FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Asunaprevir 100 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

SUNVEPRA® (asunaprevir) está indicado en combinación con otros agentes para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis) (consultar Farmacocinética y farmacodinamia, Estudios clínicos y Dosis y Vía de administración).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología:

Mecanismo de Acción: Asunaprevir es un agente antiviral de acción directa (AAD) contra el virus de la hepatitis C. Asunaprevir es un inhibidor del complejo serina proteasa NS3/4A del VHC. Este complejo de enzimas NS3/4A es responsable del procesamiento de la poliproteína del VHC para producir las proteínas virales maduras necesarias para la replicación viral.

En las valoraciones bioquímicas, asunaprevir fue el fármaco más activo contra los complejos de proteasa NS3/4A de los genotipos 1a, 1b, 4a, 5a y 6a del VHC con valores CI50 (concentración inhibitoria del 50%) de 0.7 a 1.8 nM, 0.3 nM, 1.6 nM, 1.7 nM y 0.9 nM, respectivamente. Se observó una reducción de la actividad contra los genotipos 2 (valor CI50 de 2a = 15 nM; valor IC50 de 2b = 78 nM) y 3 (valor CI50 de 3a = 320 nM).

Actividad Antiviral: En los ensayos del replicón del VHC en células, asunaprevir inhibió los genotipos 1a del VHC (cepa H77) y 1b (cepa Con1) con valores de concentración eficaz (reducción del 50%, CE50) de 4 nM y 1.2 nM, respectivamente. Los valores de CE50 contra un replicón de genotipo 2a y replicones híbridos que codifican el dominio de la proteasa NS3, que representan los genotipos 2b y 3a del VHC, fueron de 230 nM, 480 nM y 1162 nM, respectivamente. En contra de los replicones híbridos que codifican el dominio de la proteasa NS3, que representa el genotipo 4a del VHC, los valores de CE50 observados variaron de 1.8 nM a 7.6 nM.

Asunaprevir mostró interacciones sinérgicas y/o aditivas en combinación con interferón alfa, daclatasvir, inhibidores alostéricos o del sitio activo de NS5B del VHC dirigidos contra el sitio “pulgar” 1 o el sitio “palma” de NS5B, y con ribavirina en los estudios de combinación con dos o tres fármacos que utilizan un sistema de replicón del VHC basado en células.

Resistencia:

En cultivo de células: En un cultivo celular se seleccionaron los replicones del genotipo 1a y del genotipo 1b del VHC con una susceptibilidad reducida a asunaprevir y se caracterizaron en cuanto a la resistencia genotípica y fenotípica a asunaprevir. Se evaluó la resistencia a asunaprevir mediante la introducción de las sustituciones de proteasa NS3 emergentes en la estructura del replicón respectivo. En los replicones resistentes a asunaprevir del genotipo 1a del VHC, se detectaron sustituciones predominantes en los aminoácidos Rl55K, Dl68G y 1170T. Los replicones recombinantes que contenían estas sustituciones confirmaron su función en la resistencia a asunaprevir (susceptibilidad a asunaprevir reducida de 5 a 21 veces).

En los replicones resistentes a asunaprevir del genotipo 1b del VHC, se detectaron sustituciones predominantes en el aminoácido D168A/G/H/V/Y. Los replicones recombinantes que contenían estas sustituciones confirmaron su función en la resistencia a asunaprevir (susceptibilidad reducida de 16 a 280 veces a asunaprevir).

En estudios clínicos:

Efecto de los polimorfismos iniciales del VHC sobre la respuesta al tratamiento:

Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las sustituciones iniciales de aminoácidos NS3, que se dan de manera natural (polimorfismos) y el resultado del tratamiento.

SUNVEPRA® y Daclatasvir (DAKLINZA®): En un análisis combinado en pacientes sin tratamiento previo e infectados con el genotipo 1b del VHC, a partir de estudios clínicos de fase 2/3 (n = 905), se detectó NS3-Dl68E en el virus de 6 (0.7%) pacientes al inicio del estudio. Este polimorfismo estuvo presente al inicio del estudio en el 2% (3/138) de los pacientes cuyo tratamiento no tuvo éxito y tenían una secuencia NS3.

La eficacia de SUNVEPRA®, en combinación con DAKLINZA, se redujo en los pacientes infectados con el genotipo 1b del VHC, en cuyo virus se detectaron polimorfismos con secuencia NS5A en las posiciones L31 (F, I, M o V) o Y93 (H). La respuesta viral sostenida (RVS) combinada de los estudios de fase 2/3, para los pacientes cuyo virus tenía L31F/I/M/V o Y93H, fue de 48/119 (40%) en comparación con 686/742 (93%) de los pacientes cuyo virus carecía de polimorfismos Y93H o L31F/I/M/V (consultar también Estudios clínicos).

SUNVEPRA®, DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina: De 379 pacientes con datos disponibles de la secuencia de NS3 inicial en el estudio HALLMARK QUAD (consultar Estudios clínicos), 4 tuvieron sustituciones resistentes basales a asunaprevir en Rl55 (Rl55K/T) y/o D168 (Dl68E/N). De los 4 pacientes, 3 experimentaron fracaso virológico (los 3 estaban infectados con el genotipo 1a del VHC).

Resistencia emergente del tratamiento en pacientes que no logran una respuesta viral sostenida (RVS):

SUNVEPRA® y DAKLINZA: En un análisis combinado de pacientes infectados por el genotipo 1b del VHC y tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA, se detectaron sustituciones de aminoácidos de NS3 emergentes del tratamiento en los virus de 114/118 (97%) pacientes que experimentaron fracaso virológico y cuyos datos de resistencia estaban disponibles (consultar Tabla I). La mayoría de estos pacientes (111/118, 94%) tenían el virus con sustituciones emergentes del tratamiento en la posición D168 del aminoácido NS3. De los pacientes 121 pacientes con datos de resistencia disponibles al momento del fracaso tanto para NS3 como para NS5A, 95 (79%) pacientes presentaron un virus con ambas sustituciones D168 en NS3 y L31, más la sustitución Y93H en NS5A.

SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina: Se detectaron sustituciones de aminoácidos NS3 emergentes del tratamiento en los virus de 15/16 (94%) pacientes infectados con el genotipo 1a del VHC, los cuales experimentaron fracaso virológico con SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina (consultar la Tabla 1); todos los pacientes con fracaso virológico y datos disponibles también presentaron sustituciones asociadas con la resistencia emergente a daclatasvir en NS5A. Un solo paciente infectado con el genotipo 1b del VHC, que experimentó fracaso virológico, tenía un virus con sustituciones emergentes del tratamiento en NS3 y NS5A.

Tabla 1: Sustituciones de Aminoácidos de NS3 Emergentes del Tratamiento en los Datos Combinados de los Estudios Clínicos de Fase 2 y 3: Pacientes que No Alcanzaron una RVS con SUNVEPRA® y DAKLINZA ni con SUNVEPRA®, DAKLINZA, Peginterferón Alfa ni Ribavirina

a De los 26 pacientes que fueron considerados sin RVS12 en el análisis por intención de tratar (se consideró que los pacientes con valores faltantes en un momento determinado eran un fracaso para un solo momento específico), 2 pacientes (1 con el genotipo 1a del VHC y 1 con el genotipo 4 del VHC) lograron una RVS12 mediante un análisis imputado (en el caso de los pacientes sin ARN del VHC en la 12va semana después del tratamiento, se utilizó el siguiente valor posterior de ARN del VHC). Uno de los pacientes con el genotipo 1b del VHC tuvo ARN del VHC indetectable en la Semana 24 (última visita).

b X puede incluir a G (genotipo 1b) o a M (genotipo 1a). Otras sustituciones NS3 señaladas incluyen Rl55K o D168E.

c X puede incluir a G, K o Q.

d X puede incluir sustituciones D168 de NS3 A, E, F, H, N, T, V o Y.

e Para los pacientes con un genotipo 1a, otras sustituciones de NS3 incluyeron V36M; para los pacientes con el genotipo 1b, otras sustituciones de NS3 incluyeron V36G, T54S, N77S, Q80R, S122D/G/I/T o R155Q.

Persistencia de sustituciones asociadas a la resistencia: Después del tratamiento, se supervisó la persistencia de las sustituciones de NS3 emergentes asociadas a la resistencia en los pacientes que experimentaron fracaso del tratamiento en los estudios clínicos de fase 2/3 de los esquemas de tratamiento con SUNVEPRA®. Entre los pacientes tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA, las sustituciones de NS3 emergentes asociadas a la resistencia con el genotipo 1b del VHC se mantuvieron en niveles detectables en 19 de 32 pacientes, que únicamente fueron supervisados a las 24 semanas después del tratamiento y en 1 de 9 pacientes supervisados durante 36 semanas o más después del tratamiento.

La falta de detección de una sustitución asociada a la resistencia no indica necesariamente que ha desaparecido el virus resistente a los medicamentos. Se desconoce el impacto clínico a largo plazo del virus que contiene sustituciones emergentes resistentes a asunaprevir.

Resistencia cruzada: Se espera que haya resistencia cruzada entre asunaprevir y otros inhibidores de la proteasa NS3/4A. En los estudios clínicos, las sustituciones asociadas a la resistencia de asunaprevir fueron observadas con mayor frecuencia en las posiciones de NS3 Rl55 y D168. Los replicones del VHC que expresaban sustituciones asociadas a la resistencia de asunaprevir permanecieron completamente sensibles a interferón alfa y a ribavirina, así como otros antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, tales como los inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC.

Farmacocinética: Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad crónica del VHC. Después de dosis múltiples de 100 mg de asunaprevir dos veces al día en combinación con daclatasvir, administrada en pacientes infectados por el VHC, la Cmáx de asunaprevir de la media geométrica en estado estacionario (CV%) fue de 572 (75) ng/ ml, el ABC 0-12h fue de 1887 (77) ng• h/ml y la Cmín fue de 47.6 (105) ng/mL.

Absorción: En los pacientes infectados por el VHC, se produjeron concentraciones plasmáticas máximas del pico de asunaprevir entre 1 y 4 horas. La Cmáx, el ABC (Área bajo la Curva) y la Cmín de asunaprevir aumentaron de una manera aproximadamente proporcional a la dosis. En los sujetos sanos, el estado estacionario se alcanzó después de 7 días de una administración dos veces al día.

Los estudios in vitro, llevados a cabo en células Caco-2 de humano, indicaron que asunaprevir es un sustrato de P-gp. La biodisponibilidad oral absoluta de la cápsula blanda de asunaprevir es de 9.3%.

En sujetos sanos, la administración de asunaprevir en cápsulas blandas de 100 mg con una comida rica en grasas (aproximadamente 1000 kcal, aproximadamente el 50% de grasa) aumentó la tasa de absorción en relación con la condición de ayuno, pero no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad total de asunaprevir, con un aumento en la Cmáx y el ABC de 34% y 20%, respectivamente. Al administrarse con alimentos, la Tmáx de asunaprevir se produjo alrededor de 1.5 horas después de la dosis, en relación con alrededor de 2.5 horas después de la dosis cuando se administró en condiciones de ayuno.

Distribución: La unión a proteínas de asunaprevir en los pacientes infectados con el VHC fue mayor del 99% y fue independiente de la dosis en el intervalo de las dosis estudiadas (200 a 600 mg dos veces al día).

Los estudios in vitro, realizados con células HEK-293, indicaron que asunaprevir es un sustrato de los transportadores de captación hepática OATP 1B1 y 2B1. En los pacientes que recibieron asunaprevir en cápsulas blandas de 100 mg por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 μg de 14C-asunaprevir, el volumen estimado de distribución en estado estacionario fue de 194 L.

Metabolismo: Los estudios in vitro demuestran que asunaprevir sufre un metabolismo oxidativo principalmente mediado por CYP3A.

Excreción: Después de una administración oral de dosis única de 14C-asunaprevir en sujetos sanos, se recuperó en las heces el 84% de la radiactividad total (principalmente en forma de metabolitos) y menos del 1% fue recuperado en la orina (principalmente en forma de metabolitos). El metabolismo fue la vía principal de eliminación de asunaprevir. De la dosis recuperada en las heces, asunaprevir sin cambios representó 7.5% de la dosis. El asunaprevir sin cambios comprendió la mayoría de la radiactividad circulante en el periodo inicial después de la dosis, y se detectaron nueve metabolitos menores en el plasma humano (ningún metabolito alcanzó el 20% de la exposición a asunaprevir sin cambios ni 10% de la exposición total a asunaprevir y sus metabolitos después de dosis repetidas). Tanto asunaprevir como sus metabolitos fueron detectados en la bilis humana. Después de la administración de dosis múltiples de asunaprevir en sujetos sanos, la vida útil de eliminación terminal varió de 17 a 23 horas. En los pacientes que recibieron asunaprevir en cápsulas blandas de 100 mg por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 μg de 14C-asunaprevir, la depuración corporal total estimada de asunaprevir fue de 49.5 L/h.

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia Hepática: No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para los pacientes con insuficiencia hepática leve. Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir en pacientes no infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) y se compararon con pacientes sin insuficiencia. Los pacientes recibieron 200 mg de asunaprevir (en cápsulas duras no comercializadas) dos veces al día durante 7 días. La insuficiencia hepática leve tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de asunaprevir. Las exposiciones en estado estacionario de asunaprevir (Cmáx, ABCTAU y Cmín) fueron marcadamente mayores en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (de 5.0-, 9.8- y 32.9-veces, respectivamente) o grave (22.9-, 32.1- y 76.5 veces, respectivamente) que en los pacientes sin insuficiencia hepática (consultar Contraindicaciones y Precauciones generales- Insuficiencia Hepática y Cirrosis).

Insuficiencia Renal: Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir, como uno de los tres componentes de una tableta combinada en investigación de dosis fija (asunaprevir/daclatasvir/un inhibidor no nucleósido de la NS5B en investigación), después de la administración de dosis múltiples en pacientes no infectados con el VHC y con una función renal normal (TFG ≥ 90 mL/min, definida mediante la fórmula de TFG Cockcroft-Gault), con insuficiencia renal leve (TFG de 60 a < 90 ml/min), moderada (TFG de 30 a < 60 ml/min) o grave (TFG < 30 ml/min) que no estaban en hemodiálisis, y con Enfermedad Renal en Etapa Terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) en hemodiálisis. Se estimó que la Cmáx no unida de asunaprevir fue 37%, 87% y 119% más alta y se estimó que el ABC no unida de asunaprevir fue 41%, 99% y 137% más alta para los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los pacientes que tenían una función renal normal. La Cmáx y el ABC sin unión de asunaprevir disminuyeron 2% y 6%, respectivamente, inmediatamente después de la hemodiálisis en los pacientes con ESRD que requerían de hemodiálisis en comparación con los pacientes con una función renal normal(consultar Precauciones generales- Insuficiencia Renal).

Para los pacientes con insuficiencia renal grave (Tasa de filtración glomerular o depuración de creatinina [TFG] de menos de 30 mL/min) que no están recibiendo hemodiálisis, la dosis recomendada de SUNVEPRA® es de 100 mg una vez al día. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con insuficiencia renal leve o moderada (TFG de 30 ml/min o mayor) (consultar la Farmacología).

Pacientes mayores: Los análisis farmacocinéticos de la población, a partir de los datos de los estudios clínicos, indicaron que, dentro del intervalo de edad evaluado (20-79 años), la edad no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de asunaprevir.

Pacientes Pediátricos y Adolescentes: No se ha evaluado la farmacocinética de SUNVEPRA® en pacientes pediátricos.

Sexo: En los análisis farmacocinéticos de la población, a partir de los datos de los estudios clínicos, se indicó que el sexo no tenía ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de asunaprevir.

Raza: En los análisis farmacocinéticos de la población, a partir de los datos de los estudios clínicos de SUNVEPRA®, se indicó que la raza no tenía ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de asunaprevir.

Farmacodinamia: En un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, con control positivo y controlado con placebo, de grupos paralelos, realizado en 120 sujetos sanos, se evaluó el efecto de asunaprevir sobre el intervalo QTc. En los días 3 y 10 de la dosis activa se evaluó el efecto de una dosis supraterapéutica de 300 mg de asunaprevir dos veces al día en relación con el placebo en QTc (con el uso de la corrección de Fridericia). No se observaron efectos estadísticamente significativos de asunaprevir sobre el cambio corregido con el placebo en QTc, como tampoco se observó ninguna relación significativa entre la concentración plasmática y el cambio en QTc.

Estudios clínicos: En dos estudios de fase 3 (HALLMARK DUAL y HALLMARK NIPPON) se evaluó la eficacia y la seguridad de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA como un esquema de tratamiento sólo por vía oral. En el estudio HALLMARK QUAD de fase 3 se evaluó la eficacia y la seguridad de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina. Durante los estudios clínicos se calcularon los valores de ARN del VHC con la prueba del VHC COBAS TaqMan (versión 2.0), para su uso con el Sistema High Pure. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 25 UI por ml, a excepción del estudio HALLMARK NIPPON, en el cual el LLOQ fue de 15 UI por mL. La RVS (curación virológica) fue definida como el ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) en la Semana 12 posterior al tratamiento.

SUNVEPRA® en Combinación con DAKLINZA en Pacientes con Genotipo 1b del VHC: HALLMARK DUAL (Estudio Al447028) fue un estudio mundial abierto que incluyó a pacientes con una infección crónica del VHC genotipo 1b y con enfermedad hepática compensada sin tratamiento previo, pacientes con respuesta parcial o nula a peginterferón alfa y ribavirina, o que eran intolerantes o no elegibles para recibir una terapia a base de interferón. Se aleatorizaron 2:1 a los pacientes en la cohorte sin tratamiento previo para recibir 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con 60 mg de DAKLINZA una vez al día, durante 24 semanas, o el placebo durante 12 semanas (los pacientes con placebo fueron colocados en otro estudio y se les ofreció un tratamiento con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA durante 24 semanas). Los pacientes en las cohortes intolerantes/no elegibles o con respuesta parcial o nula recibieron un tratamiento con 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con 60 mg de DAKLINZA una vez al día, durante 24 semanas. Se supervisó a los pacientes durante 24 semanas después del tratamiento.

De los 745 pacientes tratados en el estudio HALLMARK DUAL, incluidos en el análisis de eficacia, 643 pacientes recibieron SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA. Estos 643 pacientes tenían una edad media de 57 años (intervalo: 20-79); 48% de los pacientes eran hombres; 70% eran de raza blanca, 24% eran asiáticos, 5% eran de raza negra; 4% eran hispanos/ latinos. El nivel medio inicial de ARN del VHC fue de 6.4 log10 UI/ mL; 32% de los pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A) y 29% tenía el genotipo CC IL28B. Las características iniciales de los 102 pacientes tratados con el placebo fueron similares a las de los pacientes tratados con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA.

En la Tabla 2, se muestra la RVS por tipo de población, así como los resultados en los pacientes sin RVS del estudio HALLMARK DUAL. En la tabla se incluyen las tasas de RVS en los pacientes con y sin polimorfismos iniciales asociados a la resistencia de NS5A. Consultar la información de prescripción de DAKLINZA para obtener información acerca de la prevalencia de estos polimorfismos.

Tabla 2: Resultados del Tratamiento en el Estudio HALLMARK DUAL, SUNVEPRA® en Combinación con DAKLINZA en Pacientes con Infección por el VHC Genotipo 1b

a Los datos faltantes del ARN del VHC se imputaron en la semana 12 de seguimiento con el uso de un enfoque del siguiente valor más cercano (NVCB, por sus siglas en inglés), es decir, utilizar la medición ARN del VHC siguiente y la más cercana disponible después del intervalo de visitas del ARN del VHC en la semana 12 del seguimiento.

b El análisis incluye a pacientes con datos disponibles de la secuencia NS5A inicial.

c El fracaso virológico en el tratamiento incluye a pacientes con avance virológico (aumento confirmado > 1 log 10 UI/ml en el ARN del VHC desde el nadir o cualquier ARN del VHC confirmado de ≥ LLOQ después < LLOQ durante el tratamiento), aquellos con un ARN del VHC ≥ LLOQ en la Semana 8 del tratamiento, y aquellos con ARN del VHC detectable al final del tratamiento.

d Las tasas de recaída se calculan con un denominador de pacientes con ARN del VHC indetectable al final del tratamiento.

Entre los pacientes que no tuvieron una terapia previa exitosa, la tasa de RVS fue la misma (82%) entre los 84 pacientes con una respuesta parcial previa y los 119 pacientes con una respuesta nula previa. La respuesta fue rápida (95% de los pacientes tenían un ARN del VHC < LLOQ en la Semana 4). No hubo diferencias en la respuesta antiviral debido a la raza, sexo, edad, alelo IL28B, ni a la presencia ni ausencia de cirrosis en ninguna de las poblaciones de tratamiento. Las tasas de RVS fueron consistentemente altas en todas las categorías de la carga viral inicial. De entre los pacientes de 65 años de edad o mayores, el 88% (117/133) alcanzó una RVS, y de entre los pacientes de 75 años o mayores, 100% (10/10) alcanzó una RVS.

HALLMARK NIPPON (Estudio Al447026) fue un estudio abierto en donde se incluyeron pacientes japoneses con infección crónica por el VHC genotipo 1b y enfermedad hepática compensada que no presentaban respuesta (respuesta nula o parcial) a interferón alfa o beta y a ribavirina, o que eran intolerantes o no elegibles para recibir la terapia con interferón. Los pacientes en las cohortes intolerantes/no elegibles o con respuesta parcial o nula recibieron un tratamiento con 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con 60 mg de DAKLINZA una vez al día, durante 24 semanas y fueron supervisados durante 24 semanas después del tratamiento.

Los 222 pacientes tratados en el estudio HALLMARK NIPPON tenían una edad media de 63 años (intervalo: 24 a 75); 35% de los pacientes eran hombres. El nivel medio inicial del ARN del VHC fue de 7 log10 UI/ml, y el 10% de los pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A). Entre los 87 pacientes en la cohorte de no respondedores, 36 pacientes tuvieron una respuesta parcial previa y 48 tuvieron una respuesta nula previa a interferón/ribavirina. De entre los 135 pacientes en la cohorte no elegible/intolerante, 35 pacientes se encontraban en la categoría de intolerante y 100 en la no elegible. La mayoría de la cohorte de no respondedores tenían un genotipo no-CC IL28B, mientras que la mayoría de la cohorte intolerante/no elegible tenía un genotipo CC IL28B.

En la Tabla 3, se muestra la RVS por población de pacientes así como los resultados de los pacientes sin RVS del estudio HALLMARK NIPPON. En la tabla se incluyen las tasas de RVS en los pacientes con y sin polimorfismos iniciales asociados a la resistencia de NS5A. Consultar la información de prescripción de DAKLINZA para obtener información acerca de la prevalencia de estos polimorfismos.

Tabla 3: Resultados del Tratamiento en el Estudio HALLMARK NIPPON, SUNVEPRA® en Combinación con DAKLINZA en Pacientes con VHC Genotipo 1b

a Los datos faltantes del ARN del VHC se imputaron con el uso de un enfoque NVCB.

b El análisis incluye a pacientes con datos disponibles de la secuencia NS5A inicial.

c El fracaso virológico en el tratamiento incluye a pacientes con avance virológico (aumento confirmado > 1 log10 UI/ml en el ARN del VHC sobre el nadir o cualquier ARN del VHC confirmado de ≥ LLOQ después < LLOQ durante el tratamiento), aquellos con un ARN del VHC ≥ LLOQ en la Semana 8 del tratamiento, y aquellos con ARN del VHC detectable al final del tratamiento.

d Las tasas de recaída se calculan con un denominador de pacientes con ARN del VHC indetectable al final del tratamiento.

En la cohorte de los pacientes no respondedores, el 78% de los que pacientes con respuesta parcial previa y el 81% de los pacientes con respuesta nula previa alcanzaron una RVS12. En la cohorte de pacientes intolerantes/no elegibles, 94% de los pacientes que eran intolerantes y 86% de los pacientes que eran no elegibles alcanzaron una RVS. La respuesta fue rápida (96% de los pacientes tenían un ARN del VHC < LLOQ en la Semana 4). Dentro de las poblaciones de pacientes no elegibles/intolerantes a interferón y de pacientes sin respuesta previa, no hubo diferencias en la respuesta antiviral debido a la raza, sexo, edad, nivel inicial de ARN del VHC, alelo IL28B, ni a la presencia ni ausencia de cirrosis. De entre los pacientes de 65 años de edad o mayores, el 91% (81/89) alcanzó una RVS, y de entre los pacientes de 75 años o mayores, 100% (4/4) alcanzó una RVS.

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA en pacientes con VHC genotipo 1a: No se ha establecido la eficacia de la terapia combinada de SUNVEPRA® y DAKLINZA en el tratamiento de la infección crónica por el VHC genotipo 1a. En un estudio de la combinación con SUNVEPRA® y DAKLINZA, realizado durante 24 semanas en pacientes con infección crónica por el VHC genotipo 1, los cuales eran pacientes con respuesta nula previa a peginterferón alfa más ribavirina, 2 (22%) de los 9 pacientes con infección por el genotipo 1a del VHC tenían ARN del VHC indetectable en la semana 24 posterior al tratamiento.

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, Peginterferón Alfa y Ribavirina en Pacientes con el VHC Genotipo 1 ó 4: En el estudio HALLMARK QUAD de un solo grupo y de etiqueta abierta de fase 3 (AI447029), realizado en adultos con enfermedad hepática compensada con respuesta parcial o nula al tratamiento con peginterferón alfa 2a ó 2b y a ribavirina, se evaluó la eficacia y la seguridad de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de la infección crónica por el genotipo 1 ó 4 del VHC. Los pacientes recibieron 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día, 60 mg de DAKLINZA una vez al día, 180 μg de peginterferón alfa-2a por vía subcutánea, una vez a la semana, y 1000 mg de ribavirina por día (peso corporal de menos de 75 kg) o 1200 mg por día (por lo menos 75 kg) en dos dosis divididas durante 24 semanas, seguido de 24 semanas de seguimiento después de la finalización del tratamiento o de la interrupción temprana.

Los 398 pacientes tratados en el estudio HALLMARK QUAD tenían una edad media de 53 años (intervalo: 19 a 76); 69% de los pacientes eran hombres; 76% eran de raza blanca; 12% eran asiáticos y 9% de raza negra; 9% eran hispanos o latinos. El nivel medio inicial de ARN del VHC fue de 6.46 log10 UI/mL; 23% de los pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A); 89% tenían el genotipo 1 del VHC y 11% tenían el genotipo 4 del VHC; 91% de los pacientes tenían el genotipo no CC IL28B.

En la Tabla 4, se muestra la RVS por población de pacientes el criterio de valoración principal, y los resultados para los pacientes sin RVS del estudio HALLMARK QUAD. La eficacia demostrada de SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina, en los pacientes con respuesta nula del genotipo 1 y 4 del VHC, indica que se prevé que este esquema también sea eficaz en los pacientes con el genotipo 1 y 4 sin tratamiento previo.

Tabla 4: Resultados del Tratamiento en el Estudio HALLMARK QUAD, SUNVEPRA® en Combinación con DAKLINZA, Peginterferón Alfa y Ribavirina en Pacientes infectados con el Genotipo 1 y 4 del VHC.

a Los datos faltantes del ARN del VHC se imputaron con el uso de un enfoque NVCB.

b El fracaso virológico en el tratamiento incluye a pacientes con avance virológico (aumento confirmado > 1 log10 UI/ml en el ARN del VHC sobre el nadir o cualquier ARN del VHC confirmado de ≥ LLOQ después < LLOQ durante el tratamiento), aquellos con un ARN del VHC ≥ LLOQ en la Semana 8 del tratamiento y aquellos con ARN del VHC detectable al final del tratamiento.

c Las tasas de recaída se calculan con un denominador de pacientes con ARN del VHC indetectable al final del tratamiento.

La respuesta fue rápida (98% de los pacientes tenían un ARN del VHC < LLOQ en la Semana 4). No hubo diferencias en la respuesta antiviral debido a la raza, sexo, edad, estado del alelo IL28B, ni a la presencia ni ausencia de cirrosis en pacientes de cualquier grupo de genotipo.

Seguimiento a largo plazo: No se dispone de suficientes datos a partir de un estudio de seguimiento que se está llevando a cabo para evaluar la durabilidad de la respuesta durante hasta 3 años después del tratamiento con SUNVEPRA®. Entre los 255 pacientes que alcanzaron una RVS12 con SUNVEPRA® y DAKLINZA, con una duración media de seguimiento posterior a la RVS12 de aproximadamente 8.5 meses, se produjo 1 (< 1%) recaída. No hubo recaídas entre los 31 pacientes que alcanzaron una RVS12 con SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa ni ribavirina con una duración media de seguimiento posterior a la RVS12 de aproximadamente 18 meses.

CONTRAINDICACIONES: SUNVEPRA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a asunaprevir o a cualquier componente del producto.

La combinación de SUNVEPRA® con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas, así como en los hombres cuya pareja esté embarazada debido a los riesgos de defectos de nacimiento y muerte fetal relacionados con ribavirina. Consultar las contraindicaciones en la Información para Prescribir de los medicamentos que se administren de forma concomitante.

SUNVEPRA® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación de 7 o mayor) y en pacientes con enfermedad hepática descompensada (consultar Farmacología-Poblaciones Especiales).

No se use en menores de 18 años.

SUNVEPRA® está contraindicado en combinación con:

• Tioridazina, que es altamente dependiente de la enzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6) para la depuración y con la cual se asocian concentraciones plasmáticas elevadas con arritmias ventriculares graves y muerte súbita.

• Los medicamentos que inducen fuerte o moderadamente CYP3A y, por lo tanto, pueden producir una menor exposición y pérdida de eficacia de SUNVEPRA®. Esto incluye la fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital (anticonvulsivos), rifampicina, rifabutina, (agentes antiinfecciosos), bosentán (antagonista del receptor de la endotelina), dexametasona (glucocorticoide sistémico), hierba de San Juan (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirina, nevirapina (inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos a nucleósidos del VIH) y modafinil (agente promotor de la vigilia).

• Medicamentos que inhiben fuerte o moderadamente CYP3A y, por lo tanto, pueden provocar una mayor exposición y aumento de la toxicidad de SUNVEPRA®. Esto incluye itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol (agentes antimicóticos), claritromicina, eritromicina, (agentes antiinfecciosos), diltiazem, verapamilo (bloqueadores de los canales de calcio) y atazanavir, darunavir/ ritonavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir (inhibidores de la proteasa del VIH) y cobicistat.

• Medicamentos que inhiben fuertemente los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y, por lo tanto, pueden producir concentraciones hepáticas más bajas y pérdida de eficacia de SUNVEPRA®. Esto incluye rifampicina (agente antimicobacteriano), ciclosporina (inmunosupresor) y gemfibrozilo (agente hipolipemiante).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el Embarazo:

Uso de SUNVEPRA® con Peginterferón Alfa y Ribavirina: La ribavirina puede provocar defectos de nacimiento y/o muerte del feto expuesto, los estudios en animales han demostrado que los interferones tienen efectos abortivos. Se han demostrado efectos embrionales y/o teratogénicos sobre todas las especies de animales expuestas a la ribavirina; y por lo tanto, la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas, así como en las parejas de las mujeres que están embarazadas (consultar Contraindicaciones y Precauciones generales, y la información de prescripción de ribavirina). Los interferones tienen efectos abortivos en los animales y debe suponerse que tienen potencial abortivo en los seres humanos. Consultar también la Información del Producto para información adicional acerca de ribavirina y peginterferón alfa.

Se debe tener extremo cuidado para evitar el embarazo en las pacientes mujeres, así como en las parejas de los pacientes hombres. No se debería inicia la terapia con ribavirina, a menos que se haya obtenido un informe de una prueba negativa de embarazo inmediatamente antes de iniciar la terapia.

Cuando se utiliza SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben usar dos formas de métodos anticonceptivos que sean eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de que haya terminado el tratamiento. En caso de que los anticonceptivos orales sean una de las formas de anticoncepción, se recomienda una alta dosis de anticonceptivos orales (que contenga por lo menos 30 μg de etinilestradiol con noretisterona).

SUNVEPRA® y DAKLINZA: En los estudios de daclatasvir, realizados en animales, se ha observado toxicidad tanto materna como embriofetal en niveles del ABC por encima de la dosis recomendada en humanos (DRH). No se debe de utilizar SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA durante el embarazo ni en las mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos (consultar la información de prescripción para DAKLINZA). Para los pacientes que utilizan la anticoncepción oral, se recomienda una alta dosis de anticonceptivos orales (que contenga por lo menos 30 μg de etinilestradiol combinado con acetato de noretisterona/noretindrona) (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género).

SUNVEPRA®: En los estudios con solo asunaprevir, realizados en animales, no se ha indicado que haya efectos dañinos con respecto a la toxicidad para la reproducción; sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana. No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas.

Asunaprevir por sí solo no fue tóxico para el desarrollo selectivo cuando se administró a ratones o conejas embarazados durante la organogénesis a dosis maternas asociadas con valores del ABC de 472 veces (ratón) y 1.2 veces (conejo) la ABC a la dosis recomendada en humanos (DRH). Se observó toxicidad materna en un ratón en la dosis más alta. No se observaron toxicidades maternas evidentes en conejos con ninguna dosis sometida a prueba.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal con sólo asunaprevir, realizado en ratas, no se observó toxicidad en el desarrollo con dosis de hasta 125 mg/kg/día, con valores del ABC de 76 veces el ABC de DRH. En la dosis más alta evaluada (400 mg/kg/ día), se observó toxicidad tanto materna como para el desarrollo. Las manifestaciones de toxicidad para el desarrollo incluyeron reducción del consumo de alimentos para supervivencia. El valor del ABC asociado con esta dosis es 193 veces el ABC de DRH.

Uso durante la lactancia: No se sabe si asunaprevir se excreta en la leche humana. Los datos farmacocinéticos en los animales han demostrado la excreción de asunaprevir/ metabolitos en la leche. Se debe dar instrucciones a las madres de no amamantar si están tomando SUNVEPRA®. Consultar también la Información del Producto para DAKLINZA, ribavirina y peginterferón alfa.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos adversos: Consultar la información completa del producto para DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina para detalles acerca de las reacciones adversas asociadas.

Experiencia Clínica: La evaluación de la seguridad de SUNVEPRA® está basada en datos de 1316 pacientes con infección crónica por el VHC que recibieron 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con DAKLINZA o en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina en cinco estudios clínicos. La experiencia de seguridad se presenta por el esquema de tratamiento.

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA: Se evaluó la seguridad de 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con DAKLINZA en 918 pacientes con infección crónica por el VHC como parte de cuatro estudios clínicos de etiqueta abierta (HALLMARK DUAL [Al447028], HALLMARK NIPPON [AI447026], AI447017, Al447011). La duración mediana de la terapia del estudio fue de hasta 24 semanas.

Los eventos adversos más comunes (frecuencia de 10% o mayor) fueron: dolor de cabeza (23%), fatiga (17%), diarrea (15%), nasofaringitis (14%) y náuseas (10%). La mayor parte de los eventos adversos fueron de leves a moderados en cuanto a gravedad.

Seis por ciento de los pacientes experimentaron un evento adverso grave (SAE). Tres por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos; los efectos adversos más comunes que provocaron la interrupción fueron aumento de ALT y aumento de AST.

En el estudio HALLMARK DUAL, durante las primeras 12 semanas de tratamiento, las tasas de reacciones adversas fueron similares entre los pacientes tratados con el placebo y los pacientes tratados con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA.

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina: Se evaluó la seguridad de 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina en 398 pacientes con infección crónica por el genotipo 1 o 4 del VHC como parte de un estudio clínico de etiqueta abierta (HALLMARK QUAD [Al447029]). La duración mediana de la terapia del estudio fue de hasta 24 semanas.

Los eventos adversos más comunes (frecuencia de 15% o mayor) fueron: fatiga (42%), dolor de cabeza (31%), prurito (26%), astenia (24%), enfermedad tipo influenza e insomnio (cada uno en un 22%), erupción cutánea (21%), anemia (19%), tos (18%), piel seca (18%), diarrea (18%), náuseas (17%), alopecia, irritabilidad y pirexia (cada una en un 16%) y mialgias (15%). La mayor parte de los eventos adversos fueron de leves a moderados en cuanto a gravedad.

Seis por ciento de los pacientes en el estudio HALLMARK QUAD experimentaron un evento adverso grave (SAE). Cinco por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Los eventos adversos más comunes, que provocaron la interrupción, fueron erupción cutánea, malestar, vértigo y neutropenia. En la Tabla 5 se presentan los eventos adversos que se produjeron a una frecuencia de 5% o mayor en los datos integrados de 4 estudios de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA o en el estudio HALLMARK QUAD de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina.

Tabla 5: Eventos Adversos Reportados en ≥ 5% de los Pacientes en los Datos Integrados obtenidos en 4 Estudios Clínicos de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA o en el Estudio HALLMARK QUAD de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, Peginterferón alfa y Ribavirina

a Datos integrados de los estudios HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON, Al447017 y Al447011.

b Estudio HALLMARK QUAD.

Reacciones Adversas Menos Comunes: Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de SUNVEPRA® en combinación DAKLINZA que se produjeron en menos del 5% de los pacientes con eosinofilia y un aumento de la AST. Estos eventos se han incluido por su gravedad o a la evaluación de su potencial de una relación causal con el esquema de tratamiento.

Potencial de Hepatotoxicidad: En los estudios clínicos de fase 2 y 3 con esquemas de tratamiento que contenían SUNVEPRA®, se observaron elevaciones de ALT y AST (Consultar la Tabla 7). En algunos casos, las elevaciones de ALT/AST estuvieron acompañadas por disfunción hepática (sugerido por las elevaciones concurrentes en la bilirrubina total), con o sin pirexia o eosinofilia. Se puede producir lesión hepática grave inducida por el medicamento en los esquemas de tratamiento que contienen SUNVEPRA®, tal como se observó en un paciente con cirrosis en la semana 6 de la terapia en un estudio clínico de asunaprevir y daclatasvir en combinación con un inhibidor NS5B no nucleósido en investigación del VHC en el cual se asoció un aumento Grado 4 en la ALT y un aumento en la bilirrubina con encefalopatía hepática (consultar las Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Genotoxicidad: No se observó evidencia de actividad mutagénica ni clastogénica con asunaprevir en las pruebas in vitro de mutagénesis (Ames), valoraciones de mutación de mamíferos en células de ovario de hámster chino, ni en un estudio in vivo de micronúcleos por vía oral realizado en ratas.

Consultar también la información del producto para ribavirina, peginterferón alfa y daclatasvir.

Carcinogénesis: Asunaprevir no fue carcinogénico en ratones ni en ratas que recibieron dosis orales correspondientes a aproximadamente 350 y 54 veces la exposición humana (ABC del plasma) en MRSHD de 200 mg/día, respectivamente.

Consultar también la información del producto para ribavirina, peginterferón alfa y daclatasvir.

Efectos sobre la Fertilidad: La dosis única de SUNVEPRA® no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra con ninguna de las dosis sometidas a prueba. Los valores más altos del ABC en los machos y las hembras no afectados fueron 386 y 373 veces, respectivamente, el ABC de DRH.

Uso con DAKLINZA: la dosis única con DAKLINZA no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra; se observó una reducción de los pesos de vesículas seminales/próstata y esperma mínimamente dismórfico en los machos, pero la fertilidad no se vio afectada. Favor de consultar la Información del Producto DAKLINZA.

Uso con ribavirina y peginterferón alfa: La ribavirina provocó toxicidad testicular reversible en los animales; mientras que peginterferón alfa puede perjudicar la fertilidad en las mujeres. Favor de consultar la Información del Producto para información adicional acerca de ribavirina y peginterferón alfa.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Potencial de que Otros Medicamentos afecten SUNVEPRA®: CYP3A está implicado en la eliminación de asunaprevir. Por lo tanto, los inductores de CYP3A moderados o fuertes pueden disminuir los niveles plasmáticos de asunaprevir y los inhibidores de CYP3A moderados o fuertes pueden aumentar los niveles plasmáticos de asunaprevir.

Asimismo, asunaprevir es un sustrato de P-gp, pero es poco probable que la administración conjunta de agentes que modifican la actividad sólo de P-gp (sin efecto concurrente de CYP3A) tenga un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a asunaprevir.

OATP 1B1 y, en menor medida, 2B1 están involucrados en la distribución en el hígado de asunaprevir. Por lo tanto, es posible que los inhibidores fuertes del transporte mediado por OATP aumenten las concentraciones plasmáticas de asunaprevir y disminuyan su efecto terapéutico al reducir la distribución al hígado.

Ver Contraindicaciones.

Potencial de que SUNVEPRA® afecte a Otros Medicamentos: Asunaprevir es un inhibidor moderado del CYP2D6 (Consultar Contraindicaciones), un inhibidor del transporte mediado por P-gp y OATP 1B1/1B3, y un inductor débil de CYP3A. Se debe de tener precaución cuando se administra SUNVEPRA® con sustratos de estas enzimas o transportadores, y tener un control clínico estricto tanto de los resultados terapéuticos como de las reacciones adversas.

Interacciones Medicamentosas Establecidas y Potencialmente Significativas: Consultar la información respectiva del producto de otros medicamentos en el esquema de tratamiento para la información acerca de la interacción medicamentosa. Se debe de seguir la recomendación más conservadora.

En la Tabla 6 se proporcionan recomendaciones clínicas para las interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente significativas entre SUNVEPRA® y otros medicamentos. El aumento clínicamente relevante en la concentración se indica como "↑" y la disminución clínicamente relevante como “↓”.

Tabla 6: Interacciones Medicamentosas Establecidas y Potencialmente Significativas

a Estas interacciones han sido estudiadas.

La dirección de la flecha (↑ = aumento, ↓ = disminución) indica la dirección del cambio en los parámetros farmacocinéticos.

Otros Medicamentos: Con base en los resultados de los estudios de las interacciones medicamentosas, no se recomienda ningún ajuste de dosis cuando se administra SUNVEPRA® con DAKLINZA, escitalopram, buprenorfina/naloxona, metadona, peginterferón alfa, ribavirina, sertralina o cafeína y otros sustratos de CYP1A2, losartán y otros sustratos del CYP2C9 u omeprazol y otros sustratos del CYP2C19.

No se espera ninguna interacción clínicamente relevante para asunaprevir ni para las siguientes medicaciones concomitantes: inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos/ nucleótidos (ITRAN, por ejemplo, tenofovir, lamivudina), rilpivirina, raltegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, azitromicina, warfarina, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) (por ejemplo, sildenafil), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (por ejemplo, enalapril), amiodarona, disopiramida, quinidina, famotidina o antiácidos.

Medicamentos que pueden interactuar con el CYP4503A4 y el Transportador Aniónico OATP1B1: Se mencionan algunos fármacos que pueden tener interacción con el CYP450 o el transportador OATP1B1, pero no se limita a ella y en algunos casos no se han realizado estudios de interacción del fármaco con Sunvepra®.

Sustrato: Astemizol, amlodipino, atorvastatina, carbamazepina, ciclosporina, cisaprida, claritromicina, dapsona, digoxina, diazepam, eritromicina, esteroides, felodipino, fluoxetina, inhibidores de proteasa, nifedipino, paracetamol, quinidina, sertralina, simvastatina, terfenadina, triazolam, verapamilo, warfarina.

Inhibidor: Amiodarona, cotrimazol, cimetidina, claritromicina, diltiazem, efavirenz, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, itraconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, troleandomicina, zumo de uva.

Inductor: Carbamazepina, dexametasona, efavirenz, fenitoína, fenobarbital, nevirapina, rifampicina, rifabutina, ritonavir, troglitazona, troleandomicina.

Inhibidores del transportador OATP1B1: Rosuvastatina, Pitavastatina, Atorvastatina, Simvastatina, Lovastatina, Ciclosporina, Tacrolimus, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Resultados del Laboratorio: En la Tabla 7 se presentan las anormalidades de grado 3-4 seleccionadas de laboratorio que se observaron en los pacientes infectados por el VHC tratados con una terapia de combinación con SUNVEPRA® (consultar las Precauciones generales).

Tabla 7: Anormalidades de Laboratorio Grado 3-4 en los Estudios Clínicos de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, con y sin Peginterferón Alfa y Ribavirina.

a Los resultados de laboratorio se clasificaron con el uso de la Tabla de División del SIDA (DAIDS) para Clasificar la Gravedad de los Eventos Adversos en Pacientes Pediátricos y Adultos Mayores, Versión 1.0.

b b Datos integrados de los estudios HALLMARK DUAL, HALLMARK NIPPON, Al447017 y Al447011.

c Datos del estudio HALLMARK QUAD.

PRECAUCIONES GENERALES:

General: SUNVEPRA® no debe ser administrado como monoterapia (consultar las Indicaciones y Dosis y Vía de administración). Asimismo, las advertencias y las precauciones para DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina aplican cuando se administran en combinación con SUNVEPRA®.

Posible reactivación del virus de la hepatitis B: Durante y después del tratamiento con antivirales de acción directa se han notificado casos de reactivación del virus de hepatitis B (VHB), incluyendo casos fatales. Se deben realizar exámenes de detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con serología positiva para el VHB deben ser monitoreados y tratados de acuerdo a las guías de práctica clínica actuales para manejar la reactivación potencial del VHB. En caso de un incremento de la replicación del VHB, iniciar el tratamiento adecuado contra la hepatitis B.

Advertencia: Potencial de Hepatotoxicidad.

Para los pacientes que reciben esquemas de tratamiento con SUNVEPRA®, se deben supervisar los niveles de bilirrubinas y las enzimas hepáticas (ALT, AST) al menos una vez cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas de tratamiento, y cada 4 semanas en lo sucesivo hasta finalizar la terapia.

Cualquier incremento en los niveles de ALT o AST requiere que se garantice un control más frecuente. Se debe interrumpir de inmediato el tratamiento y no reanudar en pacientes que experimentan:

• Elevaciones durante el tratamiento en los niveles de ALT 10 veces por encima del límite superior normal (ULN) o mayor; o

• Elevaciones durante el tratamiento, tanto en los niveles de ALT 5 veces mayores que el ULN y un total de bilirrubina superior a 2 veces el ULN.

En los estudios clínicos, las elevaciones de bilirrubina y de enzimas hepáticas fueron reversibles al terminar el tratamiento.

En los estudios clínicos de fase 2 y 3 con esquemas de tratamiento que contenían SUNVEPRA®, se observaron elevaciones de ALT y AST. En algunos casos, las elevaciones de ALT/AST estuvieron acompañadas por insuficiencia hepática (sugerido por las elevaciones concurrentes en la bilirrubina total), con o sin pirexia o eosinofilia. Se puede producir lesión hepática grave inducida por el medicamento en los esquemas de tratamiento que contienen SUNVEPRA®, tal como se observó en un paciente con cirrosis en la semana 6 de la terapia en un estudio clínico de asunaprevir y daclatasvir en combinación con un inhibidor NS5B no nucleósido en investigación del VHC.

En los estudios clínicos de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA o con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina, la frecuencia de las elevaciones de ALT y AST al menos 5 veces del límite superior normal (ULN) fue de 3 a 4%, y la frecuencia de las elevaciones de bilirrubina al menos 2.6 veces del ULN fue de 1%. Las frecuencias de las elevaciones de ALT / AST fueron mayores en los estudios de SUNVEPRA® más DAKLINZA, realizados en Japón, que en los estudios mundiales con este esquema de tratamiento. En el estudio HALLMARK NIPPON, realizado en Japón, 7% de los pacientes tenía ALT mayor de 5 veces el ULN, mientras que el 2% de los pacientes en el estudio mundial HALLMARK DUAL tenía ALT mayor a 5 veces el ULN. Las elevaciones de ALT/AST en los estudios de SUNVEPRA® y DAKLINZA mostraron un tiempo medio de aparición de 13 semanas después del inicio del tratamiento (intervalo: de 4 a 24 semanas) y, en la mayoría de los casos, regresaron a los límites normales, a pesar de continuar con el tratamiento. Estas elevaciones de la enzima hepática también fueron reversibles en los pacientes que interrumpieron la terapia. De los 19 pacientes tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA, que interrumpieron la terapia del estudio debido a transaminasas elevadas, 16 pacientes alcanzaron una RVS.

Insuficiencia Hepática y Cirrosis: No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para los pacientes con insuficiencia hepática leve. En un estudio farmacocinético, realizado en pacientes no infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), las exposiciones en estado estacionario a asunaprevir fueron marcadamente mayores en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (consultar Farmacología-Poblaciones Especiales). SUNVEPRA® está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave debido a que no se ha establecido una dosis adecuada (consultar Contraindicaciones).

De los más de 1300 pacientes en cinco estudios clínicos de una terapia combinada con SUNVEPRA®, 322 pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A). No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes con cirrosis compensada y los pacientes sin cirrosis. SUNVEPRA® está contraindicado para los pacientes con cirrosis descompensada.

Pacientes con Trasplante de Hígado: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de la terapia de combinación con SUNVEPRA® en el tratamiento de pacientes que están en periodo previo o posterior al trasplante o peritrasplante.

Coinfección con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) o el Virus de la Hepatitis B (VHB): No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SUNVEPRA® en el tratamiento de la infección crónica por el VHC en pacientes que están infectados conjuntamente por el VIH o el VHB (ver posible reactivación del virus de la hepatitis B en esta sección).

Insuficiencia Renal: Se recomienda ajustar la dosis de SUNVEPRA® a 100 mg una vez al día para los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG]de menos de 30 mL/min) que no reciben hemodiálisis. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular de 30 ml/min o mayor) (consultar Dosis y Vía de administración y Farmacología-Poblaciones Especiales).

Repetición de Tratamiento con SUNVEPRA®: No se ha estudiado el uso de SUNVEPRA® en pacientes cuya terapia previa ha fracasado con un esquema de tratamiento que incluye SUNVEPRA® u otros inhibidores de la proteasa NS3/4A del VHC.

Anticonceptivos orales: Para los pacientes que utilizan anticonceptivos orales, se recomienda un anticonceptivo oral de dosis alta (que contenga al menos 30 μg de etinilestradiol en combinación con acetato de noretisterona/noretindrona) (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

SUNVEPRA® es para una administración oral y puede tomarse con o sin alimentos.

La dosis recomendada de SUNVEPRA® es de 100 mg dos veces al día. SUNVEPRA® debe ser administrada en combinación con DAKLINZA o con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina. Los esquemas de tratamiento recomendados y la duración del tratamiento se muestran en la Tabla 8. Para las instrucciones de dosis específicas para DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina consultar la información sobre el producto respectivo.

Tabla 8: Esquemas de Tratamiento Recomendados en Combinación con 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día.

Terminación, Interrupción y Modificación de la Dosis: No se recomienda la modificación de la dosis de SUNVEPRA® ni de DAKLINZA. Consultar la respectiva información de prescripción para modificar la dosis de peginterferón alfa y ribavirina. Se debe evitar interrumpir el tratamiento; sin embargo, si la interrupción del tratamiento es necesaria debido a reacciones adversas, no se debe administrar SUNVEPRA® ni DAKLINZA como monoterapia. Si se considera la reanudación del tratamiento, se deben evaluar los riesgos y los beneficios cuidadosamente (consultar Precauciones). En el caso del esquema de tratamiento de SUNVEPRA®/DAKLINZA, se deben reiniciar ambos fármacos al mismo tiempo.

Se recomienda la terminación del tratamiento para los pacientes que experimenten avance virológico confirmado (mayor que un aumento de 1 log10 UI/ml en el ARN del VHC desde el nadir).

Insuficiencia Renal: Para los pacientes con insuficiencia renal grave (Tasa de Filtración Glomerular [TFG] de menos de 30 mL/min) que no están recibiendo hemodiálisis, la dosis recomendada de SUNVEPRA® es de 100 mg una vez al día. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con insuficiencia renal leve o moderada (TFG de 30 ml/min o mayor) (consultar la Farmacología).

Uso en pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de SUNVEPRA® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Uso en adultos mayores: De los 1300 pacientes en cinco estudios clínicos de la terapia combinada de SUNVEPRA®, 275 tenían 65 años o más y 20 tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad ni a la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para los pacientes de edad avanzada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Existe experiencia clínica limitada acerca de la sobredosis con SUNVEPRA®. En los estudios clínicos de fase 1, los sujetos sanos, que recibieron hasta 300 mg dos veces al día (cápsula de gelatina) durante un máximo de 10 días, no tuvieron efectos adversos inesperados. En los estudios clínicos, las dosis de asunaprevir superiores a la dosis recomendada se asociaron con enzimas hepáticas elevadas.

No hay antídoto conocido para la sobredosis de SUNVEPRA®. El tratamiento de la sobredosis con SUNVEPRA® debe consistir en medidas generales de apoyo, incluyendo control de los signos vitales y supervisión del estado clínico del paciente. Debido a que asunaprevir se une fuertemente a proteínas (> 99%) y tiene un peso molecular mayor que 700, es poco probable que la diálisis reduzca considerablemente las concentraciones plasmáticas del medicamento.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón conteniendo 56 cápsulas de gelatina blanda de 100 mg en envase de burbuja transparente de PVC/Aclar/ Al.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Almacenar las cápsulas de SUNVEPRA® a no más de 30°C.

Proteger de la luz.

Consérvese la caja bien cerrada.

No utilizar si el blíster está abierto o roto.

Prohibida la venta fraccionada de este producto.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento debe ser iniciado y monitoreado por un médico experimentado en el control de la hepatitis C crónica. No se use en el embarazo ni la lactancia. No se use en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. No se han llevado estudios para determinar los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que presenten mareos, fatiga u otros síntomas relacionados al medicamento, no deberán conducir o manejar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

Farmacovigilancia COFEPRIS:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Farmacovigilancia Bristol-Myers Squibb:

safety_mexico@bms.com

Hecho en Estados Unidos por:

Catalent Pharma Solutions, LLC

2725 Scherer Drive

St Petersburg, 33716-1016, EUA.

Para:

Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.

Road 3, Km 77.5, Post Box 609

Humacao, PR-00791, EUA.

Representante legal:

BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO, S. de R.L. de C.V.

Avenida Insurgentes Sur No. 1602, Piso 5,

Col. Crédito Constructor, C.P. 03940,

Benito Juárez, D.F., México.

Reg. Núm. 452M2015, SSA-IV

Fecha de CCDS: CCDS Asunaprevir

(BMS-650032) capsules, 24 Aug 2016

Fecha de aprobación registro sanitario: 21 Mar 2017.