación en la Tabla 3.

Tabla 3. Número de pacientes que alcanzaron respuesta clínica en el Estudio 1 (PSUMMIT I) y

en el Estudio 2 (PSUMMIT II) en la Semana 24)

a p < 0.001.

b p < 0.05.

c p = NS.

c p = NS.

d Número de pacientes con ≥ 3% BSA afectación de psoriasis en la piel en la basal.

Las respuestas ACR 20, 50 y 70 continuaron mejorando o se mantuvieron hasta el final de la semana 52 (Estudios PsA 1 y PsA 2) y de la semana 100 (Estudio PsA 1). En el estudio PsA 1, las respuestas ACR 20 en la semana 100 fueron alcanzadas por el 57% y el 64% de los pacientes con 45 mg y 90 mg, respectivamente. En el estudio PsA 2, las respuestas ACR 20 en la semana 52 fueron alcanzadas por el 47% y el 48% de los pacientes con 45 mg y 90 mg, respectivamente.

La proporción de pacientes que lograron una modificación de los criterios de respuesta de la PsA (PsACR) fue significativamente mayor en los grupos de pacientes con ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. Las respuestas PsARC se mantuvieron hasta el final de las semanas 52 y 100. Una mayor proporción de pacientes tratados con ustekinumab que tenían espondilitis con artritis periférica como su primera presentación, demostró un 50 y 70 por ciento de mejoría en el Índice de Actividad de la Enfermedad en pacientes con Espondilitis Anquilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index: BASDAI) en comparación con placebo en la semana 24.

Las respuestas observadas en los grupos tratados con ustekinumab fueron similares en los pacientes que recibieron o no MTX concomitante y se mantuvieron hasta el final de las semanas 52 y 100. Los pacientes previamente tratados con antagonistas del TNFα que recibieron ustekinumab alcanzaron una respuesta mayor en la semana 24 que los pacientes que recibieron placebo; (la respuesta ACR 20 en la semana 24 para las dosis de 45 mg y 90 mg fue de 37% y 34%, respectivamente, en comparación con 15% para placebo; p<0,05), y se mantuvieron las respuestas hasta el final de la semana 52.

Para los pacientes que en momento basal tenían entesitis y/o dactilitis, en el Estudio PsA 1 se observó una mejora significativa en el índice de entesitis y dactilitis en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. En el Estudio PsA 2 se observó una mejora significativa en el índice de entesitis y una mejora numérica (no estadísticamente significativa) en el índice de dactilitis en el grupo de 90 mg de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. Las mejoras en el índice de entesitis y en el índice de dactilitis se mantuvieron hasta el final de las semanas 52 y 100.

Respuesta radiográfica: Los daños estructurales en las manos y los pies se expresaron como cambio del índice total de van der Heijde-Sharp (puntuación vdH-S), que fue modificado para PsA mediante la adición de las articulaciones interfalángicas distales de la mano, en comparación con la basal. Se realizó un análisis integrado preespecificado que combina los datos de 927 sujetos en los Estudios PsA 1 y 2. Ustekinumab demostró una disminución estadísticamente significativa en la tasa de progresión del daño estructural en comparación con placebo, medido como cambio desde la basal hasta la semana 24 en el índice total modificado vdH-S (la media ± el índice DE fue 0.97 ± 3.85 en el grupo de placebo, en comparación con 0.40 ± 2.11 y 0.39 ± 2.40 en el grupo de ustekinumab 45 mg (p<0.05) y de ustekinumab 90 mg (p<0.001), respectivamente). Este efecto se vio impulsado por el Estudio PsA 1. El efecto se considera demostrado, independientemente del uso concomitante de MTX, y se mantuvo hasta el final de la semana 52 (análisis integrado) y de la semana 100 (Estudio PsA 1).

Función física y calidad de vida asociada a la salud: Los pacientes tratados con ustekinumab mostraron una mejora significativa en la función física de acuerdo con la valoración del Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire: HAQ-DI) en la Semana 24. La proporción de pacientes que alcanzó una mejora clínicamente significativa ≥0.3 en la puntuación HAQ-DI desde la basal fue también significativamente mayor en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. La mejora en la puntuación HAQ-DI desde la basal se mantuvo hasta el final de las semanas 52 y 100.

Hubo una mejora significativa en la puntuación DLQI en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24, que se mantuvo hasta el final de las semanas 52 y 100. En el Estudio 2 de PsA, hubo una mejora significativa en la puntuación de la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas-Fatiga (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue: FACITF) en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo en la semana 24. La proporción de pacientes que alcanzó una mejora clínicamente significativa en la fatiga (4 puntos en FACIT-F) fue también más significativa en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo. Las mejoras en la puntuación FACIT se mantuvieron hasta el final de la semana 52.

Psoriasis en placas pediátrica: Ustekinumab ha demostrado mejorar los signos y síntomas, y la calidad de vida asociada a la salud en pacientes pediátricos de 6 años en adelante con psoriasis en placas.

Pacientes adolescentes (12-17 años): La eficacia de ustekinumab fue estudiada en 110 pacientes pediátricos de 12 a 17 años con psoriasis en placas de moderada a grave en un estudio multicéntrico, fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (CADMUS). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo (n =37), la dosis recomendada de ustekinumab (ver Dosis y vía de administración; n=36) o la mitad de la dosis recomendada de ustekinumab (n=37) mediante inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, seguido de una dosis cada 12 semanas (c12s). En la semana 12, los pacientes tratados con placebo pasaron a recibir ustekinumab.

Los pacientes con PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 y grado de afectación BSA de al menos el 10%, que eran candidatos para tratamiento sistémico o fototerapia, fueron elegibles para el estudio. Aproximadamente el 60% de los pacientes habían tenido una exposición previa a tratamiento sistémico convencional o fototerapia convencional. Aproximadamente el 11% de los pacientes habían tenido una exposición previa a tratamiento biológico.

El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PASI 75, PASI 90, cambio en el Índice de Calidad de Vida de Dermatología Infantil (CDLQI, por sus siglas en inglés) desde la basal, cambio desde la basal en la puntuación total de la escala del PedsQL (Inventario de calidad de vida pediátrico) en la semana 12. En la semana 12, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron una mejora significativamente mayor en la psoriasis y en la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con placebo (Tabla 4).

Se realizó seguimiento de eficacia en todos los pacientes hasta 52 semanas después de la primera administración del agente de estudio. La proporción de pacientes con una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) y la proporción que logró PASI 75 mostró diferencias entre el grupo tratado con ustekinumab y el grupo placebo en la primera visita en la semana 4 después de la visita inicial, alcanzando una diferencia máxima en la semana 12. Las mejoras en la PGA, PASI, CDLQI y PedsQL se mantuvieron hasta el final de la semana 52 (Tabla 4).

Tabla 4. Psoriasis pediátrica (CADMUS) (Edad 12-17)

a p < 0.001.

b CDLQI: El CDLQI es un instrumento usado en dermatología para evaluar el efecto de un problema de la piel en la calidad de vida relacionada con la salud en la población pediátrica. Un CDLQI de 0 o 1 indica que no hay efecto sobre la calidad de vida del niño.

c p=0.002.

c PedsQL: PedsQL Total Scale Score es una medida general de la calidad de vida relacionada con la salud desarrollada para su uso en poblaciones de niños y adolescentes. Para el grupo placebo en la semana 12, N=36.

d p=0.028.

Durante el periodo controlado con placebo hasta la semana 12, tanto la eficacia del grupo a la dosis recomendada como la del grupo a la mitad de la dosis recomendada, fueron generalmente comparables en el criterio principal de valoración (69.4% y 67.6%, respectivamente), aunque hubo evidencia de una respuesta a la dosis para criterios de eficacia de nivel superior (por ejemplo, la PGA de aclaramiento (0), PASI 90). A partir de la semana 12, la eficacia fue generalmente más alta y mejor sostenida en el grupo a la dosis recomendada en comparación con el grupo a la mitad de la dosis recomendada, en el que se observó con mayor frecuencia una de eficacia hacia el final de cada intervalo de dosificación de 12 semanas. Los perfiles de seguridad a la dosis recomendada y a la mitad de la dosis recomendada fueron comparables.

Niños (6-11 años): La eficacia de ustekinumab fue estudiada en 44 pacientes pediátricos de 6 a 11 años con psoriasis en placa de moderada a grave en un estudio de fase 3, multicéntrico, abierto y de un solo brazo (CADMUS Jr.). Se trató a los pacientes con la dosis recomendada de ustekinumab (ver Dosis y vía de administración; n = 44) mediante inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, seguida de una dosis cada 12 semanas (c12s).

Los pacientes con PASI ≥12, PGA ≥3 y grado de afectación BSA de al menos el 10%, que eran candidatos para tratamiento sistémico o fototerapia, fueron elegibles para el estudio. Aproximadamente el 43% de los pacientes habían tenido exposición previa a tratamiento sistémico convencional o fototerapia. Aproximadamente el 5% de los pacientes habían tenido exposición previa a tratamiento biológico.

El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PASI 75, PASI 90 y cambio en el Índice de Calidad de Vida de Dermatología Infantil (CDLQI) con respecto al valor inicial en la semana 12. En la semana 12, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejoras clínicamente significativas en su psoriasis y de la calidad de vida relacionada con la salud (Tabla 5).

En todos los pacientes se realizó seguimiento de la eficacia hasta 52 semanas después de la primera administración del agente del estudio. La proporción de pacientes con una puntuación PGA de aclaramiento (0) o mínimo (1) en la semana 12 fue del 77.3%. La eficacia (definida como una PGA de 0 o 1) fue observada tan pronto como la primera visita después de la basal en la semana 4 y la proporción de pacientes que lograron una puntuación PGA de 0 o 1 aumentó hasta la semana 16 y luego se mantuvo relativamente estable hasta la semana 52. Las mejoras en la PGA, PASI y CDLQI se mantuvieron hasta el final de la semana 52 (Tabla 5).

Tabla 5: Resumen de los criterios de valoración principales y secundarios en la semana 12 y en la semana 52

a CDLQI: El CDLQI es un instrumento usado en dermatología para evaluar el efecto de un problema de la piel en la calidad de vida relacionada con la salud en la población pediátrica. Un CDLQI de 0 o 1 indica que no hay efecto sobre la calidad de vida del niño.

Enfermedad de Crohn: Se evaluaron la seguridad y eficacia de ustekinumab en tres estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI, por sus siglas en inglés] de ≥ 220 a ≤ 450). El programa de desarrollo clínico consistió en dos estudios de inducción IV de 8 semanas (UNITI-1 y UNITI-2) seguidos de un estudio de mantenimiento de retirada aleatorizada, de 44 semanas, subcutáneo (IM-UNITI) representando 52 semanas de tratamiento.

Los estudios de inducción incluyeron 1,409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientes. El criterio de valoración primario para ambos estudios de inducción fue la proporción de sujetos en respuesta clínica (definida como una reducción en la puntuación CDAI ≥ 100 puntos) en la semana 6. En ambos estudios se recopilaron y analizaron los datos de eficacia hasta la semana 8. Estaba permitido el uso de dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores, aminosalicilatos y antibióticos, y el 75% de los pacientes siguió recibiendo al menos uno de estos medicamentos. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes a recibir una administración intravenosa de la dosis recomendada ajustada a aproximadamente 6 mg/kg (ver la sección Dosis y vía de administración de la IPP STELARA® IV), una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.

Los pacientes en UNITI-1 habían fracasado o habían sido intolerantes a un tratamiento previo con antagonistas del TNFα. Aproximadamente 48% había fracasado a un tratamiento con antagonistas del TNFα previo y 52% habían fracasado a 2 o 3 tratamientos con antagonistas del TNFα previos. En este estudio, 29.1% de los pacientes había tenido una respuesta inicial inadecuada (no respondedores primarios), 69.4% respondió, pero posteriormente perdió la respuesta (no respondedores secundarios), y 36.4% fue intolerante a tratamientos con antagonistas del TNFα.

Los pacientes en UNITI-2 habían fracasado por lo menos a un tratamiento convencional, incluyendo corticosteroides o inmunomoduladores, y no habían recibido un antagonista del TNFα anteriormente (68.6%) o habían recibido previamente y no fracasado a un tratamiento de antagonistas del TNFα (31.4%).

Tanto en UNITI-1 como en UNITI-2, una proporción significativamente mayor de pacientes se encontraba en respuesta y remisión clínicas en el grupo tratado con ustekinumab en comparación con placebo (Tabla 3). La respuesta y la remisión clínicas fueron significativas tan pronto como a la semana 3 en los pacientes tratados con ustekinumab y continuaron mejorando hasta la semana 8.

En estos estudios de inducción, se observó una eficacia mayor y mejor mantenida en el grupo de dosis escalonadas que en el grupo de dosis de 130 mg, por lo que se recomienda la dosificación titulada como dosis intravenosa de inducción.

Tabla 6. Inducción de la respuesta y remisión clínicas en UNITI-1 y UNITI-2

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150. La respuesta clínica se define como una reducción en la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o estar en remisión clínica.

La respuesta de 70 puntos se define como una reducción en la puntuación CDAI de al menos 70 puntos.

* Fracasos del tratamiento con antagonistas del TNFα.

** Fracasos del tratamiento convencional.

a p < 0.001.

b p < 0.01.

El estudio de mantenimiento (IM-UNITI) evaluó 388 pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de 100 puntos en la semana 8 de la inducción con ustekinumab en los estudios UNITI-1 y UNITI-2. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un régimen de mantenimiento subcutáneo ya sea de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas, o placebo durante 44 semanas (para la dosis de mantenimiento recomendada ver Dosis y vía de administración).

Proporciones significativamente más altas de pacientes mantuvieron la remisión y la respuesta clínicas en los grupos tratados con ustekinumab en comparación con placebo en la semana 44 (Tabla 7).

Tabla 7. Mantenimiento de la respuesta y la remisión clínicas en IM-UNITI (semana 44; 52 semanas desde el inicio de la dosis de inducción)

La remisión clínica se define como una puntuación CDAI < 150; la respuesta clínica se define como una reducción en la puntuación CDAI de al menos 100 puntos o estar en remisión clínica.

* El grupo placebo consistió en pacientes que estaban respondiendo a ustekinumab y fueron aleatorizados para recibir placebo al inicio del tratamiento de mantenimiento.

† Pacientes que alcanzaron una respuesta clínica de 100 puntos a ustekinumaba al inicio del tratamiento de mantenimiento.

‡ Pacientes que no respondieron al tratamiento convencional, pero sí al tratamiento con antagonistas del TNFα.

§ Pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento con antagonistas del TNFα.

a p < 0.01.

b p < 0.05.

c Nominalmente significativo (p < 0.05).

En IM-UNITI, 29 de 129 pacientes no mantuvieron la respuesta a ustekinumab cuando fueron tratados cada 12 semanas y se les permitió ajustar la dosis para recibir ustekinumab cada 8 semanas. La pérdida de respuesta fue definida como una puntuación CDAI ≥ 220 puntos y un incremento ≥100 puntos de la puntuación CDAI basal. En estos pacientes, la remisión clínica se alcanzó en 41.4% de los pacientes 16 semanas después del ajuste de la frecuencia de dosificación.

Los pacientes que no se encontraban en respuesta clínica a la inducción con ustekinumab en la semana 8 de los estudios de inducción UNITI-1 y UNITI-2 (476 pacientes) pasaron a la parte no aleatorizada del estudio de mantenimiento (IM-UNITI) y recibieron una inyección subcutánea de 90 mg de ustekinumab en ese momento. Ocho semanas más tarde, 50.5% de los pacientes alcanzó una respuesta clínica y continuó recibiendo la dosificación de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes que continuaron con dosificación de mantenimiento continua, la mayoría mantuvo la respuesta (68.1%) y alcanzó la remisión (50.2%) en la semana 44, similares a las de los pacientes que respondieron inicialmente a la inducción con ustekinumab.

De los 131 pacientes que respondieron a la inducción con ustekinumab y que fueron aleatorizados al grupo placebo al inicio del estudio de mantenimiento, 51 perdieron la respuesta posteriormente y recibieron 90 mg de ustekinumab por vía subcutánea cada 8 semanas. La mayoría de los pacientes que perdieron la respuesta y reanudaron el tratamiento con ustekinumab lo hizo en las 24 semanas siguientes a la infusión de inducción. De estos 51 pacientes, 70.6% alcanzó respuesta clínica y 39.2% alcanzó remisión clínica 16 semanas después de recibir la primera dosis subcutánea de ustekinumab.

En IM-UNITI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 718 pacientes que ingresaron a la extensión del estudio, la remisión y la respuesta clínicas generalmente se mantuvieron hasta la semana 252, tanto en los pacientes que fracasaron a las terapias con antagonistas del TNF como en los que no respondieron a los tratamientos convencionales.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en esta extensión del estudio con hasta 5 años de tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn.

Endoscopía: La apariencia endoscópica de la mucosa se evaluó en 252 pacientes con actividad endoscópica basal elegible de la enfermedad en un subestudio. El criterio de valoración principal fue la variación con respecto al valor basal del Índice Simplificado de Actividad Endoscópica para la Enfermedad de Crohn (SES-CD), una puntuación combinada para 5 segmentos ileocolónicos de la presencia/tamaño de las úlceras, la proporción de superficie mucosa cubierta por úlceras, la proporción de superficie mucosa afectada por otras lesiones y la presencia/tipo de estrechamientos/estenosis. En la semana 8, después de una dosis única de inducción IV, la variación del SES-CD, fue mayor en el grupo de ustekinumab (n = 155, variación media =-2.8) que en el grupo de placebo (n = 97, variación media =-0.7, p = 0.012).

Respuesta de las fístulas: En un subgrupo de pacientes con fístulas drenantes en la basal (8.8%; n = 26), 12/15 (80%) de los pacientes tratados con ustekinumab alcanzaron una respuesta de fístula a lo largo de 44 semanas (definida como la reducción ≥ 50% del número de fístulas drenantes desde la basal en el estudio de inducción) en comparación con 5/11 (45.5%) expuestos a placebo.

Calidad de vida relacionada con la salud: Se evaluó la mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud con el Cuestionario de la Enfermedad Intestinal Inflamatoria (IBDQ, por sus siglas en inglés) y el SF 36.

En la semana 8, los pacientes tratados con ustekinumab mostraron mejorías de importancia clínica y estadísticamente más significativas en la puntuación total del IBDQ y en la Puntuación Resumida del Componente Mental del SF-36 tanto en UNITI-1 como UNITI-2, y en la Puntuación Resumida del Componente Físico SF-36 en UNITI-2, en comparación con el placebo. En general, estas mejoras se mantuvieron mejor en los pacientes tratados con ustekinumab en el estudio IM-UNITI hasta la semana 44 que en los que recibieron el placebo.

La mejora en la calidad de vida relacionada con la salud generalmente se mantuvo durante la extensión hasta la semana 252.

Colitis ulcerosa: La seguridad y la eficacia de ustekinumab se evaluaron en dos estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación de Mayo de 6 a 12; puntuación parcial de endoscopia ≥ 2). El programa de desarrollo clínico consistió en un estudio de inducción intravenosa (denominado UNIFI-I) con un tratamiento de hasta 16 semanas, seguido de un estudio de mantenimiento de retiro aleatorizado subcutáneo de 44 semanas (denominado UNIFI-M) que representó al menos 52 semanas de terapia.

Los resultados de eficacia presentados para UNIFI-I y UNIFI-M se basaron en una revisión central de las endoscopias.

UNIFI-I incluyó a 961 pacientes. El criterio de valoración primario para el estudio de inducción fue la proporción de sujetos en remisión clínica en la semana 8. Los pacientes se asignaron al azar para recibir una administración intravenosa única de la dosis escalonada recomendada de aproximadamente 6 mg/kg, una dosis fija de 130 mg de ustekinumab o placebo en la semana 0.

Se permitieron dosis concomitantes de corticosteroides orales, inmunomoduladores y aminosalicilatos y el 90% de los pacientes continuó recibiendo al menos uno de estos medicamentos. Los pacientes incluidos tuvieron que haber fallado a la terapia convencional (corticosteroides o inmunomoduladores) o al menos a un tratamiento biológico (un antagonista del TNFα y/o vedolizumab). El 49% de los pacientes había fallado la terapia convencional, pero no a un tratamiento biológico (de los cuales el 94% no tenía experiencia previa al tratamiento biológico). El 51% de los pacientes habían fallado o eran intolerantes a un tratamiento biológico. Aproximadamente el 50% de los pacientes habían fallado al menos 1 terapia previa con antagonistas del TNF (de los cuales 48% eran no respondedores primarios) y el 17% habían fallado al menos 1 terapia con antagonistas del TNFα y vedolizumab.

En UNIFI-I, una proporción significativamente mayor de pacientes se encontraban en remisión clínica en el grupo tratado con ustekinumab en comparación con el placebo en la semana 8 (Tabla 8). Tan pronto como en la Semana 2, la primera visita de estudio programada, y en cada visita posterior, una mayor proporción de pacientes con ustekinumab no presentaron sangrado rectal o alcanzaron una frecuencia de deposiciones normal en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Se observaron diferencias significativas en la puntuación parcial de Mayo y la remisión sintomática entre ustekinumab y el placebo desde la Semana 2.

La eficacia fue mayor en el grupo de dosis escalonadas (6 mg/kg) en comparación con el grupo de dosis de 130 mg en los criterios de valoración seleccionados, por lo que la dosis escalonada es la dosis de inducción intravenosa recomendada.

Tabla 8. Resumen de los resultados clave de eficacia en UNIFI-I (semana 8)

€ Dosis de infusión de ustekinumab utilizando el régimen de dosificación en función del peso.

* La remisión clínica se define como una puntuación de Mayo ≤ 2 puntos, sin puntaje individual > 1.

§ La respuesta clínica se define como una disminución desde la basal en la puntuación de Mayo en ≥ 30% y ≥ 3 puntos, con una disminución desde la basal en el subpuntaje de sangrado rectal ≥1 o un subpuntaje de sangrado rectal de 0 o 1.

¥ Un antagonista de del TNFα y/o vedolizumab.

† La cicatrización de la mucosa se define como una puntuación parcial endoscópica de Mayo de 0 o1.

‡ La remisión sintomática se define como una puntuación de Mayo de frecuencia de evacuaciones de 0 o 1 y una puntuación de sangrado rectal de 0.

? La remisión sintomática combinada y la curación endoscópica se definen como una puntuación de frecuencia de evacuaciones de 0 o, una puntuación de sangrado rectal de 0 y una puntuación de endoscopia de 0 ó 1.

a p < 0.001.

b Nominalmente significativo (p < 0,001).

c Nominalmente significativo (p < 0.05).

UNIFI-M, evaluó a 523 pacientes que lograron una respuesta clínica con la administración intravenosa única de ustekinumab en UNIFI-I. Los pacientes se aleatorizaron para recibir un régimen de mantenimiento subcutáneo de 90 mg de ustekinumab cada 8 semanas, 90 mg de ustekinumab cada 12 semanas o placebo durante 44 semanas (para la dosis de mantenimiento recomendada, consulte la sección Dosis y vía de administración).

Una proporción significativamente mayor de pacientes se encontraban en remisión clínica en ambos grupos tratados con ustekinumab en comparación con el grupo de placebo en la semana 44 (ver Tabla 9).

Tabla 9. Resumen de las medidas clave de eficacia en UNIFI-M (semana 44, 52 semanas

después del inicio de la dosis de inducción)

* Posterior a la respuesta a ustekinumab IV.

** La remisión clínica se define como una puntuación de Mayo ≤ 2 puntos, sin puntaje individual > 1.

§ La respuesta clínica se define como una disminución desde la basal en la puntuación de Mayo en un ≥30% y ≥3 puntos, con una disminución desde la basal en el subpuntaje de sangrado rectal ≥ 1 o un subpuntuación de sangrado rectal de 0 o 1.

¥ Un antagonista de del TNFα y/o vedolizumab.

† La cicatrización de la mucosa se define como una puntuación parcial endoscópica de Mayo de 0 ó1.

≤ El mantenimiento de la remisión clínica hasta la Semana 44 se definió como pacientes en remisión clínica al inicio del mantenimiento hasta la Semana 44 entre los pacientes en remisión clínica al inicio del mantenimiento.

€ La remisión clínica libre de corticosteroides se define como pacientes en remisión clínica y que no reciben corticosteroides en la semana 44.

? La remisión sostenida se define como una remisión parcial de Mayo en ≥80% de todas las visitas antes de la Semana 44 y en remisión parcial de Mayo en la última visita (Semana 44).

‡ La remisión sintomática se define como una puntuación de Mayo de frecuencia de evacuaciones de 0 o 1 y una puntuación de sangrado rectal de 0.

? La remisión sintomática combinada y la curación endoscópica se definen como una puntuación de frecuencia de evacuaciones de 0 o 1, una puntuación de sangrado rectal de 0 y una puntuación de endoscopia de 0 o 1.

a p < 0.001.

b p < 0.05.

c Nominalmente significativo (p < 0,001).

d Nominalmente significativo (p < 0.05).

e No estadisticamente significativo.

El efecto benéfico de ustekinumab en la respuesta clínica, la cicatrización de la mucosa y la remisión clínica se observaron en la inducción y en el mantenimiento tanto en pacientes que fallaron al tratamiento convencional pero no al tratamiento biológico, así como en aquellos que habían fallado al menos un tratamiento previo con antagonistas del TNFα, incluyendo pacientes con una respuesta primaria a la terapia con antagonistas del TNFα y vedolizumab, sin embargo, el número de pacientes en este subgrupo fue muy pequeño para sacar conclusiones definitivas sobre el beneficio definitivo en este grupo durante el mantenimiento.

Respondedores a la inducción de ustekinumab a la semana 16: Los pacientes tratados con ustekinumab que no respondieron en la semana 8 de UNIFI-I recibieron una administración de 90 mg de ustekinumab SC en la semana 8 (36% de los pacientes). De esos pacientes, el 9% de los pacientes que fueron aleatorizados inicialmente a la dosis de inducción recomendada lograron la remisión clínica y el 58% obtuvieron respuesta clínica en la semana 16.

Los pacientes que no estaban en respuesta clínica a la inducción de ustekinumab en la semana 8 del estudio UNFI-I, pero que respondieron en la semana 16 (157 pacientes) ingresaron en la parte no aleatorizada de UNIFI-M y continuaron recibiendo una dosis de mantenimiento cada 8 semanas; entre estos pacientes, la mayoría (62%) mantuvieron la respuesta y el 30% lograron la remisión en la semana 44.

Estudio de extensión: En UNIFI, los pacientes que completaron el estudio hasta la semana 44 fueron elegibles para continuar con el tratamiento en una extensión del estudio. Entre los 588 pacientes que se incorporaron y fueron tratados en la extensión del estudio, la remisión sintomática se mantuvo en general hasta la semana 92 para los pacientes que fallaron al tratamiento convencional (pero no al tratamiento con un biológico) y aquellos que fracasaron al tratamiento con un biológico, incluidos aquellos que habían fallado tanto a anti-TNF como vedolizumab.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en este estudio de extensión en pacientes con colitis ulcerosa tratados durante 2 años.

Normalización endoscópica: La normalización endoscópica se definió como una puntuación endoscópica de Mayo de 0 y se observó tan pronto como en la semana 8 de UNIFI-I, se logró en el 24% y el 29% de los pacientes tratados con ustekinumab cada 12 u 8 semanas, respectivamente, en comparación con el 18% de los pacientes en el grupo de placebo.

Curación histológica e histoendoscópica de la mucosa: La curación histológica (definida como infiltración de neutrófilos en < 5% de las criptas, sin destrucción de criptas y sin erosiones, ulceraciones o tejido de granulación) se evaluó en la semana 8 de UNIFI-I y en la Semana 44 de UNIFI-M. En la semana 8, después de una sola dosis de inducción intravenosa, proporciones significativamente mayores de pacientes en el grupo de dosis recomendadas lograron una curación histológica (36%) en comparación con los pacientes en el grupo de placebo (22%). En la Semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto con significativamente más pacientes en curación histológica en los grupos de ustekinumab cada 12 semanas (54%) y cada 8 semanas (59%) en comparación con el placebo (33%).

En la semana 8 de UNIFI-I y en la semana 44 de UNIFI-M, se evaluó el objetivo combinado de curación de la mucosa histoendoscópica definido como sujetos con curación de la mucosa y curación histológica. Los pacientes que recibieron ustekinumab a la dosis recomendada mostraron mejoras significativas en el objetivo de curación de la mucosa histoendoscópica en la semana 8 en el grupo de ustekinumab (18%) en comparación con el grupo de placebo (9%). En la semana 44, se observó el mantenimiento de este efecto con un número significativamente mayor de pacientes con curación de la mucosa histoendoscópica cada 12 semanas (39%) y cada 8 semanas (46%) en los grupos de ustekinumab en comparación con placebo (24%).

Calidad de vida relacionada con la salud: La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante los cuestionarios: Cuestionario de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (IBDQ), SF-36 y EuroQoL-5D (EQ-5D).

En la semana 8 de UNIFI-I, los pacientes que recibieron ustekinumab mostraron mejoras significativamente mayores y clínicamente significativas en la puntuación total de IBDQ, EQ-5D y EQ-5D VAS, y la puntuación de Resumen del Componente Mental SF-36 y la puntuación de Resumen del Componente Físico SF-36 cuando se compararon a placebo. Estas mejoras se mantuvieron en los pacientes tratados con ustekinumab en UNIFI-M hasta la semana 44.

Los pacientes que recibieron ustekinumab experimentaron mejoras significativamente mayores en la productividad laboral según lo evaluaron las reducciones mayores en el deterioro laboral general y el deterioro de la actividad según lo evaluado por el cuestionario WPAI-GH que los pacientes que recibieron placebo.

Hospitalizaciones y cirugías relacionadas con la CU: Hasta la semana 8 de UNIFI-I, las proporciones de sujetos con hospitalizaciones relacionadas con la enfermedad de la CU fueron significativamente menores para los sujetos en el grupo de dosis recomendadas de ustekinumab (1.6%, 5/322) en comparación con los sujetos del grupo de placebo (4.4%, 14/319) y ningún sujeto se sometió a cirugías relacionadas con la enfermedad de la CU en sujetos que recibieron ustekinumab a la dosis de inducción recomendada en comparación con el 0.6% (2/319) de los sujetos del grupo placebo.

Hasta la semana 44 de UNIFI-M, se observó un número significativamente menor de hospitalizaciones relacionadas con la CU en sujetos en el grupo de ustekinumab combinado (2.0%, 7/348) en comparación con sujetos en el grupo de placebo (5.7%, 10/175). Un número numéricamente menor de sujetos en el grupo de ustekinumab (0.6%, 2/348) se sometió a cirugías relacionadas con la enfermedad de la CU en comparación con los sujetos en el grupo de placebo (1.7%, 3/175) hasta la semana 44.

Inmunogenicidad: Los anticuerpos contra ustekinumab pueden desarrollarse durante el tratamiento con ustekinumab y la mayoría son neutralizantes. La formación de anticuerpos anti-ustekinumab se asocia con una mayor depuración y una menor eficacia de ustekinumab, excepto en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa donde no se observó una reducción de la eficacia. No existe una correlación aparente entre la presencia de anticuerpos anti-ustekinumab y la aparición de reacciones en el lugar de la inyección).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a ustekinumab o a cualquiera de los excipientes (ver Precauciones generales).

• Para el uso concomitante de STELARA® con vacunas virales vivas o bacterias vivas, (ver Precauciones generales).

• Infecciones activas clínicamente importantes (p.ej. tuberculosis activa).

• Embarazo y lactancia. STELARA® no debe ser administrado en mujeres que estén amamantando.

• No se use en menores de 6 años de edad con psoriasis ni en niños menores de 18 años con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 15 semanas después del tratamiento.

Embarazo: No existen datos suficientes sobre el uso de ustekinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrio/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de STELARA® en el embarazo.

Lactancia: Los escasos datos que se han publicado sugieren que la cantidad de ustekinumab que se excreta en la leche materna humana es muy pequeña. Se desconoce si ustekinumab se absorbe sistémicamente después de la ingesta. Dado el potencial de ustekinumab para producir reacciones adversas en infantes lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento y hasta 15 semanas después del tratamiento o suspender el tratamiento con STELARA®, teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de la lactancia materna para el niño y los beneficios del tratamiento con STELARA® para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más comunes (> 5%) en periodos controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con ustekinumab fueron nasofaringitis y dolor de cabeza. La mayoría se consideraron leves y no fue necesaria la discontinuación del fármaco de estudio. La reacción adversa más grave que ha sido reportada con STELARA® fue la reacción de hipersensibilidad grave, incluyendo anafilaxis (ver Precauciones generales). El perfil general de seguridad de STELARA® fue similar para pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Tabla de reacciones adversas: Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición en adultos a ustekinumab en 14 estudios fase 2 y fase 3 en 6,709 pacientes (4,135 con psoriasis y/o artritis psoriásica, 1,749 con enfermedad de Crohn y 825 pacientes con colitis ulcerosa). Esto incluye la exposición a STELARA® en los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos durante al menos 6 meses o 1 año (4,577 y 3,253 pacientes, respectivamente, con psoriasis, o artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y la exposición durante al menos 4 o 5 años (1,482 y 838 pacientes con psoriasis, respectivamente).

La tabla 10 presenta una lista de las reacciones adversas de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como las reacciones adversas reportadas en la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas se han clasificado por Sistema de Clasificación de Órganos y por orden de frecuencia, usando la siguiente convención: muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100, < 1/10), poco comunes (≥ 1/1,000, < 1/100), raras (≥ 1/10,000, < 1/1,000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Tabla 10. Tabla de reacciones adversas

* Ver Precauciones generales Reacciones de hipersensibilidad sistémicas y respiratorias.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Infecciones: En estudios controlados con placebo de pacientes con psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las tasas de infección o infección grave fueron semejantes entre los pacientes tratados con ustekinumab y aquellos tratados con placebo. En el periodo controlado con placebo de estos estudios clínicos, la tasa de infección fue de 1.36 por paciente-años de seguimiento en los pacientes tratados con ustekinumab y de 1.34 en pacientes tratados con placebo. Las infecciones graves ocurrieron con una tasa de 0.03 por paciente-años de seguimiento en pacientes tratados con ustekinumab (30 infecciones graves en 930 pacientes-años de seguimiento) y 0.03 por paciente-años de seguimiento en pacientes tratados con placebo (15 infecciones graves en 434 pacientes-años de seguimiento (ver Precauciones generales).

En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos para psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 11,581 pacientes-años de exposición en 6,709 pacientes, la mediana de seguimiento fue de 1.0 años; 1.1 años para los estudios de enfermedad psoriásica, 0.6 años para los estudios de enfermedad de Crohn y de 1.0 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infección fue de 0.91 por paciente-años de seguimiento en pacientes tratados con ustekinumab, y la tasa de infecciones graves fue de 0.02 por paciente-año de seguimiento en pacientes tratados con ustekinumab (199 infecciones graves en 11,581 pacientes-años de seguimiento) y las infecciones graves incluyeron neumonía, absceso anal, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones virales.

En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que recibieron tratamiento de manera concurrente con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.

Neoplasias malignas: En el periodo controlado con placebo de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluyendo cáncer de piel no melanoma, fue de 0.11 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con ustekinumab (1 paciente en 929 pacientes-años de seguimiento) comparado con 0.23 para los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 pacientes-años de seguimiento). La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue de 0.43 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con ustekinumab (4 pacientes en 929 pacientes-años de seguimiento) comparado con 0.46 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 pacientes-años de seguimiento).

En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos de psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, representando 11,561 pacientes-año de exposición en 6,709 pacientes, la mediana de seguimiento fue 1.0 año; 1.1 años para estudios de enfermedad psoriásica, 0.6 años para estudios de enfermedad de Crohn y 1.0 año para estudios de colitis ulcerosa. Las neoplasias malignas, excluyendo cánceres de piel no melanoma fueron reportados en 62 pacientes en 11,561 pacientes-años de seguimiento (incidencia de 0.54 por 100 pacientes-años de seguimiento para pacientes tratados con ustekinumab). La incidencia de neoplasias malignas reportada para pacientes tratados con ustekinumab fue comparable con la incidencia esperada para la población general (índice de incidencia estandarizada = 0.93 [intervalo de confianza de 95%: 0.71, 1.20], ajustado por edad, género y raza). Las neoplasias malignas observadas con mayor frecuencia, distintas al cáncer de piel no melanoma, fueron cánceres de próstata, colorrectal, melanoma, y de mama. La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue 0.49 por 100 pacientes-años de seguimiento para pacientes tratados con STELARA® (56 pacientes en 11,545 pacientes-años de seguimiento). La proporción de pacientes con cánceres de piel de células escamosas frente a la basal (3:1) es comparable con la relación esperada en la población general (ver Precauciones generales).

Reacciones de hipersensibilidad: Durante los periodos controlados de los estudios clínicos de psoriasis y artritis psoriásica de ustekinumab, se observó erupción y urticaria en < 1% de los pacientes (ver Precauciones generales).

Población pediátrica:

Pacientes pediátricos de 6 años en adelante con psoriasis en placas: Se ha estudiado la seguridad de ustekinumab en dos estudios fase 3 de pacientes pediátricos con psoriasis en placas de moderada a grave. El primer estudio fue en 110 pacientes de 12 a 17 años de edad tratados durante un periodo de hasta 60 semanas y el segundo estudio, fue en 44 pacientes de 6 a 11 años de edad tratados durante un periodo de hasta 56 semanas. En general, las reacciones adversas notificadas en estos dos estudios con datos de seguridad de hasta 1 año fueron similares a las observadas en estudios previos en adultos con psoriasis en placas.

Reporte de sospechas de reacciones adversas: Es importante reportar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Esto permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a reportar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de farmacovigilancia (ver Leyendas de protección).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales (por ejemplo, toxicidad orgánica) para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de toxicidad para el desarrollo y la reproducción, incluyendo evaluaciones farmacológicas de la seguridad. En estudios de toxicidad de dosis repetidas en monos cynomolgus, no se observaron efectos adversos sobre los índices de fertilidad masculina, ni defectos congénitos o efectos tóxicos sobre el desarrollo. No se advirtieron efectos adversos sobre los índices de fertilidad femenina mediante un anticuerpo análogo frente a la IL-12/23 en ratones.

Los niveles de dosis en los estudios con animales fueron hasta aproximadamente 45 veces mayores que la dosis equivalente más alta destinada a ser administrada a pacientes con psoriasis y resultaron en concentraciones séricas máximas en monos que eran más de 100 veces superior a la observada en humanos.

No se realizaron estudios de carcinogenicidad con ustekinumab debido a la falta de modelos apropiados para un anticuerpo sin reactividad cruzada con la p40 de la IL 12/23 de los roedores.

Fertilidad: El efecto de STELARA® en la fertilidad humana no ha sido evaluado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se deben administrar vacunas vivas concomitantemente con STELARA® (ver Precauciones generales).

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con STELARA® en humanos. En el análisis farmacocinético poblacional de los estudios fase 3 se investigó el efecto de los medicamentos concomitantes más utilizados en los pacientes con psoriasis (incluyendo paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, levotiroxina) sobre la farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacciones con estos medicamentos administrados concomitantemente. En el análisis se partió de la base de que al menos 100 pacientes (> 5% de la población estudiada) recibían tratamiento concomitantemente con estos medicamentos durante al menos el 90% del periodo de estudio. La farmacocinética de ustekinumab no se vio impactada por el uso concomitante de MTX, AINEs, 6-mercaptopurina, azatioprina y corticosteroides orales en pacientes con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o por una exposición previa a antagonistas del TNFα, en pacientes con artritis psoriásica, o enfermedad de Crohn, o por una exposición previa a agentes biológicos (es decir, antagonistas del TNFα y/o vedolizumab) en pacientes con colitis ulcerosa.

Los resultados de un estudio in vitro no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en pacientes que están recibiendo sustratos CYP450 concomitantes (ver Propiedades farmacocinéticas).

En los estudios de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de STELARA® en combinación con inmunosupresores, incluyendo biológicos, o fototerapia. En estudios de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, no se observó que el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides afectara a la seguridad o eficacia de STELARA® (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha no se han reportado anormalidades de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad:

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado se deben registrar claramente.

Infecciones:

Ustekinumab puede tener el potencial de aumentar el riesgo de infecciones y de reactivar infecciones latentes.

En estudios clínicos se han observado infecciones bacterianas, micóticas y virales graves en pacientes que recibieron STELARA® ver Reacciones secundarias y adversas.

Se han comunicado casos de infecciones oportunistas en pacientes tratados con ustekinumab.

Se debe tener precaución cuando se considera el uso de STELARA® en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infecciones recurrentes (ver Contraindicaciones).

Antes de iniciar el tratamiento con STELARA®, se debe evaluar a los pacientes para infección por tuberculosis. No se debe administrar STELARA® a pacientes con tuberculosis activa (ver Contraindicaciones). Antes de administrar STELARA®, se debe iniciar el tratamiento contra la infección latente de tuberculosis. Se debe considerar el tratamiento contra la tuberculosis antes de iniciar STELARA® en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa cuyo curso de tratamiento adecuado no pueda ser confirmado. Se debe monitorizar de cerca a los pacientes que reciben STELARA® en caso de signos o síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.

Se debe instruir a los pacientes de buscar asesoría médica si ocurren signos o síntomas que sugieran la presencia de una infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, se le debe monitorizar de cerca y no se debe administrar STELARA® hasta que se resuelva la infección, (ver Reacciones secundarias y adversas).

Neoplasias malignas:

Los agentes inmunosupresores como ustekinumab tienen el potencial de aumentar el riesgo de una neoplasia maligna. Algunos pacientes que recibieron STELARA® en estudios clínicos desarrollaron neoplasias malignas cutáneas y no cutáneas (ver Reacciones secundarias y adversas).

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con antecedentes de neoplasias malignas, ni en los que se siguiera tratando a pacientes que presentaran una neoplasia maligna mientras recibían STELARA®. Por tanto, se debe tener precaución cuando se considere el uso de STELARA® en estos pacientes.

Todos los pacientes, en particular aquellos mayores de 60 años de edad, pacientes con historia médica de terapia inmunosupresora prolongada o aquellos con antecedentes de tratamiento con PUVA, deben ser monitorizados para detectar la aparición de cáncer cutáneo no melanoma (ver Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones de hipersensibilidad sistémicas y respiratorias

Sistémica:

En la experiencia post-comercialización se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves, en algunos casos varios días después del tratamiento. Aparecieron anafilaxia y angioedema. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, se debe iniciar el tratamiento adecuado y la administración de STELARA® se debe discontinuar (ver Reacciones secundarias y adversas).

Respiratoria: Se han reportado casos de alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica y neumonía organizativa no infecciosa durante el uso post aprobación de ustekinumab. Los síntomas clínicos incluían tos, disnea e infiltrados intersticiales tras la administración de una a tres dosis. Las consecuencias graves han incluido fallo respiratorio y hospitalización prolongada. Se notificó una mejoría tras la descontinuación de ustekinumab y también, en algunos casos, tras la administración de corticosteroides. Si la infección ha sido descartada y el diagnóstico es confirmado, interrumpa ustekinumab e inicie el tratamiento adecuado.

Sensibilidad al látex:

La cubierta de la aguja de la jeringa prellenada contiene caucho natural seco (un derivado del látex) que puede causar reacciones alérgicas en individuos sensibles al látex.

Vacunas:

Se recomienda que no se apliquen vacunas virales vivas o bacterianas vivas (como la del Bacilo de Calmette y Guérin (BCG)) de manera concurrente con STELARA®. No se han realizado estudios concretos con pacientes que hubieran recibido recientemente vacunas virales vivas o bacterianas vivas. No existen datos disponibles sobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en los pacientes que reciben STELARA®. Antes de administrar una vacuna de virus vivos o bacterias vivas, se debe interrumpir el tratamiento con STELARA® durante al menos 15 semanas después de la última dosis y podrá ser reanudado como mínimo 2 semanas después de la vacunación. Para más información y orientación sobre el uso concomitante de inmunosupresores tras la vacunación, los médicos encargados de la prescripción deben consultar la IPP de cada vacuna en cuestión.

Los pacientes que reciben STELARA® pueden recibir vacunas inactivas o sin microorganismos vivos concomitantes.

El tratamiento con STELARA® a largo plazo no suprime la respuesta inmune humoral a las vacunas contra polisacárido neumocócico o tétanos (ver Propiedades farmacodinámicas).

Tratamiento inmunosupresor concomitante: En estudios de psoriasis no se ha evaluado la seguridad y eficacia de STELARA® en combinación con agentes inmunosupresores, incluyendo biológicos o fototerapia. En estudios de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunosupresores o corticosteroides no parece influir en la seguridad o eficacia de STELARA®. Se debe tener precaución al considerar el uso concomitante de agentes inmunosupresores y STELARA®, o durante la transición de otros agentes inmunosupresores biológicos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Inmunoterapia:

STELARA® no se ha evaluado en pacientes que han sido sometidos a inmunoterapia para alergias. No se sabe si STELARA® podría afectar la inmunoterapia para alergias.

Reacciones cutáneas graves:

En pacientes con psoriasis, se han reportado casos de dermatitis exfoliativa tras el tratamiento con ustekinumab (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes con psoriasis en placas pueden desarrollar psoriasis eritrodérmica, presentando síntomas que pueden no ser distinguidos clínicamente de la dermatitis exfoliativa, como parte del curso natural de su enfermedad. Como parte del seguimiento de la psoriasis del paciente, los médicos deben prestar atención a los síntomas de psoriasis eritrodérmica o dermatitis exfoliativa. Si se presentan estos síntomas, se debe instaurar el tratamiento adecuado. Se debe interrumpir el tratamiento con STELARA® si se sospecha de una reacción al fármaco.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se detectaron diferencias generales de eficacia o seguridad en los pacientes de 65 años o más tratados con STELARA® en comparación con pacientes más jóvenes en estudios clínicos en las indicaciones aprobadas, sin embargo, el número de pacientes de 65 años o más tratados no es suficiente para determinar si tienen una respuesta diferente a la de los pacientes jóvenes. Se debe tener precaución al tratar a los pacientes en edad avanzada debido a que, en general, existe una elevada incidencia de infecciones en esta población.

Efectos en la habilidad para manejar o utilizar maquinaria: La influencia de STELARA® sobre la habilidad para manejar o utilizar maquinaria es nula o insignificante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Subcutánea.

Dosis:

Psoriasis en placa: Para el tratamiento de psoriasis en placa, STELARA® se administra por inyección subcutánea. La dosis recomendada de STELARA® es de 45 mg administrados en la semana 0 y 4, posteriormente cada 12 semanas. Alternativamente, se pueden usar 90 mg en pacientes con peso corporal mayor de 100 kg.

Ajuste de dosis: Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis de 45 mg cada 12 semanas, se puede considerar administrar 90 mg cada 12 semanas. Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis cada 12 semanas, puede considerarse una dosis de 90 mg cada 8 semanas.

Retratamiento: El retratamiento con un esquema de dosis a las semanas 0 y 4 después de la interrupción de la terapia, ha demostrado ser seguro y eficaz.

Artritis psoriásica (PsA): La dosis recomendada de STELARA® consiste en una dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas.

Como alternativa, se puede utilizar una dosis de 90 mg en los pacientes con un peso superior a 100 kilogramos.

Se debe considerar la suspensión del tratamiento a los pacientes que no hayan respondido al cabo de 28 semanas de tratamiento.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): En pacientes de edad avanzada no es necesario un ajuste de dosis (ver Precauciones generales).

Insuficiencia renal y hepática: STELARA® no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones de dosis.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de STELARA® en niños con psoriasis menores de 6 años de edad ni en niños con artritis psoriásica menores de 18 años de edad.

Psoriasis pediátrica en placas (niños de 6 años en adelante): La dosis recomendada de STELARA® basada en el peso corporal se muestra a continuación (Tablas 11 y 12). STELARA® se debe administrar en las semanas 0 y 4, y posteriormente cada 12 semanas.

Tabla 11: Dosis recomendada de STELARA® para psoriasis pediátrica

Para calcular el volumen de inyección (mL) para pacientes < 60 kg, utilice la siguiente fórmula: peso corporal (kg) x 0.0083 (mL/kg), o vea la tabla 12. El volumen calculado se debe redondear a la precisión de 0.01 mL y administrar utilizando una jeringa graduada de 1 mL. Para pacientes pediátricos que necesiten recibir una dosis menor que la dosis completa de 45 mg, se encuentra disponible un frasco ámpula de 45 mg.

Tabla 12: Volúmenes de inyección de STELARA® para pacientes con psoriasis pediátrica <60 kg

Se debe considerar la suspensión del tratamiento a los pacientes que no hayan respondido al cabo de 28 semanas de tratamiento.

Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa: En el régimen de tratamiento, la primera dosis debe ser administrada por vía intravenosa (IV) utilizando STELARA® IV, para la información de la dosificación intravenosa, ver la Información para prescribir de STELARA® IV.

La primera administración subcutánea de 90 mg de STELARA® se debe administrar en la semana 8 después de la dosis intravenosa. Después de esto, se recomienda administrar cada 12 semanas.

Los pacientes que no muestran una respuesta adecuada 8 semanas después de la primera dosis subcutánea pueden recibir una segunda dosis subcutánea en ese momento (ver Propiedades farmacodinámicas).

Los pacientes que pierden la respuesta con la dosificación cada 12 semanas pueden beneficiarse de un incremento en la frecuencia de dosificación a cada 8 semanas (ver Propiedades farmacocinéticas y Propiedades farmacodinámicas).

Los pacientes pueden después continuar con la pauta cada 8 semanas o cada 12 semanas de acuerdo con el criterio clínico (ver Propiedades farmacodinámicas).

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en pacientes que no muestren indicios de beneficio terapéutico 16 semanas después de la dosis de inducción IV o 16 semanas después de cambiar a la dosis de mantenimiento de cada 8 semanas.

Los inmunomoduladores y/o corticosteroides pueden continuarse durante el tratamiento con STELARA®. En pacientes que hayan respondido al tratamiento con STELARA®, los corticosteroides pueden reducirse o descontinuarse de acuerdo con la atención médica estándar.

En enfermedad de Crohn, si el tratamiento se interrumpe, la reanudación del tratamiento con la dosificación subcutánea cada 8 semanas es segura y eficaz.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver Precauciones generales).

Insuficiencia renal y hepática: No se ha estudiado STELARA® en estas poblaciones de pacientes. No se pueden realizar recomendaciones de dosis.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de STELARA® en el tratamiento de la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Vía de administración: Los frascos ámpula o jeringas prellenadas de STELARA® 45 mg o 90 mg son para inyección subcutánea exclusivamente. En la medida de lo posible, se deben evitar como lugares de inyección las zonas de la piel que manifiesten psoriasis.

Después de haber aprendido correctamente la técnica de la inyección subcutánea, y si el médico lo considera apropiado, el paciente o sus cuidadores pueden inyectar STELARA®. Sin embargo, el médico se debe asegurar de realizar un adecuado seguimiento de los pacientes. Se indicará a los pacientes o a sus cuidadores que inyecten toda la cantidad de STELARA® conforme a las instrucciones del instructivo anexo. Las instrucciones completas de administración pueden consultarse en el instructivo anexo.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones La solución del frasco ámpula o la jeringa precargada de STELARA® no debe agitarse. Antes de la administración subcutánea, la solución debe examinarse en busca de partículas o cambios de color. La solución es transparente o ligeramente opalescente, entre incolora y de color amarillo claro y puede contener unas cuantas partículas de proteínas translúcidas o blancas. Este aspecto es usual en soluciones proteináceas. No se debe usar el producto en caso de que esté descolorido o turbio o si hay presencia de otras partículas. Antes de la administración, se debe dejar que STELARA® alcance temperatura ambiente (media hora, aproximadamente). Las instrucciones detalladas de uso se indican en el instructivo anexo. STELARA® no contiene conservadores; por tanto, no se debe utilizar el producto restante en el frasco y la jeringa. STELARA® se presenta en un frasco ámpula o una jeringa precargada estéril, de un solo uso. La jeringa, la aguja y el frasco ámpula nunca deben ser reutilizados. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se debe realizar de acuerdo con la normativa local. Cuando se utilice el frasco ámpula de dosis única, se recomienda utilizar una jeringa de 1 mL con una aguja de un calibre 27 G, ½ pulgada (13 mm).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Dosis únicas de hasta 6 mg/kg por vía intravenosa se han administrado en estudios clínicos sin toxicidad limitante de la dosis. En el caso de sobredosis, se recomienda supervisar de cerca al paciente por cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos y tratarlo de inmediato con el tratamiento sintomático correspondiente.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 1 frasco ámpula con 45 mg/0.5 mL o 90 mg/1.0 mL e instructivo anexo.

Caja de cartón con una jeringa prellenada con 45 mg/0.5 mL o 90 mg/1.0 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Solución:

Consérvese en refrigeración entre 2 °C.-8 °C. NO SE CONGELE.

Almacene en paquete original hasta su uso.

Consérvese la caja bien cerrada. (Protéjase de la luz hasta su uso).

Jeringa precargada:

Consérvese en refrigeración entre 2 °C – 8 °C. NO SE CONGELE.

Si es necesario, las jeringas precargadas individuales se pueden almacenar a temperatura ambiente hasta 30° C.

Las jeringas prellenadas individuales se pueden conservar a temperatura ambiente hasta 30°C durante como máximo un único periodo de tiempo de hasta 30 días en su caja original con el fin de protegerlas de la luz.

Una vez que una jeringa se ha conservado a temperatura ambiente (hasta máximo 30°C), no se debe guardar de nuevo en el congelador. Deseche la jeringa si no se utiliza dentro de los 30 días de conservación a temperatura ambiente o a partir de la fecha de caducidad original, cualquiera de las dos que ocurra antes.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use durante el embarazo o la lactancia. .

No se use en en menores de 6 años de edad con psoriasis ni en niños menores de 18 años con artritis psoriásica, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. La solución es transparente a ligeramente opalescente. No se administre si la solución es turbia o si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Deséchese inmediatamente después de su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

atencionaclientes@its.jnj.com

Titular del Registro Sanitario:

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carretera Federal México-Puebla Km. 81.5,

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160,

Huejotzingo, Puebla, México.

Reg. Núm. 246M2009, SSA IV

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