FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Daptomicina 350 mg, 500 mg
Excipiente cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

STENKIVAR® está indicado en pacientes adultos y pediátricos (de 1 a 17 años) para el tratamiento de las siguientes infecciones:

• Infecciones de la piel y tejidos blandos (IPTB).

• Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por cepas grampositivas susceptibles (IPTBc).

• STENKIVAR® es activo solamente contra las bacterias grampositivas. En las infecciones mixtas en las que se sospecha la participación de bacterias gramnegativas o de ciertos tipos de bacterias anaerobias, STENKIVAR® debe coadministrarse con uno o varios antibacterianos adecuados.

• STENKIVAR® es activo contra las infecciones sanguíneas causadas por Staphylococcus aureus (bacteremia) (BSA) incluidos aquellos pacientes con endocarditis derecha por Staphylococcus aureus.

• Se tomarán en consideración las directrices oficiales sobre el uso adecuado de antibacterianos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, otros antibacteriano.

Código ATC: J01XX09.
Mecanismo de acción:
La Daptomicina es un producto natural lipopéptido cíclico que solo es activo contra bacterias grampositivas.

El mecanismo de acción del fármaco sufre una oligomerización dependiente del calcio y se une a las membranas bacterianas de las células en fase estacionaria y en crecimiento, sin penetrar en el citoplasma. La alteración resultante en la membrana de la célula bacteriana conduce al flujo de potasio de la célula y a la despolarización subsecuente de la membrana. Se cree que esto da lugar a una alteración de la síntesis macromolecular dependiente del potasio, lo que conduce a la muerte celular.

Relación PK/PD: La Daptomicina exhibe una actividad bactericida rápida dependiente de la concentración contra organismos grampositivos in vitro e in vivo en modelos animales. En modelos animales, AUC/MIC y Cmáx/MIC se correlacionan con la eficacia y la muerte bacteriana prevista in vivo en dosis únicas equivalentes a dosis de adultos humanos de 4 mg/kg y 6 mg/kg una vez al día.Mecanismos de resistencia: Se han notificado cepas con sensibilidad disminuida a la Daptomicina, especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones difíciles de tratar y/o después de la administración durante periodos prolongados. En particular, ha habido informes de fracasos del tratamiento en pacientes infectados con Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluidos pacientes bacteriémicos que se han asociado con la selección de organismos con susceptibilidad reducida o resistencia franca a la Daptomicina durante el tratamiento.

El(los) mecanismo(s) de resistencia a la Daptomicina no se comprenden completamente.

Puntos de corte: El punto de corte de concentración mínima inhibitoria (CMI) establecido por el Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para estafilococos y estreptococos (excepto S. pneumoniae) son susceptibles ≤ 1 mg/L y resistentes > 1 mg/L.

Susceptibilidad: La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo para las especies seleccionadas y es deseable la información local sobre la resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Según sea necesario, se debe buscar el consejo de un experto cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

Especies comúnmente susceptibles:

Staphylococcus aureus.*

Staphylococcus haemolyticus.

Esta?lococos coagulasa negativos:

Streptococcus agalactiae.*

Streptococcus dysgalactiae spp. equisimilis.*

Streptococcus pyogenes.*

Estreptococos del grupo G:

Clostridium perfringens.

Peptostreptococcus spp.

Organismos intrínsecamente resistentes.

Organismos gramnegativos.

* especies contra las que se considera que la actividad se ha demostrado satisfactoriamente en estudios clínicos.

Eficacia clínica en adultos: En dos ensayos clínicos en adultos con infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, el 36% de los pacientes tratados con Daptomicina cumplieron los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). El tipo más común de infección tratada fue la infección de la herida (38% de los pacientes), mientras que el 21% tenía abscesos importantes. Estas limitaciones de la población de pacientes tratados deben tenerse en cuenta a la hora de decidir el uso de Daptomicina.

En un estudio aleatorizado, controlado, abierto en 235 pacientes adultos con bacteriemia por Staphylococcus aureus (es decir, al menos un hemocultivo positivo de Staphylococcus aureus antes de recibir la primera dosis), 19 de 120 pacientes tratados con Daptomicina cumplieron los criterios de endocarditis infecciosa derecha (EID). De éstos 19 pacientes, 11 estaban infectados con Staphylococcus aureus sensible a meticilina y 8 con Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Las tasas de éxito en pacientes con RIE se muestran en la siguiente tabla.

Se observó fracaso del tratamiento debido a infecciones persistentes o recurrentes por Staphylococcus aureus en 19/120 (15.8%) pacientes tratados con Daptomicina, 9/53 (16.7%) pacientes tratados con vancomicina y 2/62 (3.2%) pacientes tratados con una antipenicilina estafilocócica semisintética. Entre estos fracasos, seis pacientes tratados con Daptomicina y un paciente tratado con vancomicina se infectaron con Staphylococcus aureus que desarrolló CIM crecientes de Daptomicina durante o después de la terapia. La mayoría de los pacientes que fracasaron debido a una infección persistente o recidivante por Staphylococcus aureus tenían una infección profundamente arraigada y no recibieron la intervención quirúrgica necesaria. Eficacia clínica en pacientes pediátricos:

Se evaluó la seguridad y eficacia de la Daptomicina en pacientes pediátricos de 1 a 17 años (estudio DAP-PEDS-07-03) con IPTBc causada por patógenos grampositivos. Los pacientes se inscribieron en un enfoque gradual en grupos de edad bien definidos y se les administraron dosis dependientes de la edad una vez al día durante un máximo de 14 días, de la siguiente manera:

Grupo de edad (n = 113): De 12 a 17 años tratados con Diaptomicina en dosis de 5 mg/kg o un comparador de tratamiento estándar (SOC).

Grupo de edad (n = 113): De 7 a 11 años tratados con Diaptomicina en dosis de 7 mg/kg o SOC.

Grupo de edad (n = 125): De 2 a 6 años tratados con Diaptomicina en dosis de 9 mg/kg o SOC.

Grupo de edad (n = 45): De 1 a < 2 años tratados con Diaptomicina en dosis de 10 mg/kg o SOC.

El objetivo principal del estudio DAP-PEDS-07-03 fue evaluar la seguridad del tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron una evaluación de la eficacia de las dosis de Daptomicina intravenosa dependientes de la edad en comparación con la terapia estándar. El criterio de valoración clave de la eficacia fue el resultado clínico definido por el patrocinador en la prueba de curación (TOC), que fue definido por un director médico ciego. Un total de 389 sujetos fueron tratados en el estudio, incluidos 256 sujetos que recibieron Daptomicina y 133 sujetos que recibieron atención estándar. En todas las poblaciones, las tasas de éxito clínico fueron comparables entre los grupos de tratamiento con Daptomicina y SOC, lo que respalda el análisis de eficacia principal en la población ITT.

Resumen del resultado clínico definido por el patrocinador

La tasa de respuesta terapéutica general también fue similar para los grupos de tratamiento con Daptomicina y SOC para las infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus sensible a meticilina MSSA y Streptococcus pyogenes (ver la tabla siguiente; población ME); las tasas de respuesta fueron > 94% para ambos brazos de tratamiento a través de estos patógenos comunes.

Resumen de la respuesta terapéutica general por tipo de patógeno basal (población ME):

a Los sujetos que logran el éxito clínico (respuesta clínica de “curación” o “mejorada”) y el éxito microbiológico (respuesta a nivel de patógeno de “erradicado” o “presuntamente erradicado”) se clasifican como éxito terapéutico general.

Se evaluó la seguridad y eficacia de la Daptomicina en pacientes pediátricos de 1 a 17 años (estudio DAP-PEDBAC-11-02) con bacteriemia causada por Staphylococcus aureus. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 en los siguientes grupos de edad y recibieron dosis dependientes de la edad una vez al día durante hasta 42 días, de la siguiente manera:

Grupo de edad (n = 21): De 12 a 17 años tratados con Diaptomicina a una dosis de 7 mg/kg o comparador SOC.

Grupo de edad (n = 28): De 7 a 11 años tratados con Diaptomicina en dosis de 9 mg/kg o SOC.

Grupo de edad (n = 32): De 1 a 6 años tratados con Diaptomicina en dosis de 12 mg/kg o SOC.

El objetivo principal del estudio DAP-PEDBAC-11-02 fue evaluar la seguridad de la Daptomicina intravenosa frente a los antibióticos del SOC. Los objetivos secundarios incluyeron: Resultado clínico basado en la evaluación cegada del Evaluador de la respuesta clínica (éxito [curación, mejora], fracaso o no evaluable) en la visita TOC; y respuesta microbiológica (éxito, fracaso o no evaluable) basada en la evaluación del patógeno infeccioso inicial en TOC.

Un total de 81 sujetos fueron tratados en el estudio, incluidos 55 sujetos que recibieron Daptomicina y 26 sujetos que recibieron tratamiento estándar. No se incluyó en el estudio a pacientes de 1 a < 2 años. En todas las poblaciones, las tasas de éxito clínico fueron comparables en el grupo de tratamiento con Daptomicina frente al grupo de tratamiento con SOC.

Resumen de los resultados clínicos definidos por el evaluador cegado en TOC.

El resultado microbiológico en TOC para los brazos de tratamiento con Daptomicina y SOC para infecciones causadas por MRSA y MSSA se presenta en la tabla siguiente (población mMITT):

La farmacocinética de la Daptomicina es generalmente lineal e independiente del tiempo en dosis de 4 a 12 mg/kg administrados como una dosis única diaria mediante infusión intravenosa de 30 minutos durante un máximo de 14 días en voluntarios adultos sanos. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan con la tercera dosis diaria.

La Daptomicina administrada como una inyección intravenosa de 2 minutos también exhibió una farmacocinética proporcional a la dosis en el rango de dosis terapéutica aprobado de 4 a 6 mg/kg. Se demostró una exposición comparable (AUC y Cmáx) en sujetos adultos sanos después de la administración de Daptomicina como una infusión intravenosa de 30 minutos o como una inyección intravenosa de 2 minutos.

Los estudios en animales mostraron que la Daptomicina no se absorbe en un grado significativo después de la administración oral.

Distribución: El volumen de distribución en estado estacionario de Daptomicina en sujetos adultos sanos fue de aproximadamente 0.1 L/kg y fue independiente de la dosis. Los estudios de distribución tisular en ratas mostraron que la Daptomicina parece atravesar sólo mínimamente la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria después de dosis únicas y múltiples. La Daptomicina se une de forma reversible a las proteínas plasmáticas humanas de forma independiente de la concentración. En voluntarios adultos sanos y pacientes adultos tratados con Daptomicina, la unión a proteínas promedió aproximadamente el 90%, incluidos los sujetos con insuficiencia renal.

Biotransformación: En estudios in vitro, la Daptomicina no fue metabolizada por microsomas hepáticos humanos. Los estudios in vitro con hepatocitos humanos indican que la Daptomicina no inhibe ni induce las actividades de las siguientes isoformas del citocromo P450 humano: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Es poco probable que la Daptomicina inhiba o induzca el metabolismo de los medicamentos metabolizados por el sistema P450. Después de la infusión de 14C-Daptomicina en adultos sanos, la radiactividad plasmática fue similar a la concentración determinada por ensayo microbiológico. Se detectaron metabolitos inactivos en la orina, determinados por la diferencia en las concentraciones radiactivas totales y las concentraciones microbiológicamente activas. En un estudio separado, no se observaron metabolitos en plasma y se detectaron cantidades menores de tres metabolitos oxidativos y un compuesto no identificado en la orina. No se ha identificado el sitio del metabolismo.

Eliminación: La Daptomicina se excreta principalmente por los riñones. La administración concomitante de probenecid y Daptomicina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de la Daptomicina en humanos, lo que sugiere una secreción tubular activa mínima o nula de Daptomicina.

Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de Daptomicina es de aproximadamente 7 a 9 mL/h/kg y su aclaramiento renal es de 4 a 7 mL/h/kg. En un estudio de balance de masas con material radiomarcado, el 78% de la dosis administrada se recuperó de la orina en función de la radiactividad total, mientras que la recuperación urinaria de Daptomicina inalterada fue aproximadamente el 50% de la dosis. Aproximadamente el 5% del radiomarcaje administrado se excretó en las heces.

Poblaciones especiales:

Geriátrica: Tras la administración de una dosis intravenosa única de 4 mg/kg de Daptomicina durante un periodo de 30 minutos, el aclaramiento total medio de Daptomicina fue aproximadamente un 35% menor y el AUC0-∞ medio fue aproximadamente un 58% mayor en sujetos de edad avanzada (≥ 75 años de edad) en comparación con los de sujetos jóvenes sanos (de 18 a 30 años de edad). No hubo diferencias en la Cmáx. Es muy probable que las diferencias observadas se deban a la reducción normal de la función renal observada en la población geriátrica.

No es necesario un ajuste de dosis basándose únicamente en la edad. Sin embargo, se debe evaluar la función renal y se debe reducir la dosis si hay evidencia de insuficiencia renal grave.

Niños y adolescentes (de 1 a 17 años): La farmacocinética de Daptomicina en sujetos pediátricos se evaluó en 3 estudios farmacocinéticos de dosis única. Después de una dosis única de 4 mg/kg de Daptomicina, el aclaramiento total normalizado por peso y la vida media de eliminación de Daptomicina en adolescentes (12 a 17 años de edad) con infección por grampositivos fueron similares a los adultos. Después de una dosis única de 4 mg/kg de Daptomicina, el aclaramiento total de Daptomicina en niños de 7 a 11 años con infección por grampositivos fue mayor que en adolescentes, mientras que la vida media de eliminación fue más corta. Después de una dosis única de 4, 8 o 10 mg/kg de Daptomicina, el aclaramiento total y la semivida de eliminación de la Daptomicina en niños de 2 a 6 años fueron similares en diferentes dosis; el aclaramiento total fue mayor y la semivida de eliminación fue más corta que en los adolescentes. Después de una dosis única de 6 mg/kg de Daptomicina, el aclaramiento y la semivida de eliminación de la Daptomicina en niños de 13 a 24 meses de edad fueron similares a los de los niños de 2 a 6 años que recibieron una dosis única de 4 a 10 mg/kg. Los resultados de estos estudios muestran que las exposiciones (AUC) en pacientes pediátricos en todas las dosis son generalmente más bajas que las de los adultos en dosis comparables.

Pacientes pediátricos con IPTBc: Se realizó un estudio de fase 4 (DAP-PEDS-07-03) para evaluar la seguridad, eficacia y farmacocinética de la Daptomicina en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años, inclusive) con IPTBc causada por patógenos grampositivos. La farmacocinética de la Daptomicina en los pacientes de este estudio se resume en la tabla 2. Después de la administración de dosis múltiples, la exposición a la Daptomicina fue similar en los diferentes grupos de edad después del ajuste de la dosis según el peso corporal y la edad. Las exposiciones plasmáticas logradas con estas dosis fueron consistentes con las logradas en el estudio de IPTBc en adultos (después de 4 mg/kg una vez al día en adultos).

Tabla 2. Media (desviación estándar) de la farmacocinética de la Daptomicina en pacientes pediátricos con IPTBc
(de 1 a 17 años de edad) en el estudio DAP-PEDS-07-03.

Valores de los parámetros farmacocinéticos estimados por análisis no compartimental.

a Los valores individuales informados, ya que sólo dos pacientes en este grupo de edad proporcionaron muestras farmacocinéticas para permitir el análisis farmacocinético; AUC, t1/2 aparente y CL/peso sólo pudieron determinarse para uno de los dos pacientes.

b Análisis farmacocinético realizado en el perfil farmacocinético combinado con concentraciones medias entre sujetos en cada momento.

Pacientes pediátricos con BSA: Se realizó un estudio de fase 4 (DAP-PEDBAC-11-02) para evaluar la seguridad, eficacia y farmacocinética de la Daptomicina en pacientes pediátricos (de 1 a 17 años, inclusive) con BSA.

La farmacocinética de la Daptomicina en los pacientes de este estudio se resume en la tabla 3. Después de la administración de dosis múltiples, la exposición a la Daptomicina fue similar en los diferentes grupos de edad después del ajuste de la dosis según el peso corporal y la edad. Las exposiciones plasmáticas logradas con estas dosis fueron consistentes con las logradas en el estudio de BSA en adultos (después de 6 mg/kg una vez al día en adultos).

Tabla 3. Media (desviación estándar) de la farmacocinética de Daptomicina en pacientes pediátricos con bacteriemia por Staphylococcus aureus (BSA) (de 1 a 17 años de edad) en el estudio DAP-PEDBAC-11-02

Valores de parámetros farmacocinéticos estimados mediante un enfoque basado en modelos con muestras farmacocinéticas escasamente recolectadas de pacientes individuales en el estudio.

* Media (desviación estándar) calculada para pacientes de 2 a 6 años de edad, ya que no se inscribieron en el estudio pacientes de 1 a < 2 años de edad. La simulación utilizando un modelo farmacocinético poblacional demostró que el AUCss (área bajo la curva concentración-tiempo en estado estacionario) de Daptomicina en pacientes pediátricos de 1 a < 2 años de edad que reciben 12 mg/kg una vez al día sería comparable al de pacientes adultos que reciben 6 mg/kg una vez al día.

Obesidad: En relación con los sujetos no obesos, la exposición sistémica a Daptomicina medida por el AUC fue aproximadamente un 28% más alta en sujetos moderadamente obesos (índice de masa corporal de 25-40 kg/m2) y un 42% más alta en sujetos extremadamente obesos (índice de masa corporal de > 40 kg/m2). Sin embargo, no se considera necesario un ajuste de la dosis basándose únicamente en la obesidad.

Género: No se han observado diferencias clínicamente significativas relacionadas con el género en la farmacocinética de Daptomicina.

Insuficiencia renal: Tras la administración de una dosis intravenosa única de 4 mg/kg o 6 mg/kg de Daptomicina durante un periodo de 30 minutos a sujetos adultos con diversos grados de insuficiencia renal, el aclaramiento total de Daptomicina (CL) disminuyó y la exposición sistémica (AUC) aumentó a medida que aumentaba la insuficiencia renal, función (aclaramiento de creatinina) disminuida.

Según los datos y modelos farmacocinéticos, el AUC de Daptomicina durante el primer día después de la administración de una dosis de 6 mg/kg a pacientes adultos en HD o CAPD fue 2 veces mayor que el observado en pacientes adultos con función renal normal que recibieron la misma dosis. El segundo día después de la administración de una dosis de 6 mg/kg a pacientes adultos con HD y CAPD, el AUC de Daptomicina fue aproximadamente 1.3 veces mayor que el observado después de una segunda dosis de 6 mg/kg en pacientes adultos con función renal normal. Sobre esta base, se recomienda que los pacientes adultos en HD o CAPD reciban Daptomicina una vez cada 48 horas a la dosis recomendada para el tipo de infección a tratar.

No se ha establecido la pauta posológica de Daptomicina en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Deterioro hepático: La farmacocinética de Daptomicina no se altera en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clasificación Child-Pugh B de insuficiencia hepática) en comparación con voluntarios sanos emparejados por sexo, edad y peso después de una dosis única de 4 mg/kg. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Daptomicina en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de la Daptomicina en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh C).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la fórmula.

• Embarazo: La Daptomicina no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir, sólo si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

• Lactancia: Se debe interrumpir la lactancia cuando se administre Daptomicina a mujeres lactantes.

• Niños menores de 1 año: No existe evidencia que demuestre la eficacia y seguridad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

En el embarazo: No se dispone de datos clínicos de embarazos expuestos a Daptomicina. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal.

La Daptomicina no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir, sólo si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

En la lactancia: Un único estudio de caso en humanos, se administró Daptomicina por vía intravenosa diariamente durante 28 días a una madre lactante a una dosis de 500 mg/día, y se recolectaron muestras de la leche materna de la paciente durante un periodo de 24 horas el día 27. El valor más alto medido de la concentración de Daptomicina en la leche materna fue de 0.045 mcg/mL, que es una concentración baja. Por lo tanto, hasta que se adquiera más experiencia, se debe interrumpir la lactancia cuando se administre Daptomicina a mujeres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: En estudios clínicos, 2 011 sujetos recibieron Daptomicina. Dentro de estos ensayos, 1 221 sujetos recibieron una dosis diaria de 4 mg/kg, de los cuales 1 108 eran pacientes y 113 voluntarios sanos; 460 sujetos recibieron una dosis diaria de 6 mg/kg, de los cuales 304 eran pacientes y 156 voluntarios sanos. En estudios pediátricos, 372 pacientes recibieron Daptomicina, de los cuales 61 recibieron una dosis única y 311 recibieron un régimen terapéutico para IPTBc o BSA (las dosis diarias variaron de 4 mg/kg a 12 mg/kg). Las reacciones adversas (es decir, consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento) se notificaron con una frecuencia similar para la Daptomicina y los regímenes de comparación.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (frecuencia común [≥ 1/100 a < 1/10]) son: Infecciones por hongos, infección del tracto urinario, infección por cándida, anemia, ansiedad, insomnio, mareos, dolor de cabeza, hipertensión, hipotensión, dolor gastrointestinal y abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, flatulencia, hinchazón y distensión, pruebas de función hepática anormales (aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (ALP)), erupción cutánea, prurito, dolor en las extremidades, creatina sérica aumento de fosfoquinasa (CPK), reacciones en el lugar de la infusión, pirexia, astenia.

Las reacciones adversas notificadas con menos frecuencia, pero más graves, incluyen reacciones de hipersensibilidad, neumonía eosinofílica (que ocasionalmente se presenta como neumonía organizada), exantema farmacológico con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), angioedema y rabdomiólisis.

Lista tabulada de reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas se notificaron durante el tratamiento y durante el seguimiento con frecuencias correspondientes a muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1. Reacciones adversas de los estudios clínicos y los informes posteriores a la comercialización.

* Basado en informes posteriores a la comercialización. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia, por lo que se clasifica como desconocida.

1 Si bien se desconoce la incidencia exacta de neumonía eosinofílica asociada con Daptomicina, hasta la fecha la tasa de notificación de notificaciones espontáneas es muy baja (< 1/10 000).

2 En algunos casos de miopatía con CPK elevada y síntomas musculares, los pacientes también presentaban transaminasas elevadas. Es probable que estos aumentos de transaminasas estén relacionados con los efectos del músculo esquelético. La mayoría de las elevaciones de transaminasas fueron de toxicidad de grado 1-3 y se resolvieron al suspender el tratamiento.

3 Cuando se dispuso de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio, aproximadamente el 50% de los casos ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal preexistente o en aquellos que recibieron medicamentos concomitantes que se sabe que causan rabdomiólisis.

Los datos de seguridad para la administración de Daptomicina mediante inyección intravenosa de 2 minutos se derivan de dos estudios farmacocinéticos en voluntarios adultos sanos. Según los resultados de este estudio, ambos métodos de administración de Daptomicina, la inyección intravenosa de 2 minutos y la infusión intravenosa de 30 minutos, tenían un perfil de seguridad y tolerabilidad similar. No hubo diferencias relevantes en la tolerabilidad local o en la naturaleza y frecuencia de las reacciones adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La administración de Daptomicina se asoció con cambios degenerativos/regenerativos mínimos a leves en el músculo esquelético en ratas y perros. Los cambios microscópicos en el músculo esquelético fueron mínimos (aproximadamente el 0.05% de las miofibras afectadas) y en las dosis más altas se acompañaron de elevaciones en la CPK. No se observó fibrosis ni rabdomiólisis. Dependiendo de la duración del estudio, todos los efectos musculares, incluidos los cambios microscópicos, fueron completamente reversibles entre 1 y 3 meses después de suspender la administración. No se observaron cambios funcionales o patológicos en el músculo liso o cardiaco. El nivel mínimo de efecto observable (LOEL) para la miopatía en ratas y perros se produjo a niveles de exposición de 0.8 a 2.3 veces los niveles terapéuticos humanos a 6 mg/kg (infusión intravenosa de 30 minutos) para pacientes con función renal normal. Dado que la farmacocinética es comparable, los márgenes de seguridad para ambos métodos de administración son muy similares.

Un estudio en perros demostró que la miopatía esquelética se redujo con la administración una vez al día en comparación con la dosis fraccionada en la misma dosis diaria total, lo que sugiere que los efectos miopáticos en animales estaban relacionados principalmente con el tiempo entre dosis.

Se observaron efectos sobre los nervios periféricos a dosis más altas que las asociadas con los efectos sobre el músculo esquelético en ratas y perros adultos, y se relacionaron principalmente con la Cmáx plasmática. Los cambios en los nervios periféricos se caracterizaron por una degeneración axonal mínima o leve y con frecuencia se acompañaron de cambios funcionales. La reversión de los efectos tanto microscópicos como funcionales se completó dentro de los 6 meses posteriores a la dosis. Los márgenes de seguridad para los efectos de los nervios periféricos en ratas y perros son de 8 y 6 veces, respectivamente, con base en la comparación de los valores de Cmáx en el nivel sin efecto observado (NOEL) con la Cmáx alcanzada al administrar una infusión intravenosa de 30 minutos 6 mg/kg una vez al día en pacientes con función renal normal.

Los resultados de estudios in vitro y algunos in vivo diseñados para investigar el mecanismo de la miotoxicidad de la Daptomicina indican que la membrana plasmática de células musculares diferenciadas que se contraen espontáneamente es el objetivo de la toxicidad. No se ha identificado el componente específico de la superficie celular al que se dirige directamente. También se observó pérdida/daño mitocondrial; sin embargo, se desconocen el papel y la importancia de este hallazgo en la patología general. Este hallazgo no se asoció con un efecto sobre la contracción muscular.

A diferencia de los perros adultos, los perros jóvenes parecían ser más sensibles a las lesiones de los nervios periféricos en comparación con la miopatía esquelética. Los perros jóvenes desarrollaron lesiones de los nervios periféricos y espinales en dosis más bajas que las asociadas con la toxicidad del músculo esquelético.

En perros recién nacidos, la Daptomicina causó signos clínicos marcados de espasmos, rigidez muscular en las extremidades y deterioro del uso de las extremidades, lo que resultó en una disminución del peso corporal y de la condición corporal general a dosis ≥ 50 mg/kg/día y requirió la interrupción temprana del tratamiento en estos grupos de dosis. A niveles de dosis más bajos (25 mg/kg/día), se observaron signos clínicos leves y reversibles de espasmos y una incidencia de rigidez muscular sin ningún efecto sobre el peso corporal. No hubo correlación histopatológica en el tejido del sistema nervioso central y periférico, o en el músculo esquelético, a cualquier nivel de dosis, por lo que se desconocen el mecanismo y la relevancia clínica de los signos clínicos adversos. Las pruebas de toxicidad reproductiva no mostraron evidencia de efectos sobre la fertilidad, el desarrollo embriofetal o posnatal. Sin embargo, la Daptomicina puede atravesar la placenta en ratas preñadas. No se ha estudiado la excreción de Daptomicina en la leche de animales lactantes.

No se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo en roedores. La Daptomicina no fue mutagénica ni clastogénica en una batería de pruebas de genotoxicidad in vivo e in vitro.

Fertilidad: No se dispone de datos clínicos sobre la fertilidad de la Daptomicina. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

La Daptomicina sufre poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP450). Es poco probable que la Daptomicina inhiba o induzca el metabolismo de los medicamentos metabolizados por el sistema P450.

Se realizaron estudios de interacción de Daptomicina con aztreonam, tobramicina, warfarina y probenecid. La Daptomicina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de warfarina o probenecid, ni estos medicamentos alteraron la farmacocinética de Daptomicina.La farmacocinética de la Daptomicina no se alteró significativamente con aztreonam.

Aunque se observaron pequeños cambios en la farmacocinética de Daptomicina y tobramicina durante la coadministración por infusión intravenosa, la farmacocinética de la Daptomicina no se alteró significativamente con aztreonam, durante un periodo de 30 minutos utilizando una dosis de Daptomicina de 2 mg/kg, los cambios no fueron estadísticamente significativos. Se desconoce la interacción entre Daptomicina y tobramicina con una dosis aprobada de Daptomicina. Se debe tener precaución cuando se coadministra Daptomicina con tobramicina.

La experiencia con la administración concomitante de Daptomicina y warfarina es limitada. No se han realizado estudios de Daptomicina con anticoagulantes distintos de la warfarina. La actividad anticoagulante en pacientes que reciben Daptomicina y warfarina debe controlarse durante los primeros días posteriores al inicio del tratamiento con Daptomicina.

Existe experiencia limitada con respecto a la administración concomitante de Daptomicina con otros medicamentos que pueden desencadenar miopatía (por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, se produjeron algunos casos de aumentos marcados en los niveles de CPK y casos de rabdomiólisis en pacientes adultos que tomaban uno de estos medicamentos al mismo tiempo que Daptomicina. Se recomienda que, si es posible, se suspendan temporalmente otros medicamentos asociados con la miopatía durante el tratamiento con Daptomicina, a menos que los beneficios de la administración concomitante superen el riesgo. Si no se puede evitar la coadministración, los niveles de CPK deben medirse con más frecuencia que una vez por semana y los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar cualquier signo o síntoma que pueda representar miopatía.

La Daptomicina se elimina principalmente por filtración renal, por lo que los niveles plasmáticos pueden aumentar durante la coadministración con medicamentos que reducen la filtración renal (p. ej., AINE e inhibidores de la COX-2). Además, existe la posibilidad de que se produzca una interacción farmacodinámica durante la coadministración debido a efectos renales aditivos. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se coadministra Daptomicina con cualquier otro medicamento conocido por reducir la filtración renal.

Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado casos de interferencia entre Daptomicina y reactivos particulares utilizados en algunos ensayos del cociente tiempo de protombina/índice internacional normalizado (PT/INR). Esta interferencia provocó una falsa prolongación del TP y una elevación del INR. Si se observan anomalías inexplicables de PT/INR en pacientes que toman Daptomicina, se debe considerar una posible interacción in vitro con la prueba de laboratorio. La posibilidad de resultados erróneos puede minimizarse extrayendo muestras para las pruebas de TP o INR cerca del momento de las concentraciones plasmáticas mínimas de Daptomicina.

La Daptomicina no es física o químicamente compatible con las soluciones que contienen glucosa. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección Dosis y vía de administración, Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Se ha observado una falsa prolongación del tiempo de protrombina (TP) y una elevación del índice internacional normalizado (INR) cuando se utilizan ciertos reactivos de tromboplastina recombinante para el ensayo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Si se identifica un foco de infección que no sea IPTBc o EID después del inicio de la terapia con Daptomicina, se debe considerar la posibilidad de instituir una terapia antibacteriana alternativa que haya demostrado ser eficaz en el tratamiento del tipo específico de infección presente.

Reacciones de anafilaxia/hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de anafilaxia/hipersensibilidad con Daptomicina. Si se produce una reacción alérgica a la Daptomicina, suspenda su uso e instituya la terapia adecuada.

Neumonía: Se ha demostrado en estudios clínicos que la Daptomicina no es eficaz en el tratamiento de la neumonía. Por tanto, la Daptomicina no está indicada para el tratamiento de la neumonía.

Endocarditis infecciosa derecha (EID) por Staphylococcus aureus: Los datos clínicos sobre el uso de Daptomicina para tratar la EID debida a Staphylococcus aureus se limitan a 19 pacientes adultos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Daptomicina en niños y adolescentes menores de 18 años con endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus.

No se ha demostrado la eficacia de la Daptomicina en pacientes con infecciones de válvulas protésicas o con endocarditis infecciosa del lado izquierdo debido a Staphylococcus aureus.

Infecciones profundas: Los pacientes con infecciones profundas deben recibir cualquier intervención quirúrgica necesaria (p. ej., Desbridamiento, extracción de prótesis, cirugía de reemplazo valvular) sin demora.

Infecciones por enterococos: No hay pruebas suficientes para poder extraer conclusiones sobre la posible eficacia clínica de la Daptomicina contra las infecciones debidas a enterococos, incluidos Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. Además, no se han identificado regímenes de dosis de Daptomicina que puedan ser apropiados para el tratamiento de infecciones por enterococos, con o sin bacteriemia. Se han notificado fallos con Daptomicina en el tratamiento de infecciones por enterococos que en su mayoría estuvieron acompañadas de bacteriemia. En algunos casos, el fracaso del tratamiento se ha asociado con la selección de microorganismos con susceptibilidad reducida o resistencia franca a la Daptomicina.

Microorganismos no sensibles: El uso de antibacterianos puede promover el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Si se produce una sobreinfección durante la terapia, se deben tomar las medidas adecuadas.

Diarrea asociada a Clostridium difficile: Se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) con Daptomicina. Si se sospecha o se confirma DACD, es posible que sea necesario suspender la administración de Daptomicina e instituir el tratamiento adecuado según esté clínicamente indicado.

Interacciones entre fármacos y pruebas de laboratorio:

Creatina fosfoquinasa y miopatía: Durante el tratamiento con Daptomicina se han notificado aumentos de los niveles plasmáticos de creatinfosfoquinasa (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis, mioglobinemia y rabdomiólisis. En estudios clínicos, se produjeron aumentos marcados en la CPK plasmática a > 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) sin síntomas musculares con más frecuencia en pacientes tratados con Daptomicina (1.9%) que en aquellos que recibieron comparadores (0.5%). Por tanto, se recomienda que:

• La CPK plasmática debe medirse al inicio del tratamiento y a intervalos regulares (al menos una vez a la semana) durante el tratamiento en todos los pacientes.

• La CPK debe medirse con más frecuencia (por ejemplo, cada 2-3 días al menos durante las dos primeras semanas de tratamiento) en pacientes que tienen un mayor riesgo de desarrollar miopatía. Por ejemplo, pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 mL/min) incluidos aquellos en hemodiálisis o CAPD, pacientes que toman otros medicamentos que se sabe que están asociados con miopatía (p. ej., HMG-CoA reductasa, inhibidores, fibratos y ciclosporina).

• No se puede descartar que aquellos pacientes con CPK superior a 5 veces el límite superior de la normalidad al inicio del estudio puedan tener un mayor riesgo de aumentos adicionales durante el tratamiento con Daptomicina. Esto debe tenerse en cuenta al iniciar la terapia con Daptomicina y, si se administra Daptomicina, estos pacientes deben ser controlados con más frecuencia que una vez a la semana.

• No se debe administrar Daptomicina a pacientes que estén tomando otros medicamentos asociados con miopatía a menos que se considere que el beneficio para el paciente supera el riesgo.

• Los pacientes deben ser revisados regularmente durante el tratamiento para detectar cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía.

• Cualquier paciente que desarrolle dolor, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicables debe controlar los niveles de CPK cada 2 días. La Daptomicina debe suspenderse en presencia de síntomas musculares inexplicables si el nivel de CPK alcanza más de 5 veces el límite superior de lo normal.

Neuropatía periférica: Se debe investigar a los pacientes que desarrollen signos o síntomas que puedan representar una neuropatía periférica durante el tratamiento con Daptomicina y se debe considerar la interrupción del tratamiento con Daptomicina.

Población pediátrica: Los pacientes pediátricos menores de un año no deben recibir Daptomicina debido al riesgo de efectos potenciales sobre los sistemas muscular, neuromuscular y/o nervioso (periférico y/o central) que se observaron en perros recién nacidos.

Neumonía eosinofílica: Se ha notificado neumonía eosinofílica en pacientes que recibieron Daptomicina. En la mayoría de los casos notificados asociados con Daptomicina, los pacientes desarrollaron fiebre, disnea con insuficiencia respiratoria hipóxica e infiltrados pulmonares difusos o neumonía organizada. La mayoría de los casos ocurrieron después de más de 2 semanas de tratamiento con Daptomicina y mejoraron cuando se suspendió la Daptomicina y se inició la terapia con esteroides. Se ha informado de la recurrencia de la neumonía eosinofílica tras la reexposición. Los pacientes que desarrollen estos signos y síntomas mientras reciben Daptomicina deben someterse a una evaluación médica inmediata, incluido, si procede, lavado broncoalveolar, para excluir otras causas (p. ej., infección bacteriana, infección por hongos, parásitos y otros medicamentos).

Insuficiencia renal: Se han notificado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con Daptomicina. La insuficiencia renal grave en sí misma también puede predisponer a elevaciones en los niveles de Daptomicina que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de miopatía (ver arriba).

Es necesario un ajuste del intervalo de dosis de Daptomicina en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina es < 30 mL/ min. La seguridad y eficacia del ajuste del intervalo de dosis no se han evaluado en ensayos clínicos controlados y la recomendación se basa principalmente en datos de modelos farmacocinéticos. La Daptomicina sólo debe usarse en estos pacientes cuando se considere que el beneficio clínico esperado supera el riesgo potencial.

Se recomienda precaución al administrar Daptomicina a pacientes que ya tienen algún grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 mL/min) antes de comenzar el tratamiento con Daptomicina. Se recomienda una monitorización regular de la función renal.

Además, se recomienda una monitorización regular de la función renal durante la administración concomitante de agentes potencialmente nefrotóxicos, independientemente de la función renal preexistente del paciente.

No se ha establecido la pauta posológica de Daptomicina en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Obesidad: En sujetos obesos con índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2, pero con aclaramiento de creatinina > 70 mL/min, el AUC0-∞ Daptomicina aumentó significativamente (un 42% de media) en comparación con los controles emparejados no obesos. Existe información limitada sobre la seguridad y eficacia de la Daptomicina en personas muy obesas, por lo que se recomienda precaución. Sin embargo, actualmente no hay evidencia de que sea necesaria una reducción de la dosis.

Contenido de sodio: Este medicamento contiene aproximadamente 4.6 mg de sodio en cada ámpula de 500 mg y aproximadamente 3.2 mg de sodio en cada ámpula de 350 mg.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ámpula, es decir, esencialmente “exento de sodio”.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Los estudios clínicos en pacientes emplearon la infusión de Daptomicina durante 30 minutos. No existe experiencia clínica en pacientes con la administración de Daptomicina en forma de inyección durante 2 minutos. Este modo de administración sólo se estudió en sujetos sanos. Sin embargo, en comparación con las mismas dosis administradas como infusiones intravenosas durante 30 minutos, no hubo diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética y el perfil de seguridad de Daptomicina (ver también las secciones Reacciones secundarias adversas y Farmacocinéticas).

Posología:

Adultos:

• IPTBc sin bacteremia por BSA concurrente: se administra Daptomicina 4 mg/kg una vez cada 24 horas durante 7-14 días o hasta que se resuelva la infección.

• IPTBc con BSA concurrente: se administra Daptomicina 6 mg/kg una vez cada 24 horas. Consulte a continuación los ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Es posible que la duración de la terapia deba ser superior a 14 días de acuerdo con el riesgo percibido de complicaciones en el paciente individual.

• Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada por Staphylococcus aureus: Se administra Daptomicina 6 mg/kg una vez cada 24 horas. Consulte a continuación los ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La duración de la terapia debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

La Daptomicina se administra por vía intravenosa en cloruro de sodio al 0.9%. La Daptomicina no debe usarse con más frecuencia que una vez al día.

Los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) deben medirse al inicio del tratamiento y a intervalos regulares (al menos semanalmente) durante el tratamiento. Insuficiencia renal: La Daptomicina se elimina principalmente por vía renal.

Debido a la experiencia clínica limitada (ver tabla y notas a pie de página a continuación), la Daptomicina sólo debe usarse en pacientes adultos con cualquier grado de insuficiencia renal (CrCl < 80 mL/min) cuando se considere que el beneficio clínico esperado supera el riesgo potencial. La respuesta al tratamiento, la función renal y los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) deben controlarse de cerca en todos los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver también las secciones de Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia). No se ha establecido la pauta posológica de Daptomicina en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Ajustes de dosis en pacientes adultos con insuficiencia renal por indicación y aclaramiento de creatinina

IPTBc = Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: BSA = Bacteriemia por Staphylococcus aureus.

1. La seguridad y eficacia del ajuste del intervalo de dosis no se ha evaluado en ensayos clínicos controlados y la recomendación se basa en estudios farmacocinéticos y resultados de modelos (ver secciones Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

2. Se recomiendan los mismos ajustes de dosis, que se basan en datos farmacocinéticos en voluntarios, incluidos los resultados de modelos farmacocinéticos, para pacientes adultos en hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD). Siempre que sea posible, la Daptomicina debe administrarse una vez finalizada la diálisis en los días de diálisis.

Deterioro hepático: No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Daptomicina a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase B de Child-Pugh) (ver sección de Farmacocinética y farmacodinamia). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C). Por tanto, se debe tener precaución si se administra Daptomicina a estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada: Las dosis recomendadas deben usarse en pacientes de edad avanzada, excepto en aquellos con insuficiencia renal grave (ver la sección Precauciones generales).

Pacientes pediátricos (de 1 a 17 años): Los regímenes de dosificación recomendados para pacientes pediátricos según la edad y la indicación se muestran a continuación.

IPTBc = Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos; BSA = Bacteriemia por Staphylococcus aureus.

1) La duración mínima de la Daptomicina para la BSA pediátrica debe estar de acuerdo con el riesgo percibido de complicaciones en el paciente individual. Es posible que la duración de la Daptomicina deba ser superior a 14 días de acuerdo con el riesgo percibido de complicaciones en el paciente individual. En el estudio de BSA pediátrico, la duración media de la Daptomicina intravenosa fue de 12 días, con un rango de 1 a 44 días. La duración de la terapia debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

La Daptomicina se administra por vía intravenosa en cloruro de sodio al 0.9%. La Daptomicina no debe usarse con más frecuencia que una vez al día.

Los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) deben medirse al inicio del tratamiento y a intervalos regulares (al menos semanalmente) durante el tratamiento.

Los pacientes pediátricos menores de un año no deben recibir Daptomicina debido al riesgo de efectos potenciales sobre los sistemas muscular, neuromuscular y/o nervioso (periférico y/o central) que se observaron en perros recién nacidos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Daptomicina en niños y adolescentes menores de 18 años con endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus o bacteriemia por Staphylococcus aureus (BSA) cuando se asocia con EID o con IPTBc.

Los datos actualmente disponibles se describen en la sección Farmacocinética y farmacodinamia, pero no se puede hacer una recomendación posológica.

Método de administración: En los adultos, la Daptomicina se administra por infusión intravenosa y se administra durante un periodo de 30 minutos o mediante inyección intravenosa y se administra durante un periodo de 2 minutos.

En pacientes pediátricos de 7 a 17 años, la Daptomicina se administra mediante infusión intravenosa durante un periodo de 30 minutos. En pacientes pediátricos de 1 a 6 años, la Daptomicina se administra mediante infusión intravenosa durante un periodo de 60 minutos.

Para obtener instrucciones sobre la reconstitución/dilución del medicamento antes de la administración vea el texto a continuación:

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: En adultos, la Daptomicina puede administrarse por vía intravenosa como infusión durante 30 minutos o como inyección durante 2 minutos. La Daptomicina no debe administrarse como una inyección de 2 minutos a pacientes pediátricos. Los pacientes pediátricos de 7 a 17 años deben recibir Daptomicina en infusión durante 30 minutos.

En pacientes pediátricos menores de 7 años que reciben una dosis de 9-12 mg/kg, la Daptomicina debe administrarse durante 60 minutos (ver secciones Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia). La preparación de la solución para infusión requiere un paso de dilución adicional como se detalla a continuación.

Daptomicina administrada en infusión intravenosa de 30 o 60 minutos.

Se obtiene una concentración de 50 mg/mL de Daptomicina para infusión reconstituyendo el producto liofilizado con 10 mL de solución inyectable de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%), para concentración de 500 mg.

Se obtiene una concentración de 50 mg/mL de Daptomicina para infusión reconstituyendo el producto liofilizado con 7 mL de solución inyectable de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%), para una concentración de 350 mg.

El producto liofilizado tarda aproximadamente 15 minutos en disolverse. El producto completamente reconstituido aparecerá transparente y puede tener algunas pequeñas burbujas o espuma alrededor del borde del ámpula.

Polvo de Daptomicina para solución inyectable o para infusión.

Para preparar Daptomicina para infusión intravenosa, siga las siguientes instrucciones:

Se debe utilizar una técnica aséptica en todo momento para reconstituir la Daptomicina liofilizada.

Para reconstitución de Daptomicina 500 mg:

1. Se debe quitar la tapa abatible de polipropileno para exponer las partes centrales del tapón de goma. Limpie la parte superior del tapón de goma con un hisopo con alcohol u otra solución antiséptica y deje secar. Después de la limpieza, no toque el tapón de goma ni permita que toque ninguna otra superficie. Extraiga 10 mL de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%) en una jeringa utilizando una aguja de transferencia estéril de calibre 21 o menor de diámetro, o un dispositivo sin aguja, luego inyecte lentamente a través del centro del tapón de goma en el ámpula apuntando la aguja hacia la pared del ámpula, para conseguir con una concentración de 50 mg/mL.

2. El ámpula se debe girar suavemente para asegurar la completa humectación del producto y luego se debe dejar reposar durante 10 minutos.

3. Finalmente, el ámpula debe girarse/agitarse suavemente durante unos minutos según sea necesario para obtener una solución reconstituida transparente. Debe evitarse la agitación vigorosa para evitar la formación de espuma en el producto.

4. La solución reconstituida debe revisarse cuidadosamente para asegurarse de que el producto está en solución y debe inspeccionarse visualmente para detectar la ausencia de partículas antes de su uso. Las soluciones reconstituidas de Daptomicina varían en color de amarillo pálido a marrón claro.

5. La solución reconstituida debe diluirse luego con 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%) volumen típico 50 mL.

Para reconstitución de daptomicina 350 mg:

1. Se debe quitar la tapa abatible de polipropileno para exponer las partes centrales del tapón de goma. Limpie la parte superior del tapón de goma con un hisopo con alcohol u otra solución antiséptica y deje secar. Después de la limpieza, no toque el tapón de goma ni permita que toque ninguna otra superficie. Extraiga 7 mL de solución inyectable de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%) en una jeringa para una concentración de 350 mg utilizando una aguja de transferencia estéril de calibre 21 de diámetro o menor, o un dispositivo sin aguja, luego inyecte lentamente por el centro el tapón de goma en el ámpula apuntando la aguja hacia la pared del ámpula.

2. El ámpula se debe girar suavemente para asegurar la completa humectación del producto y luego se debe dejar reposar durante 10 minutos.

3. Finalmente, el ámpula debe girarse/agitarse suavemente durante unos minutos según sea necesario para obtener una solución reconstituida transparente. Debe evitarse la agitación vigorosa para evitar la formación de espuma en el producto.

4. La solución reconstituida debe revisarse cuidadosamente para asegurarse de que el producto está en solución y debe inspeccionarse visualmente para detectar la ausencia de partículas antes de su uso. Las soluciones reconstituidas de Daptomicina varían en color de amarillo pálido a marrón claro.

5. La solución reconstituida debe diluirse luego con 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%) volumen típico 50 mL.

Para dilución:

1. Extraiga lentamente el líquido reconstituido apropiado (50 mg de Daptomicina/mL) del ámpula utilizando una nueva aguja estéril de calibre 21 de diámetro o menor, invirtiendo el ámpula para permitir que la solución drene hacia el tapón. Con una jeringa nueva, inserte la aguja en el ámpula invertido. Manteniendo el ámpula invertido, coloque la punta de la aguja en el fondo de la solución en el ámpula cuando introduzca la solución en la jeringa. Antes de retirar la aguja del ámpula, tire del émbolo hasta el final del cilindro de la jeringa para eliminar toda la solución del ámpula invertido.

2. Expulsar el aire, las burbujas grandes y cualquier exceso de solución para obtener la dosis requerida. Vacíe la jeringa en la bolsa de infusión que contiene 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%).

3. Transfiera la dosis reconstituida requerida a 50 mL de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%).

4. La solución reconstituida y diluida se debe infundir por vía intravenosa durante 30 o 60 minutos como se indica en la sección de Dosis y vía de administración.

Se ha demostrado que los siguientes son compatibles cuando se agregan a soluciones de infusión que contienen Daptomicina: Aztreonam, Ceftazidima, Ceftriaxona, Gentamicina, Fluconazol, Levofloxacina, Dopamina, Heparina y Lidocaína.

Daptomicina administrada como inyección intravenosa de 2 minutos (sólo pacientes adultos) para daptomicina 500 mg: No se debe utilizar agua para la reconstitución de Daptomicina para inyección intravenosa. La Daptomicina sólo debe reconstituirse con 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%).

Se obtiene una concentración de 50 mg/mL de Daptomicina inyectable reconstituyendo el producto liofilizado con 10 mL de solución inyectable de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%) para 500 mg.

El producto liofilizado tarda aproximadamente 15 minutos en disolverse. El producto completamente reconstituido aparecerá transparente y puede tener algunas pequeñas burbujas o espuma alrededor del borde del ámpula. Daptomicina administrada como inyección intravenosa de 2 minutos (sólo pacientes adultos) para daptomicina 350 mg: No se debe utilizar agua para la reconstitución de Daptomicina para inyección intravenosa. La Daptomicina sólo debe reconstituirse con 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%).

Se obtiene una concentración de 50 mg/mL de Daptomicina inyectable reconstituyendo el producto liofilizado con 7 mL de solución inyectable de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%) para 350 mg.

El producto liofilizado tarda aproximadamente 15 minutos en disolverse. El producto completamente reconstituido aparecerá transparente y puede tener algunas pequeñas burbujas o espuma alrededor del borde del ámpula.

Polvo de Daptomicina para solución inyectable o para infusión.

Para preparar Daptomicina para inyección intravenosa de la concentración de 500 mg, siga las siguientes instrucciones: Se debe utilizar una técnica aséptica en todo momento para reconstituir la Daptomicina liofilizada.

1. Se debe quitar la tapa abatible de polipropileno para exponer las partes centrales del tapón de goma. Limpie la parte superior del tapón de goma con un hisopo con alcohol u otra solución antiséptica y deje secar. Después de la limpieza, no toque el tapón de goma ni permita que toque ninguna otra superficie. Extraiga 10 mL de solución inyectable de 9 mg/mL de cloruro de sodio (0.9%) en una jeringa con una concentración de 500 mg utilizando una aguja de transferencia estéril de calibre 21 o menor de diámetro, o un dispositivo sin aguja, luego inyecte lentamente a través del centro del tapón de goma en el ámpula apuntando la aguja hacia la pared del ámpula.

2. El ámpula se debe girar suavemente para asegurar la completa humectación del producto y luego se debe dejar reposar durante 10 minutos.

3. Finalmente, el ámpula debe girarse/agitarse suavemente durante unos minutos según sea necesario para obtener una solución reconstituida transparente. Debe evitarse la agitación vigorosa para evitar la formación de espuma en el producto.

4. La solución reconstituida debe revisarse cuidadosamente para asegurarse de que el producto está en solución y debe inspeccionarse visualmente para detectar la ausencia de partículas antes de su uso. Las soluciones reconstituidas de Daptomicina varían en color de amarillo pálido a marrón claro.

5. Invierta el ámpula para permitir que la solución drene hacia el tapón. Con una jeringa nueva, inserte la aguja en el ámpula invertido. Manteniendo el ámpula invertido, coloque la punta de la aguja en el fondo de la solución en el ámpula cuando introduzca la solución en la jeringa. Retire lentamente el líquido reconstituido (50 mg de Daptomicina/mL) del ámpula con una aguja estéril de calibre 21 o menor de diámetro.

6. Antes de retirar la aguja del ámpula, tire del émbolo hasta el final del cilindro de la jeringa para eliminar toda la solución del ámpula invertido.

7. Reemplace la aguja con una aguja nueva para la inyección intravenosa.

8. Expulsar el aire, las burbujas grandes y cualquier exceso de solución para obtener la dosis requerida.

9. A continuación, la solución reconstituida debe inyectarse por vía intravenosa lentamente durante 2 minutos como se indica arriba.

Para preparar Daptomicina para inyección intravenosa de la concentración de 350 mg, siga las siguientes instrucciones: Se debe utilizar una técnica aséptica en todo momento para reconstituir la Daptomicina liofilizada.

1. Se debe quitar la tapa abatible de polipropileno para exponer las partes centrales del tapón de goma. Limpie la parte superior del tapón de goma con un hisopo con alcohol u otra solución antiséptica y deje secar. Después de la limpieza, no toque el tapón de goma ni permita que toque ninguna otra superficie. Extraiga 7 mL de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%) en una jeringa para una concentración de 350 mg utilizando una aguja de transferencia estéril de calibre 21 o menor de diámetro, o un dispositivo sin aguja, luego inyecte lentamente a través del centro del tapón de goma en el ámpula apuntando la aguja hacia la pared del ámpula.

2. El ámpula se debe girar suavemente para asegurar la completa humectación del producto y luego se debe dejar reposar durante 10 minutos.

3. Finalmente, el ámpula debe girarse/agitarse suavemente durante unos minutos según sea necesario para obtener una solución reconstituida transparente. Debe evitarse la agitación/agitación vigorosa para evitar la formación de espuma en el producto.

4. La solución reconstituida debe revisarse cuidadosamente para asegurarse de que el producto está en solución y debe inspeccionarse visualmente para detectar la ausencia de partículas antes de su uso. Las soluciones reconstituidas de Daptomicina varían en color de amarillo pálido a marrón claro.

5. Invierta el ámpula para permitir que la solución drene hacia el tapón. Con una jeringa nueva, inserte la aguja en el ámpula invertido. Manteniendo el ámpula invertida, coloque la punta de la aguja en el fondo de la solución en el ámpula cuando introduzca la solución en la jeringa. Retire lentamente el líquido reconstituido (50 mg/mL de Daptomicina ) del ámpula con una aguja estéril de calibre 21 o menor de diámetro.

6. Antes de retirar la aguja del ámpula, tire del émbolo hasta el final del cilindro de la jeringa para eliminar toda la solución del ámpula invertido.

7. Reemplace la aguja con una aguja nueva para la inyección intravenosa.

8. Expulsar el aire, las burbujas grandes y cualquier exceso de solución para obtener la dosis requerida.

9. A continuación, la solución reconstituida debe inyectarse por vía intravenosa lentamente durante 2 minutos como se indica arriba.

Las ámpulas de Daptomicina son para un solo uso.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente después de la reconstitución. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

En caso de sobredosis, se recomiendan cuidados de apoyo. La Daptomicina se elimina lentamente del cuerpo mediante hemodiálisis (aproximadamente el 15% de la dosis administrada se elimina en 4 horas) o mediante diálisis peritoneal (aproximadamente el 11% de la dosis administrada se elimina en 48 horas).

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 1 ámpula con 350 mg o 500 mg de liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 °C a 8 °C.

Después de la reconstitución: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida en el ámpula durante 12 horas a 25 °C y hasta 48 horas a 2 °C-8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederían las 24 horas a 2 °C-8 °C. Después de la dilución (que se realizó inmediatamente después de la reconstitución): Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida en bolsas de infusión durante 12 horas a 25 °C y 24 horas a 2 °C-8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/reconstitución/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario.

Después de la reconstitución y dilución: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 12 horas a 25 °C o 24 horas a 2 °C-8 °C, que se relaciona con el tiempo de almacenamiento combinado (solución reconstituida en ámpula y solución diluida en bolsa de infusión).

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/reconstitución/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
ANTIBIÓTICO. El uso de este producto puede causar resistencia bacteriana. Manténgase fuera del alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 1 año. Prohibida la venta fraccionada del medicamento. Si no se utiliza todo el producto deséchese el sobrante. Literatura exclusiva para profesionales de la salud.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@stendhalpharma.com

ESPECÍFICOS STENDHAL, S.A. de C.V.

Escorpión Lote 10

Fraccionamiento Industrial San Isidro.

C.P. 56506, La Paz, México, México.

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