FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada cápsula contiene:

Olanzapina 3 mg/clorhidrato de fluoxetina equivalente a 25 mg de fluoxetina

Olanzapina 6 mg/clorhidrato de fluoxetina equivalente a 25 mg de fluoxetina

Olanzapina 6 mg/clorhidrato de fluoxetina equivalente a 50 mg de fluoxetina

Olanzapina 12 mg/clorhidrato de fluoxetina equivalente a 25 mg de fluoxetina

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Descripción: Olanzapina es un agente antipsicótico. Fluoxetina es un agente antidepresivo. La combinación de olanzapina/fluoxetina está disponible en cápsulas para administración oral con las siguientes concentraciones:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: SYMBYAX* está indicado para el tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar.

SYMBYAX* está indicado para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento (trastorno depresivo mayor que en el episodio actual no ha respondido a dos diferentes antidepresivos a dosis y duración adecuadas).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Olanzapina: La olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores. En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5HT3, 5HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1.

Fluoxetina: La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, su probable mecanismo de acción. La fluoxetina prácticamente no tiene afinidad por otros receptores como los a1-, a2- y ß-adrenérgicos; serotoninérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos1, muscarínicos y GABA.

Propiedades farmacocinéticas: La administración de fluoxetina con olanzapina causó un pequeño incremento en la Cmax. y un pequeño decremento en la depuración de la olanzapina. Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. Las concentraciones en estado estable de olanzapina y fluoxetina dadas en combinación fueron comparables a las de los componentes individuales. Por lo tanto, es de esperarse que las propiedades farmacocinéticas de los componentes individuales ejemplifiquen la farmacocinética global de la combinación.

Absorción y biodisponibilidad:

Olanzapina: La olanzapina es bien absorbida después de su administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y 8 horas. La absorción no es afectada por los alimentos.

Fluoxetina: La fluoxetina se absorbe bien después de su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 6 y 8 horas. Se alcanzan concentraciones estables en plasma después de su administración por varias semanas. Las concentraciones estables en plasma después de su administración por tiempo prolongado son similares a las concentraciones observadas a las 4 o 5 semanas.

Distribución:

Olanzapina: La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente el 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-a1-ácida.

Fluoxetina: La fluoxetina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. La fluoxetina se distribuye ampliamente.

Metabolismo y eliminación:

Olanzapina: El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica. Las isoformas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil. La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original. Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis en los estudios que examinaron las dosis desde 1 hasta 20 mg. Después de su administración oral a individuos sanos, la vida media de eliminación terminal promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para el percentil 5° al 95°) y la depuración plasmática promedio de olanzapina fue de 26 L/h (12 a 47 L/h para el 5° al 95° percentil). Aproximadamente el 57% de la olanzapina radiomarcada es excretada en la orina, principalmente como metabolitos.

Fluoxetina: La fluoxetina es ampliamente metabolizada en el hígado a norfluoxetina y a un número de otros metabolitos no identificados que son excretados en la orina. La vida media de eliminación de la fluoxetina es de 4 a 6 días y la de su metabolito activo es de 4 a 16 días.

Poblaciones especiales: La farmacocinética de la olanzapina varió con relación al tabaquismo, sexo y edad. El cuadro siguiente resume esos efectos:

Aunque el tabaquismo, el género y en menor grado la edad pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.

No hubo diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina o fluoxetina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal.

Las vidas medias de eliminación tanto de la fluoxetina como de la norfluoxetina estuvieron prolongadas en pacientes cirróticos comparados con individuos con función hepática normal.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: La combinación de olanzapina/fluoxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al producto o a alguno de los componentes del mismo.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): La combinación de olanzapina/fluoxetina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa. La combinación de olanzapina/fluoxetina no debe usarse dentro de un mínimo de 14 días después de suspender el tratamiento con un IMAO. Cuando menos se deberán esperar 5 semanas después de suspender la combinación de olanzapina/fluoxetina para poder iniciar tratamiento con un IMAO. Si la combinación de olanzapina/fluoxetina se ha prescrito en forma crónica y/o a dosis elevadas, deberá considerarse un intervalo más largo. Se han reportado casos graves y fatales de síndrome serotoninérgico (los cuales asemejan y pueden ser diagnosticados como síndrome neuroléptico maligno) en pacientes tratados con fluoxetina y un IMAO en un tiempo menor al que se recomienda esperar para el uso consecutivo de ambos fármacos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados ni bien controlados con la combinación de olanzapina/fluoxetina ni con olanzapina en mujeres embarazadas.

Los resultados de estudios epidemiológicos que evaluaron el riesgo de la exposición a fluoxetina en etapas tempranas del embarazo, han sido inconsistentes y no han proporcionado evidencia concluyente de un incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, un meta-análisis sugiere el riesgo potencial de defectos cardiovasculares en neonatos de madres expuestas a fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo en comparación con neonatos de madres que no fueron expuestas al medicamento.

Las pacientes deben ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina. El uso de la combinación olanzapina/fluoxetina deberá ser considerada durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales para el feto, tomando en cuenta las consecuencias que pueden tener el trastorno bipolar, la depresión o la depresión resistentes a tratamiento no tratadas. Al final del embarazo se debe tener precaución ya que aunque rara vez, se han reportado síntomas de abstinencia transitorios (nerviosismo transitorio, dificultad para alimentarse, taquipnea, irritabilidad) en neonatos de madres que utilizaron el medicamento hasta el término de su embarazo.

Trabajo de parto y parto: El efecto de la combinación de olanzapina/fluoxetina sobre el trabajo de parto y el parto en humanos no se conoce.

Lactancia: Se debe aconsejar a las pacientes en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina el no amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los siguientes efectos incluyen aquellos observados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en adultos, en niños y adolescentes (de 10 a 17 años), así como aquellos observados previamente con las monoterapias de olanzapina o fluoxetina.

¹ Definido como “reacción anafilactoide, angioedema, prurito o urticaria” en el IPPA de olanzapina y de fluoxetina.

2 Definido como “diaforesis, náusea o vómito” en el IPPA de olanzapina; el término COSTART es “síndrome de abstinencia”.

3 El término COSTART es acidosis diabética.

4 El término COSTART es hiperlipemia.

5 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es "trastorno de la eyaculación".

6 Evento adverso identificado durante la vigilancia posterior a la comercialización.

7 Rara vez se han reportado niveles aleatorios de colesterol ³ 240 mg/dl y de triglicéridos ³ 1,000 mg/dl.

8 Los términos MedDRA de eventos adversos relacionados con sedación fueron sedación, somnolencia, hiperinsomnio y letargo.

9 Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos de dosis en un estudio de asignación aleatoria de 8 semanas, doble ciego, de dosis fijas que comparó 10, 20 y 40 mg/día de olanzapina en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.

10 Olanzapina basada en datos en ayuno.

11 Con base en los estudios clínicos controlados con placebo de la combinación olanzapina/fluoxetina.

12 La duración media de la exposición al evento fue de 6 semanas.

13 Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de dosis en un estudio de 24 semanas de dosis fijas que comparó 150 mg cada 2 semanas, 405 mg cada 4 semanas y 300 mg cada 2 semanas de pamoato de olanzapina en pacientes con esquizofrenia. Para triglicéridos, esta diferencia entre dosis se observó en niveles normales en ayuno que se incrementaron a niveles altos (< 150 mg/dl a 200 mg/dl).

14 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “hiperhidrosis”.

15 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “pérdida de peso”.

16 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “disgeusia”.

17 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina representa un concentrado de los siguientes términos “aumento del estado de ánimo”, “humor eufórico”, “hipomanía” y “manía”.

18 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “sentirse inquieto”.

19 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “tensión”.

20 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “rubicundez”.

21 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “contusión” e “incremento en la tendencia a hematomas”.

22 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es tanto “ataxia” como “trastorno del balance”.

23 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “convulsiones”.

24 El término y la frecuencia está cubierto por el concepto “discinesia tardía” en este IPPA.

25 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “trastorno del sueño”.

26 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “torsión muscular”.

27 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “trastorno de la micción nocturna”.

28 El término está incluido dentro de los píes de página como “fatiga” en el IPPA de fluoxetina.

29 El término está incluido dentro de los píes de página como “disminución del apetito” en el IPPA de fluoxetina.

29 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “disgeusia”.

30 La frecuencia para la combinación olanzapina/fluoxetina obtenida de la vigilancia espontánea posterior a la comercialización.

31 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “orgasmo anormal”.

32 El término utilizado en el IPPA de fluoxetina es “deterioro de la memoria”.

33 Que ocasionalmente persiste después de la discontinuación de la fluoxetina, identificado mediante la vigilancia espontáneas posterior a la comercialización.

34 Véase la información para prescribir de Prozac para una lista de términos preferidos.

Además de la tabla de eventos adversos principales observados con la combinación de olanzapina/fluoxetina, la tabla siguiente resume los términos de eventos adversos adicionales que fueron observados exclusivamente o con frecuencias diferentes en pacientes pediátricos tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina o con la monoterapia con olanzapina. Los datos provienen de un estudio clínico único, de 8 semanas de la combinación de olanzapina/fluoxetina en niños y adolescentes con edades de 10 a 17 años (n = 255) y/o de los estudios clínicos en niños y adolescentes (13-17 años) tratados con la monoterapia con olanzapina.

Principales eventos adversos adicionales únicos y frecuencias observadas en estudios clínicos en pacientes pediátricos con la combinación de olanzapina/fluoxetina y/o la monoterapia con olanzapina

Abreviaturas: ALT = aminotransferasa de alanina; AST = aminotransferasa de aspartato; GGT = gamma glutamiltransferasa; OFC = combinación olanzapina/fluoxetina; PBO = placebo; LDL = lipoproteína de baja densidad; QTcF = QTc corregido por el método de Fridericia; LSN = límite superior normal.

1 Observado con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (edades 13-17 años) tratados con monoterapia con olanzapina que en el único estudio clínico de la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Efectos adversos en poblaciones especiales:

Demencia: Efectos adversos muy frecuentes (³ 10%) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron marcha anormal y caídas. Efectos adversos frecuentes (< 10% y ³ 1%) asociados con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía.

Enfermedad de Parkinson: En los estudios clínicos con olanzapina en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson, se reportó muy frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo, el empeoramiento de la sintomatología del Parkinson. También se reportaron alucinaciones muy frecuentemente y con una frecuencia mayor a la del placebo. En estos estudios, se requirió que los pacientes estuvieran estables con la menor dosis efectiva posible de los medicamentos anti-parkinsonianos (agonistas dopaminérgicos) antes del inicio del estudio, y permanecer con los mismos medicamentos anti-parkinsonianos a las mismas dosis a lo largo de los estudios. La olanzapina se inició a dosis de 2.5 mg/día, con ajustes hasta un máximo de 15 mg/día con base en el juicio del investigador.

Hallazgos adicionales observados en adultos: La población de pacientes tratados con la combinación olanzapina/fluoxetina incluye a pacientes con depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, depresión psicótica o depresión mayor. Los pacientes adultos tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina y con olanzapina sola en estudios clínicos en dichas poblaciones, tuvieron por lo general mayores cambios en peso, niveles de glucosa, colesterol y triglicéridos que los pacientes adultos tratados en estudios clínicos de esquizofrenia o manía bipolar.

Peso: En los estudios clínicos el incremento de peso fue mayor en los pacientes tratados con la combinación olanzapina/fluoxetina que en los que recibieron placebo. Se observó incremento de peso clínicamente significativo en todas las categorías basales de índice de masa corporal (IMC).

En estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) en adultos, de la combinación de olanzapina/fluoxetina, tanto la magnitud del incremento de peso como la proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvieron incremento de peso clínicamente significativo fueron mayores que en estudios a corto plazo. El porcentaje de pacientes que ganó ? 25% de su peso corporal basal con la exposición a largo plazo fue muy frecuente (? 10%).

Glucosa: En estudios clínicos en adultos (hasta de 12 semanas), la combinación de olanzapina/fluoxetina se asoció con un cambio promedio mayor que el placebo en los niveles de glucosa. La diferencia en los cambios promedio entre la combinación de olanzapina/fluoxetina y el placebo fue mayor en los pacientes con la combinación de olanzapina/fluoxetina y evidencia de alteraciones en la regulación de glucosa en la basal (incluyendo a aquellos pacientes diagnosticados con diabetes mellitus o que cubrían los criterios sugestivos de hiperglucemia), y dichos pacientes tuvieron un mayor incremento de HbA1c en comparación con placebo.

La proporción de pacientes adultos que tuvo un cambio en los niveles de glucosa en ayuno de normal o limítrofe en la basal, a elevada con la exposición a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) fue ligeramente mayor que en pacientes con exposiciones de corto plazo.

Están disponibles muy pocos datos de glucosa en ayuno de pacientes adultos tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina; sin embargo, en los estudios clínicos de olanzapina en adultos (hasta de 12 semanas), ésta se asoció con un cambio promedio mayor en los glucosa en ayuno en comparación con placebo.

La proporción de pacientes que tuvo un cambio en los niveles de glucosa en ayuno de normal o limítrofe en la basal, a elevada, se incrementó con el tiempo. En un análisis de los pacientes que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento con olanzapina, la tasa de incremento en los niveles sanguíneos de glucosa disminuyó después de los 6 meses.

Lípidos: Los pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina tuvieron un incremento promedio mayor en los niveles de colesterol medidos en forma aleatoria que olanzapina y placebo.

La proporción de pacientes adultos que tuvo cambios en el colesterol total no en ayuno de normal o limítrofe en la basal a elevado, fue mayor en los pacientes con exposición de cuando menos de 48 semanas en comparación con las exposiciones de corto plazo.

No están disponibles los datos de lípidos en ayuno controlados con placebo en pacientes adultos para la combinación de olanzapina/fluoxetina. Además, los datos de lípidos en ayuno en estudios controlados y no controlados de la combinación de olanzapina/fluoxetina son limitados.

En estudios clínicos en adultos de hasta 12 semanas de duración, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio mayor en colesterol total, colesterol-LDL y triglicéridos en ayuno, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Los incrementos en el promedio de los valores de lípidos en ayuno (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fueron mayores en los pacientes tratados con olanzapina sin evidencia de alteraciones en la regulación de los lípidos en la basal.

Para colesterol HDL en ayuno, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con olanzapina y los pacientes tratados con placebo.

La proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvo cambios en colesterol total, colesterol LDL o triglicéridos de normal o limítrofes en la basal, a elevados, o cambios en el colesterol HDL de normal o limítrofe en la basal, a menor, fue mayor en adultos en los estudios a largo plazo (de cuando menos 48 semanas) en comparación con los estudios a corto plazo. En un análisis de los pacientes que completaron 12 meses de tratamiento, el promedio de colesterol total no en ayuno, no mostró mayores incrementos después de los 4 a 6 meses.

Hallazgos adicionales observados en niños y adolescentes: Aunque no se han realizado estudios clínicos diseñados para comparar pacientes pediátricos con adultos, los datos de los estudios de adolescentes fueron comparados con aquellos del adulto. Los tipos de eventos adversos observados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en niños y adolescentes fueron por lo general similares a los observados en adultos. Sin embargo, la magnitud y la frecuencia de algunos cambios fueron mayores en niños y adolescentes que en adultos. Estos incluyeron incremento en los lípidos, analitos hepáticos, y prolactina, así como incrementos en el QTcF (ver Precauciones generales). La frecuencia de ganancia de peso ³ 7% y la magnitud de los incrementos en lípidos, analitos hepáticos y prolactina en niños y adolescentes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina fueron similares a las observadas en adolescentes tratados con la monoterapia con olanzapina.

Peso: En un único estudio clínico controlado, en pacientes con edades de 10 a 17 años, los porcentajes de pacientes que ganaron cuando menos 7%, 15% o 25% de su peso corporal basal con 8 semanas de exposición a la combinación de olanzapina/fluoxetina fue de 52%, 14%, y 1%, respectivamente. La proporción de pacientes en estudios a corto plazo que tuvieron incremento de peso significativo fue mayor en pacientes niños y adolescentes en comparación con los adultos.

Con la monoterapia con olanzapina, en estudios a largo plazo (de cuando menos 24 semanas), tanto la magnitud de la ganancia de peso como la proporción de pacientes tratados con olanzapina que tuvieron incremento de peso significativo, fueron mayores que en los estudios a corto plazo y que en los pacientes adultos con exposiciones comparables. Con la exposición a largo plazo, aproximadamente la mitad de los pacientes adolescentes ganó ³ 15% y casi un tercio ganó ³ 25% de su peso corporal basal. Entre los pacientes adolescentes, el incremento de peso promedio fue mayor en pacientes que tenían sobrepeso u obesidad en la basal.

Datos espontáneos: Ninguno.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Combinación de olanzapina/fluoxetina. No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad o de fertilidad con la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Fluoxetina: No hubo evidencia de carcinogenicidad ni de mutagenicidad en los estudios in vivo en animales. No se observaron alteraciones de la fertilidad en animales adultos a dosis hasta de 12.5 mg/kg/día (aproximadamente 1.5 veces la MRHD) en base a mg por m2.

En un estudio de toxicología juvenil en ratas CD, la administración de 30 mg/kg de clorhidrato de fluoxetina en los días postnatales del 21 al 90 produjo un incremento en la actividad sérica de la creatina-cinasa (CK) y de la aminotransferasa de aspartato (AST), lo cual se acompañó a nivel microscópico de degeneración de músculo esquelético, necrosis y regeneración. Otros hallazgos en ratas a las que se administró 30 mg/kg incluyeron degeneración y necrosis de túbulos seminíferos de los testículos, vacuolación epitelial del epidídimo, así como inmadurez e inactividad del tracto reproductor femenino. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en estos animales a 30 mg/kg fueron aproximadamente 5 a 8 veces (fluoxetina) y 18 a 20 veces (norfluoxetina) más elevadas que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en pacientes pediátricos y a 10 mg/kg fueron 2 veces (fluoxetina) y 8 veces (norfluoxetina) más elevadas que las concentraciones plasmáticas alcanzadas en pacientes pediátricos. Después de un periodo de recuperación de 11 semanas, las evaluaciones del semen en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron una disminución de aproximadamente el 30% en las concentraciones de espermatozoides, sin afectar su morfología o motilidad. La evaluación microscópica de los testículos y epidídimos en los machos que recibieron 30 mg/kg, indicaron que la degeneración testicular fue irreversible. Retrasos en la maduración sexual se presentaron en machos a 10 mg/kg y en machos y hembras a 30 mg/kg. La importancia de estos hallazgos en humanos no se conoce. La longitud del fémur en las ratas con 30 mg/kg se incrementó en menor grado en comparación con las ratas control.

Olanzapina: Los hallazgos significativos en los estudios de carcinogenicidad con olanzapina se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra. Éste es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos. La fertilidad se alteró en ratas hembra, pero no en machos a dosis ³ 3 mg/kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos con acción a nivel del sistema nervioso central: Se han observado cambios en los niveles sanguíneos de fenitoína, carbamacepina, haloperidol, clozapina, diacepam, alprazolam, litio, imipramina, desipramina; incluyendo en algunos casos manifestaciones clínicas de toxicidad en pacientes que toman fluoxetina. Se debe considerar utilizar regímenes de dosificación, conservadores de los medicamentos concomitantes y vigilancia del estado clínico en los pacientes que reciban la combinación de olanzapina/fluoxetina. El uso concomitante de otros medicamentos con actividad serotoninérgica (ISRNS, ISRS, triptanos o tramadol) puede ocasionar síndrome serotoninérgico.

CYP1A2: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamacepina. El tabaquismo y la carbamacepina inducen la actividad del CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad del CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad del CYP1A2. La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por el CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina.

CYP2D6: Debido a que la fluoxetina tiene el potencial de inhibir a la isoenzima del citocromo CYP2D6, el tratamiento con medicamentos que son metabolizados primordialmente por el sistema CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, debe iniciarse en el límite inferior del rango de dosificación si el paciente está recibiendo la combinación de olanzapina/fluoxetina en forma concomitante o si la ha tomado durante las 5 semanas anteriores. Si la combinación de olanzapina/fluoxetina se va a agregar al régimen de tratamiento de un paciente que ya está recibiendo un medicamento con dichas características, se debe considerar la necesidad de reducir la dosis del medicamento original.

Tratamiento electroconvulsivo (TEC): Han habido reportes raros de convulsiones prolongadas en pacientes tomando fluoxetina que estaban recibiendo tratamiento electroconvulsivo.

Etanol: Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación o hipotensión ortostática cuando se ingieren etanol y la combinación de olanzapina/fluoxetina en forma concomitante.

Fluvoxamina: La fluvoxamina, un inhibidor del CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina. Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina del 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y del 77% en hombres fumadores. El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52% y 108% respectivamente. Se deben considerar dosis menores del componente olanzapina de la combinación de olanzapina/fluoxetina en pacientes que reciban tratamiento concomitante con fluvoxamina.

Vida media de eliminación: Lo prolongado de las vidas medias de fluoxetina y su metabolito principal, norfluoxetina, potencialmente pueden tener consecuencias cuando se prescriben medicamentos que puedan interactuar con alguno de ellos, después de la suspensión de la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Unión a proteínas: La unión in vitro de la combinación de olanzapina/fluoxetina a las proteínas plasmáticas es similar a la de sus componentes individuales. La interacción entre la combinación de olanzapina/fluoxetina y otros medicamentos que se unen fuertemente a las proteínas no se ha evaluado completamente.

Warfarina: Con poca frecuencia se han reportado alteraciones en el efecto anticoagulante (valores de laboratorio y/o signos y síntomas clínicos), sin un patrón consistente, pero que incluyeron incremento del sangrado, cuando se coadministraron fluoxetina y warfarina. Como se recomienda para el uso concomitante de warfarina y muchos otros medicamentos, la coagulación de los pacientes que reciban tratamiento con warfarina y a quienes se inicie o suspenda la combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser vigilada estrechamente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Transaminasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas [TGP (ALT), TGO (AST) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la combinación de olanzapina/fluoxetina (ver Precauciones generales).

Prolactina: En estudios clínicos controlados (hasta de 12 semanas) en adultos las concentraciones de prolactina estuvieron elevadas en el 28% de los pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo. Elevaciones modestas persisten a todo lo largo de la administración de olanzapina/fluoxetina. Los eventos adversos relacionados con la función sexual asociados potencialmente al incremento en prolactina fueron frecuentes (< 10% a ³1%), mientras que los eventos adversos relacionados con las mamas y con la menstruación asociados potencialmente al incremento de prolactina fueron poco frecuentes (< 1% a ³ 0.1%).

En el único estudio clínico controlado con placebo en pacientes con edades de 10 a 17 años con 8 semanas de exposición a la combinación de olanzapina/fluoxetina (OFC), aunque las concentraciones de prolactina se elevaron con frecuencia (> 10%) tanto en los grupos de OFC como de placebo, más del doble de los pacientes tratados con OFC tuvieron dichas elevaciones en comparación con los pacientes tratados con placebo. La magnitud y la frecuencia del cambio de los niveles de prolactina en niños y adolescentes fue mayor que los observado en pacientes adultos tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina, pero fue similar a la observada en adolescentes tratados con la monoterapia con olanzapina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Riesgo de suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y a otras enfermedades psiquiátricas y puede persistir hasta que se alcance una remisión importante. Al igual que con otros medicamentos con acción farmacológica similar (antidepresivos), casos aislados de ideación suicida y comportamiento suicida se han reportado durante la terapia con fluoxetina o en forma temprana después de la suspensión del tratamiento. Aunque no se ha establecido el papel causal de fluoxetina en la inducción de dichos eventos, algunos análisis de estudios de antidepresivos en trastornos psiquiátricos, encontraron un incremento del riesgo de ideación suicida y/o comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y en adultos jóvenes (< 25 años de edad) en comparación con placebo. La supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar a la terapia con medicamentos. Los médicos deben recomendar a sus pacientes de todas edades que reporten cualquier pensamiento o sentimiento inquietante en cualquier momento.

En un análisis de estudios clínicos controlados en adultos con depresión mayor, los siguientes fueron factores de riesgo de suicidio tanto con placebo como con fluoxetina:

Antes del tratamiento: Mayor severidad de la depresión, presencia de pensamientos de muerte.

Durante el tratamiento: Empeoramiento de la depresión y desarrollo de insomnio.

El desarrollo de activación psicomotora severa (por ejemplo, agitación, acatisia, pánico) fue también un factor de riesgo durante el tratamiento con fluoxetina.

La presencia o surgimiento de dichas condiciones antes de o durante la terapia, sugiere considerar una vigilancia clínica más estrecha o modificar el tratamiento.

Efectos cardiovasculares: Ya que la prolongación del segmento QT puede ser un riesgo potencial de la exposición a fluoxetina en ciertas circunstancias, la combinación de olanzapina/fluoxetina debe ser utilizada con precaución en pacientes con condiciones como: síndrome de QT largo congénito, síndrome de QT largo adquirido (por ejemplo, debido al uso concomitante de un medicamento que prolongue el QT), antecedentes familiares de prolongación del QT, o cualquier otra condición clínica que predisponga a arritmias (por ejemplo, hipocaliemia o hipomagnesemia), o a un incremento en la exposición a fluoxetina (por ejemplo, insuficiencia hepática).

Además, en un único estudio clínico controlado con placebo (de hasta 8 semanas), en pacientes con edades de 10 a 17 años, hubo una diferencia estadísticamente significativa en el intervalo QT corregido (QTc) en pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina en comparación con pacientes en placebo: el cambio promedio en el intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) a partir de la basal al punto final fue de 8.2 msec (IC del 95%, 6.2-10.2). Ningún paciente desarrolló o incrementos del QTc superiores a ³ 60 msec o QTc ³ 480 msec. Sin embargo, los clínicos deben utilizar la combinación de olanzapina/fluoxetina con precaución en aquellos niños o adolescentes que se sepa estén particularmente en riesgo de prolongación del QT (ver Reacciones secundarias y adversas).

Eventos alérgicos y erupción cutánea: En los estudios clínicos con la combinación de olanzapina/fluoxetina, la incidencia global de eventos alérgicos en los pacientes tratados con dicha combinación fue similar a la de los pacientes tratados con fluoxetina. Erupción cutánea, eventos anafilactoides, y eventos sistémicos progresivos, en ocasiones graves, involucrando la piel, riñón, hígado o pulmón, se han reportado en pacientes que estaban tomando fluoxetina. La combinación de olanzapina/fluoxetina se debe interrumpir cuando se presente una erupción cutánea u otro fenómeno aparentemente alérgico para el que no se haya identificado otra etiología posible.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El SNM, un complejo de síntomas potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición inexplicable de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Discinesia tardía (DT): La incidencia de movimientos discinéticos en los pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina fue poco frecuente. Sin embargo; debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente. Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Experiencias de seguridad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, no se ha establecido la eficacia de la combinación de olanzapina/fluoxetina. En estudios clínicos controlados con placebo de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que en los pacientes que recibieron placebo (3.5% vs. 1.5% respectivamente). Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina incluyen edad mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiacepinas o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Existe un incremento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia. Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, se han reportado hiperglucemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma diabético. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada en todos los pacientes, principalmente en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes (ver Reacciones secundarias y adversas).

Alteración de los lípidos: Se han observado alteraciones no deseables en pacientes tratados con la combinación de olanzapina/fluoxetina y con olanzapina en estudios clínicos controlados con placebo. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada (ver Reacciones secundarias y adversas).

Muerte cardiaca. En un estudio observacional retrospectivo, los pacientes estudiados tratados con antipsicóticos atípicos (incluyendo olanzapina) o antipsicóticos típicos, tuvieron un incremento similar, relacionado con la dosis, de muerte súbita presumiblemente de origen cardiaco, en comparación con aquellos que no utilizaron antipsicóticos (casi dos veces el riesgo en comparación con los que no los utilizaban). En reportes posteriores a la comercialización de olanzapina, muy rara vez se ha reportado muerte súbita de origen cardiaco.

Eventos adversos cerebrovasculares (EACV) incluyendo accidente vascular cerebral en pacientes ancianos con demencia: Se han reportado eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria) incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia. En estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de EACV en pacientes tratados con olanzapina comparados con pacientes que recibieron placebo (1.3% vs. 0.4%, respectivamente). Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y/o recibían medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV. La combinación de olanzapina/fluoxetina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Actividad anticolinérgica: Se han observado eventos anticolinérgicos con la combinación de olanzapina/fluoxetina durante los estudios clínicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con la combinación de olanzapina/fluoxetina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado, o condiciones similares, con importancia clínica.

Actividad sobre el sistema nervioso central (SNC): Dado los efectos primarios de la combinación de olanzapina/fluoxetina sobre el SNC, se deberá tener precaución adicional cuando se administre en combinación con otros fármacos con acción central, incluyendo al alcohol.

Antagonismo dopaminérgico: Al igual que otros medicamentos que contienen antipsicóticos, el componente de olanzapina de la combinación de olanzapina/fluoxetina muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, y puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas dopaminérgicos.

Hiponatremia: Se han reportado varios casos de hiponatremia con la combinación de olanzapina/fluoxetina.

Con la administración de fluoxetina el riesgo es mayor en pacientes de edad avanzada y en pacientes que estaban tomando diuréticos o que tenían depleción de volumen por cualquier otra causa.

Convulsiones: La combinación de olanzapina/fluoxetina se debe utilizar con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Las condiciones que disminuyen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en pacientes ancianos.

Elevaciones de aminotransferasas: Al igual que con olanzapina, se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las aminotransferasas hepáticas [TGP (ALT), TGO (AST) y GGT] y de la fosfatasa alcalina con la combinación de olanzapina/fluoxetina. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis con olanzapina después de iniciada su comercialización. Muy rara vez se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapina durante el periodo de comercialización. Se deberá tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática, con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. La evaluación periódica de las aminotransferasas se recomienda en pacientes con enfermedad hepática importante.

Sangrado anormal: Los ISRS y los IRSN, incluyendo fluoxetina (un componente de SYMBYAX*) pueden incrementar el riesgo de eventos de sangrado, incluyendo sangrado gastrointestinal. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre la combinación olanzapina fluoxetina de manera concomitante con anticoagulantes y/o medicamentos que afecten la actividad plaquetaria (por ejemplo, AINEs, ácido acetilsalicílico) y en pacientes con tendencia a sangrado conocida.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Al igual que sucede con otros medicamentos con acción sobre el sistema nervioso central, la combinación de olanzapina/fluoxetina tiene el potencial de alterar el juicio, pensamiento o las habilidades motoras. Se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con la combinación de olanzapina/fluoxetina hasta que estén seguros que el medicamento no los afecta en forma adversa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar en adultos: La combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 6/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La seguridad de las dosis superiores a 18/75 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos en adultos.

Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): La combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 3/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben de hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La seguridad de las dosis superiores a 12/50 mg no ha sido evaluada en estudios clínicos pediátricos.

Depresión resistente al tratamiento en adultos: La combinación de olanzapina/fluoxetina deberá ser administrada una vez al día por la tarde, comenzando por lo general con la cápsula de 6/25 mg. Los ajustes de dosificación, si están indicados, deben hacerse de acuerdo con la eficacia y la tolerabilidad. La eficacia antidepresiva se demostró dentro de un rango de dosis de olanzapina de 6 a 18 mg y de 25 a 50 mg de fluoxetina.

Administración con alimentos: La combinación de olanzapina/fluoxetina puede ser administrada con o sin alimentos.

Uso en niños: La seguridad y efectividad no han sido establecidas en niños menores de 10 años de edad con trastorno bipolar. La seguridad y efectividad no ha sido establecida en niños y adolescentes menores de 18 años de edad con depresión resistente al tratamiento.

Poblaciones especiales: La dosis inicial más baja deberá ser considerada para los pacientes con una predisposición a reacciones de hipotensión, insuficiencia hepática, o pacientes que exhiben una combinación de factores (género femenino, edad geriátrica, no fumadores) que pueden hacer más lento el metabolismo de la combinación de olanzapina/fluoxetina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Se han reportado a Eli Lilly eventos adversos espontáneos que involucran sobredosis cuando fluoxetina ha sido coadministrada con olanzapina y con la combinación de fluoxetina con olanzapina. Una sobredosis con la terapia combinada se define como la ingestión confirmada o sospechada > de 20 mg de olanzapina en combinación con una dosis > 80 mg de fluoxetina. Los eventos adversos asociados con estos reportes han variado e incluyen somnolencia (sedación), alteraciones del estado de conciencia (coma), función neurológica alterada (ataxia, confusión, convulsiones, disartria), arritmias, temblor esencial, agitación, psicosis aguda, hipotensión, letargo, hipertensión y agresividad. Las muertes han sido confusas por la exposición a substancias adicionales incluyendo alcohol, tioridazina, oxicodona y propoxifeno. Durante los estudios clínicos en adultos antes de la comercialización, 3 de 5 sujetos con sobredosis experimentaron síncope.

Olanzapina: Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia ³ 10%) incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de conciencia que van de la sedación al coma.

Otras secuelas de importancia médica de la sobredosis con olanzapina incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas, (< 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar. Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg por vía oral, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda con aproximadamente 2 gramos de olanzapina oral.

Fluoxetina: Los casos de sobredosis de fluoxetina sola habitualmente tienen una evolución leve. Los síntomas de sobredosis incluyen náusea, vómito, convulsiones, disfunción cardiovascular que varía desde arritmias asintomáticas (incluyendo arritmias ventriculares y del ritmo nodal) o cambios en el electrocardiograma indicativos de prolongación del QT hasta falla cardiaca (incluyendo casos muy raros de Torsade de Pointes), disfunción pulmonar y signos de alteración del SNC que varían de la excitación al coma. Los reportes de muerte atribuida a sobredosis de fluoxetina sola han sido extremadamente raros.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la sobredosis con olanzapina/fluoxetina. No se recomienda la inducción del vómito. Otros procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis pueden estar indicados (lavado gástrico, administración de carbón activado). La diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión y la transfusión de intercambio es poco probable que sean benéficas.

Para el manejo de la sobredosis hay que considerar la posibilidad de que estén involucrados múltiples medicamentos. El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria. No se deben utilizar epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista dado que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.

PRESENTACIONES:

SYMBYAX* Cápsulas con 3 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 o 14 cápsulas.

SYMBYAX* Cápsulas con 6 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 o 14 cápsulas.

SYMBYAX* Cápsulas con 12 mg de olanzapina y 25 mg de fluoxetina. Caja con 7 o 14 cápsulas.

SYMBYAX* Cápsulas con 6 mg de olanzapina y 50 mg de fluoxetina. Caja con 7 o 14 cápsulas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

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Reg. Núm. 336M2004, SSA IV

12330041510038

CDS. 24-Ago-2012

* Marca registrada