FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 g contienen:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento del acné vulgar leve a moderado.

La tretinoína está indicada para el tratamiento de la piel fotodañada. El uso en esta indicación reduce las arrugas, mejora la textura de la piel y alisa la aspereza al tacto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción en el acné: La tretinoína es un metabolito conocido de la vitamina A, la cual regula el crecimiento y la diferenciación epiteliales. Se cree que la tretinoína aplicada tópicamente en casos de acné actúa de la manera siguiente:

• Estimula la mitosis en la epidermis.

• Reduce la cohesión intercelular en el estrato córneo.

• Combate la hiperqueratosis característica del acné vulgaris.

• Ayuda a la descamación, lo que previene la formación de lesiones.

• Interviene en el aumento de la producción de células sebáceas epidérmicas menos cohesivas, lo que parece promover la expulsión inicial de los comedones y su posterior prevención.

La tretinoína tiene acción antiinflamatoria tópica, la cual es mediada por la inhibición de la migración de leucocitos polimorfonucleares inducida por leucotrienos B4. La tretinoína tópica muestra una inhibición débil. El efecto más débil de la tretinoína en comparación con la isotretinoína puede explicar el mayor efecto de rebote que se observa con la tretinoína tópica cuando se compara con la isotretinoína tópica.

Mecanismo de acción en la piel fotodañada: Se ha informado que la tretinoína tópica corrige muchas de las anomalías estructurales de la piel fotodañada. Al producir cambios epidérmicos y dérmicos a nivel de la epidermis, la tretinoína:

• Aumentó el grosor de la capa (acantosis) y el estrato granuloso medio.

• Disminuyó la fortaleza de los tonofilamentos y las desmosomas.

• Aumentó la secreción de una sustancia parecida a los glicosaminoglicanos hacia el espacio intracelular.

• Redujo la cohesión de la células epidérmicas.

• Aumentó la pérdida de agua y la permeabilidad transepidérmicas.

• Redujo la actividad de los melanocitos.

A nivel dérmico se informó la vasodilatación y la angiogénesis de la vasculatura superficial y un aumento del colágeno dérmico papilar.

Efectos farmacodinámicos: La acción farmacológica de la tretinoína todavía no se ha determinado completamente. Tiene las siguientes acciones cuando se suministra por vía sistémica:

• Suprime la actividad de las glándulas sebáceas.

• Reduce la producción de sebo.

• Previene o reduce la comedogénesis.

• Suprime el Propionibacterium acnes.

• Reduce la inflamación.

Farmacocinética:

Absorción: Se estudió la absorción percutánea del ácido retinoico al 1.0% p/p marcado con C14 en seis voluntarios masculinos adultos. Entre 0.3% y 2.18% del ácido retinoico se absorbió después de una única aplicación. No se han informado efectos tóxicos después de la administración tópica de diferentes formulaciones de tretinoína.

En pacientes que habían sido tratados previamente con tretinoína no marcada, se observaron leves aumentos en la radiactividad de la sangre 8 horas después de la aplicación del material radiactivamente marcado. En pacientes que no habían sido tratados previamente, no se observaron aumentos significativos en la radiactividad.

Distribución: La tretinoína se detectó en cantidades mínimas en el estrato córneo y en las glándulas sebáceas de piel normal dos y cuatro horas después de la aplicación de tretinoína radiactivamente marcada. Se encontraron niveles apreciablemente más altos en los folículos pilosos y en las glándulas apocrinas. Veinticuatro horas después de la aplicación, no se detectó radiactividad más allá del estrato de Malphigi.

Metabolismo: Aparentemente, la tretinoína forma productos de oxidación inactivos que se excretan en la orina y glucurónidos que se excretan en las heces.

Los datos disponibles para seres humanos son limitados.

Eliminación: Los estudios de recuperación de orina en sujetos que no habían sido tratados previamente con tretinoína mostraron una excreción urinaria de 1.24% a 2.60% (media: 1.82%) de la dosis aplicada. La excreción urinaria media de los sujetos que habían recibido tratamiento previo fue de 4.45%. Entre 0.3% y 2.89% (media: 1.58%) del material fue recuperado en las heces e los sujetos tratados previamente. La extracción de radiactividad de las curas oclusivas de la piel representó el 73% a 96% (media: 85.9%) de la dosis aplicada.

CONTRAINDICACIONES: No se han identificado contraindicaciones.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad: No hay datos acerca del efecto de la tretinoína tópica sobre la fertilidad en seres humanos, pero ni la isotretinoína, un isómero de la tretinoína, no afecta el número la motilidad ni la morfología de los espermatozoides en dosis terapéuticas por vía oral.

Embarazo: Los estudios realizados sobre un total de casi 1,600 mujeres expuestas a tretinoína tópica durante el embarazo temprano no proporcionaron pruebas de la existencia de un mayor riesgo de anomalías congénitas, incluyendo embriopatía por ácido retinoico o defectos estructurales importantes.

Se ha informado un número pequeño de anomalías congénitas asociadas temporalmente con el uso clínico de tretinoína tópica. Si bien a partir de estos casos no se ha establecido un patrón de teratogenicidad definido ni una asociación causal, los informes incluyen una categoría de defecto congénito infrecuente, denominada holoprosencefalia (defectos asociados con el desarrollo incompleto de la línea media del prosencéfalo). No hay certeza sobre la importancia de estos informes en términos de riesgo para el feto, ya que estos efectos no han sido reproducidos.

Los retinoides administrados por vía oral han sido asociados con anomalías congénitas.

Cuando se usa de acuerdo con la información de prescripción, la absorción sistémica de la tretinoína administrada por vía tópica es despreciable. Sin embargo, no se puede excluir el riesgo, ya que otros factores pueden contribuir a una mayor exposición sistémica, como:

• La cantidad usada.

• La integridad de la barrera cutánea.

• El uso concurrente con otros productos.

• La ingesta en la dieta o ingestión de suplementos que contienen vitamina A.

Por lo tanto, no se recomienda el uso de tretinoína tópica durante el embarazo ni en mujeres con capacidad de procrear que no estén usando correctamente un método efectivo de anticoncepción.

No se necesitan precauciones anticonceptivas específicas para hombres que estén usando tretinoína tópica.

Lactancia: La información sobre la excreción de tretinoína aplicada por vía tópica en la leche humana es insuficiente.

No se puede excluir el riesgo para el recién nacido o lactante.

Habrá que decidir si se interrumpe al amamantamiento o se suspende/evita el tratamiento con tretinoína, tomando en cuenta el beneficio del amamantamiento para el hijo y el beneficio del tratamiento para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se usa la siguiente norma para la clasificación de la frecuencia de una reacción adversa, basada en los lineamientos de CIOMS:

Muy frecuentes: ³ 1/10.

Frecuentes: ³ 1/100 a < 1/10.

Poco frecuentes: ³ 1/1,000 a < 1/100.

Raras: ³ 1/10,000 a < 1/1,000.

Muy raras: < 1/10,000.

Desconocida*: (No se puede calcular a partir de los datos disponibles)

Datos de ensayos clínicos:

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:

Muy frecuentes: eritema en el sitio de aplicación, exfoliación cutánea, dolor en la piel, prurito en el sitio de aplicación, sensibilidad cutánea, sensación de ardor en la piel, escozor en el sitio de aplicación, piel seca.

Los eventos adversos anteriores, observados con mayor frecuencia en la crema de 0.1%, la concentración más alta, generalmente son moderados y normalmente ceden al continuar el tratamiento.

Datos posteriores a la comercialización:

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Raras: Hiperpigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel, reacción de fotosensibilidad, erupción en el sitio de aplicación, edema/inflamación en el sitio de aplicación, reacción alérgica, atrofia de la piel.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis/mutagénesis: No se han efectuado pruebas de cacinogenicidad con tretinoína en ninguna especie.

Los estudios en ratones desnudos sugieren que la exposición dérmica concurrente a la isotretinoína a niveles de dosis de 100 mg/kg/día puede aumentar el potencial tumorigénico de la radicación UV. Se desconoce la relevancia de este hallazgo para los seres humanos.

La tretinoína fue negativa en el ensayo de Ames a 2,000 µg/placa, con y sin activación metabólica S9.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: En un estudio dérmico acerca del efecto de la tretinoína sobre la fertilidad y reproducción en general en ratas, se encontraron disminuciones leves, pero no estadísticamente significativas en el recuento y la motilidad de los espermatozoides a 0.5 mg/kg/día y aumentos leves en el número y porcentaje de embriones no viables en las hembras tratadas con 0.25 mg/kg/día.

Embarazo: La aplicación tópica de dosis altas de tretinoína induce toxicidad materna, lo que limita la dosis máxima a un nivel potencialmente inferior al asociado con alteraciones embrionarias y fetales por otras vías de administración.

En un estudio, dosis tópicas de una solución de etanol al 0.1%, administradas a ratas Wistar a lo largo de los 6 días a 16 de gestación (gestional days, GD) no fueron toleradas a 10 mg/kg/día y causaron toxicidad materna local y sistémica grave. Las crías de ratas hembra que recibieron 5 mg/kg pesaron significativamente menos que las crías de las ratas control. La toxicidad materna (menor aumento de peso y consumo de alimento) fue evidente también con dosis de 2.5 mg/kg/día o más. Con esta dosis se observó un aumento significativo en la incidencia de costillas supernumerarias, un resultado que se consideró inespecífico o mediado por la madre.

La administración tópica de tretinoína en una dosis de 10.5 mg/kg/día durante 3 días sobre la piel intacta de cobayos en los GD 7, 8 y 9 dio como resultado eritema y/o hiperplasia epidérmica en el sitio de aplicación, pero no causó una respuesta teratogénica significativa.

La administración tópica de 5 g de ungüento de tretinoína al 0.05% (correspondiente a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg) sobre los lomos rasurados de ratas preñadas en el GD 12 dio como resultado algunos patrones de anomalías específicos de los retinoides (húmero corto 9%, radio torcido 6%, costillas onduladas 80%). Esta dosis fue aproximadamente 100 veces la esperada en humanos.

Los estudios de reproducción realizados en conejas con gel de isotretinoína (un isómero de la tretinoína) aplicado en forma tópica hasta 60 veces la dosis humana no revelaron daño al feto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se debe evitar la aplicación concomitante de agentes oxidantes, como peróxido de benzoílo, porque pueden reducir la eficacia de la tretinoína tópica. Si se requiere una terapia combinada, los productos deben aplicarse a diferentes horas del día (p. ej., uno en la mañana y el otro en la noche).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el momento no se tienen reportes al respecto.

PRECAUCIONES GENERALES: La tretinoína se debe usar con precaución en pacientes con antecedentes de reacciones locales de tolerabilidad, fotoalergia o hipersensibilidad.

Usar con precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de cáncer de piel.

Se debe evitar el contacto con la boca, los ojos, las membranas mucosas y la piel excoriada o eccematosa.

Se debe tener cuidado de no permitir que el medicamento se acumule en áreas de pliegues cutáneos o en los pliegues nasolabiales.

Debido a la naturaleza irritante de la tretinoína, se debe tener cuidado al aplicarla en áreas sensibles de la piel, como el cuello, o en pacientes con rosácea o dermatitis perioral concomitantes.

La terapia concomitante tópica del acné se debe usar con precaución, porque puede ocurrir un efecto irritante acumulativo. Si se produjera una irritación o dermatitis, reduzca la frecuencia de la aplicación o interrumpa el tratamiento temporalmente y reanúdelo cuando la irritación haya cedido. Se debe discontinuar el tratamiento si la irritación persiste.

Sensibilidad a la luz solar: Puesto que la tretinoína puede causar una sensibilidad aumentada a la luz solar, no se deben usar lámparas solares, y se debe evitar o minimizar la exposición deliberada o prolongada a la luz solar. Cuando no se pueda evitar la exposición a la luz solar intensa, se debe aconsejar a los pacientes que usen un producto con filtro solar y ropa protectora.

Capacidad de realizar tareas que requieran destrezas de razonamiento, motoras o cognitivas.

Puesto que la absorción percutánea de tretinoína de preparados tópicos es insignificante, no se esperan efectos perjudiciales sobre dichas actividades en virtud del perfil de reacciones adversas de la tretinoína tópica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Tópica.

Dosificación y administración para el acné.

• Adultos y adolescentes:

La tretinoína se debe aplicar con moderación en el área afectada una o dos veces al día, preferentemente después de lavar y secar la piel.

Es necesario lavarse las manos después de la aplicación.

Pueden ser necesarias 6 a 8 semanas de tratamiento antes de que se observe un efecto terapéutico.

Se debe advertir a los pacientes que una aplicación excesiva no mejorará la eficacia, sino que puede aumentar el riesgo de irritación cutánea.

Si se presentara una irritación excesiva (enrojecimiento, descamación o incomodidad), los pacientes deben reducir la frecuencia de aplicación o interrumpir el tratamiento temporalmente. La frecuencia normal de aplicación se debe reanudar cuando la irritación ceda. Se debe discontinuar el tratamiento si la irritación persiste.

Se debe seleccionar la concentración de la formulación y ajustarla de acuerdo a la tolerancia del paciente.

• Niños:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tretinoína en niños antes de la pubertad; por lo tanto, no se recomienda la tretinoína para su uso en esta población.

• Ancianos:

No hay recomendaciones específicas para el uso en ancianos.

Dosificación y administración en piel fotodañada:

• Adultos y adolescentes:

La tretinoína se debe aplicar con moderación en el área afectada una vez al día, preferentemente después de lavar y secar la piel.

Es necesario lavarse las manos después de la aplicación.

Las arrugas finas pueden reducirse después de 3 meses de tratamiento, y las más profundas después de 6 meses. Hay una reducción generalizada en la gravedad del daño cutáneo después de 9 a 12 meses de tratamiento. Después de este tiempo, la frecuencia de aplicación se puede reducir a dos o tres veces por semana.

Se debe iniciar el tratamiento aplicando una cantidad del tamaño de un chícharo en la frente y distribuyéndola uniformemente sobre toda la cara. Después de que se haya comprobado la tolerancia a la tretinoína, se puede duplicar la dosis, aplicando una cantidad del tamaño de un chícharo en cada sien.

Si se presentan irritación y molestias excesivas, se debe disminuir la frecuencia de aplicación a cada segunda o tercera noche.

La selección de la concentración de la formulación debe ajustarse de acuerdo a la tolerancia del paciente.

• Niños:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tretinoína en niños; por lo tanto, no se recomienda la tretinoína para su uso en esta población.

• Ancianos:

Los estudios han incluido a pacientes de hasta 70 años.

Acné y piel fotodañada:

• Disfunción renal:

No se requiere ajuste de la dosificación.

No se espera que la disfunción renal ocasione una exposición sistémica de significancia clínica. Esto se debe a que la absorción percutánea de tretinoína después de una aplicación tópica es insignificante.

• Disfunción hepática:

No se requiere ajuste de la dosificación.

No se espera que la disfunción hepática ocasione una exposición sistémica de significancia clínica. Esto se debe a que la absorción percutánea de tretinoína después de una aplicación tópica es insignificante.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: La ingestión por vía oral de un tubo de 30 g de tretinoína tópica ocasionaría una exposición menor que la lograda con la dosis recomendada de tretinoína oral. En consecuencia, la aparición teórica de síntomas de sobredosis (p. ej., hipervitaminosis A) es sumamente improbable.

Tratamiento: El manejo posterior debe ser según indicaciones clínicas o según recomendaciones del centro nacional de toxicología, donde se encuentre disponible.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con tubo de aluminio con 25 g y 30 g al 0.01%, 0.025%, 0.05% y 0.1%.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.mx@gsk.com

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