FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Sin diluyente
Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Palivizumab 50 mg, 100 mg
Con diluyente
Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Palivizumab 50 mg, 100 mg
Agua estéril para uso inyectable 1 mL
Para la presentación de 50 mg, la reconstitución del liofilizado deberá realizarse con agua estéril para uso inyectable en un volumen total de 0.6 mL, de este volumen 0.1 mL corresponde a un exceso del diluyente para asegurar la dosis recomendada.
Cada 1 mL de solución reconstituida de SYNAGIS® (palivizumab) contiene 100 mg de palivizumab y los excipientes: histidina 47 mM, glicina 3.0 mM, P/V de manitol 5.6% respectivamente y agua estéril para uso inyectable. El aspecto de la solución reconstituida debe ser claro o ligeramente opalescente.
Formulación (Líquida) Solución:
Cada frasco ámpula de 3 mL contiene:
Palivizumab 50 mg
Vehículo cbp 0.5 mL
Cada frasco ámpula de 3 mL contiene: Palivizumab 100 mg
Vehículo cbp 1 mL
Cada 1 mL de solución estéril para inyección intramuscular de SYNAGIS® (palivizumab) contienen 100 mg de palivizumab por mL y los excipientes: histidina 25 mM y 1.6 mM de glicina. La solución es clara o ligeramente opalescente.
Palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, de origen ADN recombinante expresado en células de mieloma de ratón (NS0).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Palivizumab es Anticuerpo Monoclonal Humanizado, indicado para la prevención de enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores, ocasionada por el virus sincicial respiratorio (VSR) en pacientes pediátricos en alto riesgo de infección por VSR.

Se ha establecido su seguridad y eficacia en población pediátrica con displasia broncopulmonar (DBP), con historia de prematuridad (menor o igual a 35 semanas de edad gestacional), y en niños con enfermedad cardiaca congénita (ECC) con repercusión hemodinámica significativa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Palivizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido a un epítope del sitio antigénico A de la proteína de fusión del virus sincicial respiratorio (VSR).

Este anticuerpo monoclonal humanizado está compuesto de secuencias de aminoácidos 95% humanos y 5% murinos. Palivizumab está compuesto de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, con un peso molecular aproximado de 148,000 Daltons.

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción:

Palivizumab, es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante el cual proporciona inmunidad pasiva en contra del VSR, actúa mediante la unión a la proteína F de fusión de la envoltura en la superficie del VSR (VSR F) y bloqueando el paso crítico en el proceso de fusión de las membranas. Palivizumab también previene la fusión célula-célula de las células infectadas por el VSR.
Palivizumab presenta actividad neutralizante e inhibitoria de la fusión contra el VSR. Estas actividades inhiben la replicación del VSR en pruebas de laboratorio. Aunque pueden aislarse cepas resistentes de VSR en estudios de laboratorio, en un panel de cultivos clínicos de VSR se neutralizaron todos con palivizumab. Las concentraciones séricas de palivizumab de aproximadamente 30 μg/mL han demostrado producir una reducción promedio del 99% de la replicación pulmonar del VSR en el modelo de la rata algodonera.

Se determinó la actividad neutralizante in vivo del principio activo de palivizumab en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de 35 pacientes pediátricos con intubación traqueal debido a infección por VSR. En estos pacientes, palivizumab redujo significativamente la cantidad de VSR en las vías respiratorias inferiores, en comparación con los pacientes control.

Farmacocinética: En niños menores o igual a 24 meses de edad sin enfermedad congénita cardiaca (ECC), el promedio de la vida media de palivizumab fue de 20 días y las dosis por vía intramuscular de 15 mg/kg de peso lograron en promedio ± DE al día 30 a través de concentraciones séricas de 37 ± 21 μg/mL después de la primera inyección, 57 ± 41 μg/mL después de la segunda inyección, 68 ± 51 μg/mL después de la tercera inyección y 72 ± 50 μg/mL después de la cuarta inyección. A través del seguimiento de la primera y cuarta dosis inyectada, las concentraciones de palivizumab fueron similares en niños con ECC y en pacientes no cardiópatas. En los niños a los que se les aplicó SYNAGIS® en una segunda temporada, las concentraciones, séricas promedio ± DE posteriores a la primera y cuarta inyecciones fueron de 61 ± 17 μg/mL ± 86 ± 31 μg/mL, respectivamente.

En 139 niños ≤ 24 meses de edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa que recibieron SYNAGIS® y se sometieron a bypass cardiopulmonar para cirugía a corazón abierto, las concentraciones séricas promedio ± DE de palivizumab antes del bypass fueron de 98 ± 52 μg/mL y disminuyeron a 41 ± 33 μg/mL después del bypass, una reducción del 58%. Se desconoce el significado clínico de esta reducción.

No se condujeron estudios para evaluar los efectos sobre los parámetros demográficos de la exposición sistémica de palivizumab. Sin embargo, no se observaron efectos por género, edad, peso corporal o raza de las concentraciones séricas de palivizumab en el estudio clínico con 639 niños con ECC (≤ 24 meses de edad) recibiendo SYNAGIS® por vía intramuscular a razón de 15 mg/kg de peso una vez al mes durante 5 meses.
Se estudió la farmacocinética y seguridad de las formulaciones de SYNAGIS® líquido y SYNAGIS® liofilizado en un estudio cruzado en 153 infantes ≤ 6 meses de edad con antecedente de prematuridad, administrándoles 15 mg/kg de peso de palivizumab. Los resultados de este estudio indicaron que las concentraciones séricas de palivizumab fueron comparables entre las formulaciones líquida y liofilizada, la cual fue la formulación utilizada en los estudios clínicos.

Un análisis farmacocinético poblacional se llevó a cabo en 22 estudios en 1800 pacientes (1684 pacientes pediátricos y 116 adultos) para caracterizar la farmacocinética de palivizumab y la variabilidad inter-sujetos en las concentraciones séricas. La farmacocinética de palivizumab se describió mediante un modelo linear de dos compartimientos con una vida media de eliminación de 24.5 días en los pacientes pediátricos. El aclaramiento de palivizumab en un paciente típico pediátrico (peso corporal de 4.5 kg) ≤ 24 meses de edad sin ECC se estimó ser 11 mL por día con una biodisponibilidad del 70% posterior a la administración intramuscular. La variabilidad inter-pacientes en el aclaramiento del fármaco fue de 48.7%. El análisis de covarianza no identificó factores que pudieran contar para la variabilidad interpacientes con la finalidad de predecir concentraciones séricas a priori en un paciente individual.

Formulación Liofilizada: En estudios en voluntarios adultos, palivizumab muestra un perfil farmacocinético similar a un anticuerpo IgG1 humano con respecto al volumen de distribución (promedio 57 mL/kg) y a la vida media (18 días promedio). En estudios en niños, la vida media de palivizumab fue de 20 días y con dosis intramusculares mensuales de 15 mg/kg se lograron concentraciones séricas promedio de aproximadamente 40 μg/mL a los 30 días después de la primera inyección; 60 μg/mL después de la segunda inyección y 70 μg/mL después de la tercera y cuarta inyecciones.

En pacientes pediátricos que recibieron palivizumab en una segunda estación, la concentración sérica promedio posterior a la primera y cuarta inyecciones fueron de aproximadamente 60 y 90 μg/mL, respectivamente.
En pacientes pediátricos ≤ 24 meses de edad, con enfermedad cardiaca congénita hemodinámicamente significativa (ECC), sometidos a cirugía a corazón abierto con derivación cardiopulmonar, que recibieron palivizumab, la concentración sérica promedio fue de aproximadamente 100 μg/mL, antes de la derivación cardiaca y disminuyó a 40 μg/mL, aproximadamente, después de la cirugía.

Formulación Líquida: La farmacocinética y seguridad de las formulaciones líquida de palivizumab y palivizumab liofilizado, posterior a la administración intramuscular de 15 mg por kg de peso, se compararon en un estudio cruzado en 153 infantes menores a 6 meses de edad con antecedente de prematuridad (≤ a 35 semanas de edad gestacional). Los resultados de estos estudios indicaron que las concentraciones séricas de palivizumab fueron similares entre la formulación líquida y la formulación liofilizada también quedó demostrada la bioequivalencia de la formulación líquida y formulación liofilizada.
Microbiología:

Actividad antiviral: Se evaluó la actividad antiviral de palivizumab en un ensayo de microneutralización en el cual concentraciones incrementadas de anticuerpos se incubaron con VSR antes de la adición de células epiteliales humanas HEp-2. Después de la incubación durante 4-5 días, se midió el antígeno VSR mediante prueba ELISA. La neutralización de los títulos (50% de concentración efectiva [EC50] se expresó como la concentración de anticuerpos requerida para reducir la detección del antígeno VSR un 50% comparado con las células infectadas no tratadas. Palivizumab exhibió valores promedio de EC50 de 0.65 μg/mL (promedio 0.75 ± 0.53 μg/mL; n=69, rango 0.07-2.89 μg/mL) y 0.28 μg/mL (promedio 0.35 ± 0.23 μg/mL; n=35, rango 0.03-0.88 μg/mL) en contra de cultivos clínicos de las cepas de VSR A y B respectivamente. La mayoría de los cultivos clínicos probados (n=96) se recolectaron de sujetos de diferentes entidades de los Estados Unidos (CA, CO, CT, IL, MA, NC, NY, PA, Rl, TN, TX, VA), de Japón (n=1), Australia (n=5) e Israel (n=2). Estos cultivos comprendieron las secuencias de polimorfismos del VSR F más comunes encontradas entre los cultivos clínicos de todo el mundo.

Las concentraciones séricas de palivizumab iguales o mayores a 40 μg/mL han demostrado que reducen hasta 100 veces, la replicación pulmonar del VSR en el modelo de infección animal de rata algodonera.

Resistencia: Palivizumab se une altamente a la región conservada sobre el dominio extracelular del VSR F maduro, referido como el sitio antigénico II o sitio A, el cual comprende los aminoácidos 262 al 275. Todos los mutantes de VSR que exhiben resistencia a palivizumab han demostrado contener cambios en los aminoácidos en esta región sobre la proteína F.

Variaciones en la secuencia de la proteína F dentro del sitio antigénico A: las substituciones de aminoácidos en el sitio antigénico A. Las substituciones de aminoácidos en el sitio antigénico A seleccionados ya fuera en cultivos celulares, en modelos animales o en sujetos humanos, que resultaron en resistencia al palivizumab fueron N262D, N268I, K272E/M/N/Q/T y S275F/L. Las variantes del VSR expresadas en las substituciones K272 de la proteína F mostraron 5164 ± 1731 veces en decremento en la susceptibilidad (Por ejemplo; veces de incremento en el valor de EC50) cuando se comparaba con la variante original del VSR, mientras que las variantes que tenían las substituciones N262D, S275F/L o K272E/M/Q/T mostraron más de 25,000 veces decremento en la susceptibilidad a palivizumab; La substitución N2681 confirió resistencia parcial a palivizumab; sin embargo, los cambios en la susceptibilidad no se cuantificaron en esta mutación. Los estudios llevados a cabo para investigar el mecanismo de escape del virus de palivizumab mostraron una correlación entre la unión a los anticuerpos y la neutralización del virus. EL VSR con substituciones en el sitio antigénico A que fueron resistentes a la neutralización con palivizumab no se unieron a palivizumab.

Por lo menos una de las substituciones asociadas a la resistencia a palivizumab, N262D, K272E/Q o S275F/L, se identificaron en 8 de 126 cultivos clínicos de VSR (59 VSR A y 67 VSR B) de los sujetos que fallaron a la inmunoprofilaxis, resultando una frecuencia del 6.3% de resistencia combinada asociada a la mutación. Una revisión de los hallazgos clínicos reveló no asociación entre los cambios en la secuencia del sitio antigénico A y la severidad de la enfermedad entre los niños que recibieron inmunoprofilaxis con palivizumab que desarrollaron enfermedad del tracto respiratorio inferior por VSR.
El análisis de 254 cultivos clínicos de VSR (145 de VSR A y 109 de VSR B) recolectados de sujetos vírgenes a la inmunoprofilaxis con resistencia asociada a substituciones en 2 (1 con N262D y 1 con S275F), reveló una frecuencia de resistencia asociada a mutación del 0.79%.

Las variaciones en la secuencia de la proteína F fuera del sitio antigénico A sumado a las variaciones en la secuencia del sitio antigénico A conocidas para conferir resistencia a palivizumab, las substituciones en la proteína F T100A, G139S, N165D/V406I; T326A, V450A en VSR A, y T741, A147V, I206L, S285G, V450I, T455I en VSR B se identificaron en cultivos virales de fallas a la inmunoprofilaxis. Estas substituciones no se identificaron en las secuencias de la proteína F del VSR derivadas de 254 cultivos clínicos de sujetos vírgenes a la inmunoprofilaxis y así están consideradas como asociadas a tratamiento y no polimórficas. EL VSR B recombinante comprendiendo la substitución S285G exhibió sensibilidad a palivizumab (valor de EC50 = 0.39 ± 0.02 μg/mL) similar al VSR B recombinante original (valor de EC50 = 0.17 ± 0.02 μg/mL).

Se evaluó la susceptibilidad del VSR al palivizumab comprendiendo polimorfismo comunes en la secuencia a la proteína F localizados proximalmente al sitio antigénico A. El VSR A comprendiendo N276S (valor de EC50 = 0.72 ± 0.07 μg/mL), y el VSR B recombinante con S276N (valor de EC50 = 0.42 ± 0.04 μg/mL), exhibiendo sensibilidades comparables al correspondiente tipo original de VSR A recombinante (valor de EC50 = 0.63 ± 0.22 μg/mL) y del VSR B (valor de EC50 = 0.23 ± 0.07 μg/mL). De la misma forma, los cultivos clínicos del VSR B comprendiendo a la variación polimórfica V278A fueron por lo menos tan sensibles como a la neutralización por palivizumab (valor de EC50 = 0.08 ± 0.45 μg/mL) como las cepas de laboratorio del tipo de VSR original (valor de EC50 = 0.54 ± 0.08 μg/mL). No se conocen variaciones en las secuencias polimórficas o no polimórficas fuera del sitio antigénico A sobre la proteína F del VSR que hayan demostrado resistencia del VSR a la neutralización por palivizumab.

Interferencia de palivizumab para diagnóstico en las pruebas para VSR: Se ha observado en estudios de laboratorio interferencia de palivizumab en las pruebas para diagnóstico basadas inmunológicamente. lnmunoensayos rápidos de cromatografía enzimática (CIA/EIA por sus siglas en inglés), ensayos de inmunofluorescencia (IFA por sus siglas en inglés) y ensayos de inmunofluorescencia directa (DFA por sus siglas en inglés) utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos a la proteína F del VSR, pueden ser inhibidos. Por lo tanto, se debe tener precaución al interpretar negativos, los resultados de pruebas inmunológicas cuando la observación clínica es consistente con infección por VSR. Una prueba con reacción en cadena con polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR por sus siglas en inglés) la cual no se inhibe por palivizumab, puede ser útil para la confirmación por laboratorio de la infección por VSR (Ver Precauciones generales).

Datos Preclínicos de Seguridad: En un estudio de reactividad cruzada en tejidos humanos, el palivizumab biomicromarcado no tiñó de manera específica a los más de 30 tejidos humanos de adulto y neonato estudiados.
Los estudios de toxicidad aguda en tres especies, rata Sprague-Dawley, mono cynomolgus y conejo NZW, demostraron tolerancia en el sitio de inyección, así como ausencia de toxicidad sistémica específica.

Los datos de inmunogenicidad en los monos cynomolgus no mostraron generación de anticuerpos contra palivizumab.

En el modelo de la rata algodonera, se demostró que el pretratamiento con palivizumab reduce los títulos (réplicas) virales pulmonares en un promedio de 99% a concentraciones séricas de aproximadamente 30 μg/ml. No se observó aumento de la replicación viral a ninguna concentración, ni hubo aumento de la inflamación o cambio en la histopatología pulmonar a ninguna de las concentraciones de palivizumab estudiadas. Ningún VSR mutante fue resistente a la terapia y la reinfección por VSR después de exposición a palivizumab no aumentó los títulos (réplicas) virales del VSR o cambió la histopatología pulmonar.

Estudios clínicos: La seguridad y eficacia de palivizumab se evaluó en el estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo (estudio IMpact-RSV) de profilaxis para enfermedad por VSR en niños con nacimiento prematuro y niños con displasia boncopulmonar y en un estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo de profilaxis para enfermedad por VSR en niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa (estudio CHD). De manera adicional se han llevado a cabo estudios clínicos posteriores a la aprobación inicial de palivizumab, que han proporcionado mayor información sobre la seguridad y eficacia en la profilaxis para la prevención de enfermedad relacionadas con la infección del VSR entre poblaciones pediátricas similares.

El estudio IMpact-RSV reporta una reducción del 55% (p<0.001) en hospitalizaciones por VSR, tanto en pacientes prematuros sin DBP, como en los casos con DBP. Además, la frecuencia de casos que ingresaron a la UCI fue menor en los pacientes tratados con palivizumab (1.3%), que en el grupo con placebo (3.0%).

El estudio de enfermedad cardiaca congénita (ECC) fue multicéntrico y multinacional. El objetivo principal fue valorar la frecuencia de hospitalización por VSR. El resultado reporta una reducción del 45% (p = 0.003) en los pacientes tratados con palivizumab, en tanto que la duración de la hospitalización (días) fue 73% menor (p = 0.014) que en el grupo placebo.

Estudio postmercadeo en ECC: Se llevó a cabo un estudio post-mercadeo de diseño retrospectivo, observacional, no intervencionista de cohorte, en niños con ECC hemodinámicamente significativa (ECCHS) en 32 sitios en 10 países europeos (Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Noruega, Polonia, Eslovenia, España, Reino Unido). Los niños con ECCHS que eran menores a 24 meses de edad cuando se les administró la primera dosis de SYNAGIS® (N = 1,009) se compararon para la presentación de eventos adversos serios primarios (EASPs) durante un periodo de observación de 8 meses con una cohorte histórica emparejada de niños que también tenían el diagnóstico de ECCHS pero que no recibieron SYNAGIS® durante los primeros 24 meses de vida (n = 1009). Los niños fueron emparejados por edad, tipo de lesión cardiaca y antes de la cirugía cardiaca correctiva. Los EASPs se definieron como eventos adversos serios de infección, arritmia y muerte.

Los EASPs de infección durante la revisión del periodo de 8 meses se reportaron en porcentaje más bajo estadísticamente significativo en los niños que recibieron profilaxis (27.8%) [281/1009] comparado con los niños que no recibieron profilaxis (32.6%) [329/1009] (p = 0.023). La incidencia de arritmia fue de 4.1% (41/1009) en los niños que recibieron profilaxis y 3.9% (39/1009) en los niños que no la recibieron (p>0.100). La incidencia de muerte fue numéricamente más baja para los niños con profilaxis (0.9% [9/1009] comparada con los que no recibieron profilaxis 1.0% [10/1009]).

Los resultados del estudio indican que no hay aumento en el riesgo de infecciones, arritmias serias o muerte, en los niños con ECCHS asociada, por la profilaxis con SYNAGIS® comparada con los niños que no recibieron la profilaxis.

En un estudio de extensión de dosis, abierto, prospectivo, se investigó la seguridad, farmacocinética y tolerabilidad de palivizumab cuando se administró hasta por 7 meses en Arabia Saudita, una región subtropical donde la temporada de VSR es más prolongada que en países templados. Se incluyeron en este estudio a 18 infantes pre-término (menos de 34 semanas de edad gestacional) en el rango de edad de 29 semanas al nacer, con o sin enfermedad pulmonar crónica (EPC), a quienes se consideró en riesgo de infección por VSR y vírgenes en tratamiento con palivizumab. La dosis utilizada fue de 15 mg/kg una vez al mes, hasta por 7 meses, durante la temporada de VSR.

Los niveles de palivizumab en un estudio de dosis extendidas fueron compatibles a los alcanzados en el estudio IMpact de VSR. No se observaron elevaciones significativas en la titulación de anticuerpos anti palivizumab.

CONTRAINDICACIONES: Palivizumab no debe usarse en niños con hipersensibilidad conocida a palivizumab o alguno de sus excipientes, o a otros anticuerpos monoclonales humanizados.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Palivizumab no está indicado para su uso en adultos y no se han realizado estudios de reproducción en animales de laboratorio. Además, se desconoce si palivizumab puede ocasionar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos considerados al menos posiblemente relacionados con palivizumab se muestran por clase de órgano o sistema y frecuencia (muy común: ≥ 1/10; común: ≥ 1/100 a < 1/10; poco común: ≥ 1/1000 a < 1/100; raro: ≥ 1/10000 a < 1/1000) en estudios conducidos en pacientes pediátricos prematuros y con displasia broncopulmonar, y pacientes con enfermedad cardiaca congénita (Tabla 1).

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) reportadas en los estudios de profilaxis en pediatría, fueron similares para los grupos placebo y palivizumab. La mayoría de los RAM, fueron transitorios y de severidad de leve a moderada.

Estudio IMpact-VSR: En el estudio de infantes prematuros y niños con displasia broncopulmonar no se observaron diferencias médicamente importantes en los RAM por órganos y sistemas o en subgrupos de niños categorizados por género, edad, edad gestacional, país, raza/etnicidad o por la concentración sérica de palivizumab. No se observaron diferencias significativas en el perfil de seguridad entre los niños sin infección activa por VSR y aquéllos hospitalizados por VSR. La discontinuación permanente de palivizumab por RAM fue rara (0.2%). Los fallecimientos estuvieron equilibrados entre los grupos en tratamiento con placebo y palivizumab y no se relacionaron al medicamento.

Tabla 1. Eventos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia en los estudios clínicos de profilaxis en poblaciones pediátricas con DBP y prematuridad (Estudio IMpact-RSV)*

Estudio ECC: En el estudio de enfermedad cardiaca congénita no se observaron diferencias médicamente importantes en los RAM por órganos y sistemas o en los subgrupos de niños por categoría cardiaca (cianóticos versus no cianóticos). La incidencia de eventos adversos serios fue significativamente más baja en el grupo tratado con palivizumab. No se reportaron eventos adversos serios relacionados con palivizumab. La incidencia de cirugías cardiacas clasificadas como planeadas, más tempranas de lo planeado, o urgentes, estuvieron equilibradas entre los grupos. Las muertes asociadas con la infección por VSR se presentaron en 2 pacientes en el grupo tratado con palivizumab y en 4 pacientes tratados con placebo y no se relacionaron con el medicamento.

Tabla 2. Eventos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de palivizumab en el estudio de ECC

Estudio de extensión de dosis: No se reportaron eventos adversos que se consideraran relacionados con palivizumab y tampoco se informaron de muertes en este estudio.

Estudios de la formulación líquida: Se llevaron a cabo dos estudios clínicos para comparar directamente las formulaciones líquida y liofilizada de palivizumab. En el primer estudio, 153 infantes prematuros recibieron ambas formulaciones en diferentes secuencias. En el segundo estudio, 211 y 202 infantes prematuros o niños con enfermedad pulmonar crónica recibieron palivizumab líquido y liofilizado, respectivamente. En dos estudios adicionales, palivizumab líquido se utilizó como un control activo (3918 sujetos pediátricos) para evaluar un anticuerpo monoclonal en investigación para la profilaxis de enfermedad grave por VSR en infantes prematuros o niños con DBP o cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa: el índice general y patrón de eventos adversos, descontinuación del fármaco en estudio debido a EAs, y el número de muertes reportado en estos estudios clínicos fueron consistentes con los observados durante los programas del desarrollo clínico para la formulación liofilizada. Ninguna muerte se consideró asociada a palivizumab y no se identificaron nuevas reacciones adversas al fármaco en estos estudios.

Estudio en infantes pretérmino y niños con enfermedad pulmonar crónica (EPC) de la prematuridad (EPCP).
Este estudio se llevó a cabo en 347 centros, en Norte América, Unión Europea y otros 10 países, estudió a pacientes menores o igual a 24 meses de edad con EPCP y pacientes con nacimiento prematuro (menor o igual a 35 semanas de gestación) quienes eran menores o igual a 6 meses de edad al momento del reclutamiento. Los pacientes con cardiopatía congénita con compromiso hemodinámico se excluyeron del reclutamiento en este estudio. En este estudio, los pacientes se aleatorizaron para recibir 5 inyecciones una cada mes de 15 mg/kg de peso de palivizumab líquido (N=3306) empleado como control activo para un anticuerpo monoclonal en investigación (N=3329). Los sujetos se siguieron para eficacia y seguridad durante 150 días. Noventa y ocho por ciento de todos los sujetos que recibieron palivizumab completaron el estudio y el 97% recibieron las 5 inyecciones. El objetivo primario fue la incidencia de hospitalizaciones por VSR.

Las hospitalizaciones por VSR se presentaron en 62 de los 3,306 (1.9%) de los pacientes del grupo con palivizumab. El índice de hospitalización por VSR que se observó en pacientes reclutados con diagnóstico de EPCP fue de 28/723 (3.9%) y en pacientes reclutados con diagnóstico de prematuridad sin EPCP fue de 34/2583 (1.3%).
Estudio en Cardiopatía Congénita con compromiso hemodinámico (CCHS).

Este estudio se llevó a cabo en 162 centros de Norte América, Unión Europea y otros 4 países durante 2 temporadas de VSR, estudió a pacientes con menos o igual a 24 meses de edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. En este estudio, los pacientes se aleatorizaron para recibir 5 inyecciones una cada mes de 15 mg/kg de peso de palivizumab líquido (N=612) empleado como control activo para un anticuerpo monoclonal en investigación (N=624). Los sujetos se estratificaron por lesión cardiaca (cianóticos vs. otros) y se siguieron para eficacia y seguridad durante 150 días. Noventa y siete por ciento de todos los sujetos que recibieron palivizumab completaron el estudio y el 95% recibieron las 5 inyecciones. El objetivo primario fue la suma de los eventos adversos y eventos adversos serios, y el objetivo secundario fue la incidencia de hospitalizaciones por VSR. La incidencia de hospitalizaciones por VSR fue de 16 de 612 (2.6%) en el grupo con palivizumab.

Inmunogenicidad: En el estudio IMpact-RSV, la incidencia de anticuerpos antipalivizumab posterior a la cuarta aplicación fue del 1.1% en el grupo placebo y de 0.7% en el grupo con palivizumab. En los pacientes pediátricos que recibieron palivizumab en una segunda estación, uno de cincuenta y seis pacientes presentó reactividad, de manera transitoria. Esta reactividad no se asoció a reacciones adversas o alteraciones en las concentraciones séricas de palivizumab. No se evaluó inmunogenicidad en el estudio de ECC.

También se evaluaron los anticuerpos frente a palivizumab en cuatro estudios adicionales en 4,337 pacientes tratados con palivizumab liofilizado o líquido (niños nacidos a las 35 semanas de edad gestacional o menos y 6 meses de edad o menos, o <24 meses de edad con displasia broncopulmonar o con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa se incluyeron en los estudios) y se observan en 0%-1.5% de los pacientes en diferentes momentos del estudio. No se observó asociación entre la presencia de anticuerpos y eventos adversos. Por lo tanto, las respuestas anticuerpos anti-medicamento (AAM), no parecen tener relevancia clínica.

Experiencia post-mercadeo: Se han reportado los siguientes eventos adversos con la terapia con palivizumab: porque estas reacciones han sido reportadas de manera voluntaria por parte de una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a su exposición con palivizumab.

Alteraciones en el sistema linfático: Trombocitopenia.
Alteraciones del sistema inmunológico: Anafilaxia y shock anafiláctico (en algunos casos se han reportado fallecimientos).

Alteraciones del sistema nervioso: Convulsiones.
Alteraciones en piel y tejido subcutáneo: Urticaria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva, carcinogénesis, mutagénesis o teratogénesis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se condujeron estudios formales de interacciones farmacológicas; sin embargo, no se han descrito interacciones hasta la fecha. En el estudio IMpact-RSV fueron similares las proporciones de pacientes en los grupos placebo y palivizumab que recibieron vacunas contra la influenza de rutina para niños, broncodilatadores o corticosteroides, fueron similares sin observarse aumento de las reacciones adversas por estos agentes en ninguno de los dos grupos.

Dado que el anticuerpo monoclonal es específico para VSR, no se espera que palivizumab interfiera con la respuesta inmune a las vacunas, incluyendo vacunas virales vivas.

Palivizumab puede interferir con pruebas diagnósticas para VSR con base inmunológica, tales como los estudios basados en detección de antígenos. Adicionalmente, palivizumab inhibe la replicación del virus en cultivos celulares y, por lo tanto, también podrá interferir con las pruebas de cultivos celulares. Palivizumab no interfiere con las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La interferencia con las pruebas diagnósticas de VSR podría dar falsos negativos, por lo tanto, cuando se obtienen los resultados de las pruebas diagnósticas deben utilizarse en conjunto con los hallazgos clínicos para guiar las decisiones del médico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se ha observado en estudios de laboratorio interferencia de palivizumab en las pruebas para diagnóstico basadas inmunológicamente. Inmunoensayos rápidos de cromatografía enzimática (CIA/EIA por sus siglas en inglés), ensayos de inmunofluorescencia (IFA por sus siglas en inglés) y ensayos de inmunofluorescencia directa (DFA por sus siglas en inglés) utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos a la proteína F del VSR, pueden ser inhibidos. Por lo tanto, se debe tener precaución al interpretar negativos, los resultados de pruebas inmunológicas cuando la observación clínica es consistente con infección por VSR. Una prueba con reacción en cadena con polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR por sus siglas en inglés) la cual no se inhibe por palivizumab, puede ser útil para la confirmación por laboratorio de la infección por VSR.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado casos de anafilaxia y choque anafiláctico, incluyendo casos fatales, posterior a la exposición inicial o re-exposición a SYNAGIS®. Otras reacciones agudas de hipersensibilidad, las cuales pueden ser severas también se han reportado a la exposición inicial o re-exposición a SYNAGIS®. Los signos y síntomas pueden incluir urticaria, prurito, angiodema, disnea, insuficiencia respiratoria, cianosis, hipotensión y falta de respuesta. La relación entre estas reacciones y el desarrollo de anticuerpos a SYNAGIS® se desconoce. Si se presenta una reacción de hipersensibilidad significativa, se debe discontinuar su empleo permanentemente. Si se presenta reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad significativa, administrar medicamentos apropiados (por ejemplo; epinefrina) y proporcionar el soporte y cuidados según se requiera. Si se presenta una reacción de hipersensibilidad leve, el criterio clínico se debe utilizar respecto a las precauciones en la readministración de SYNAGIS®.

Alteraciones en la coagulación: SYNAGIS® es para uso por vía intramuscular únicamente. Como en cualquier inyección intramuscular, SYNAGIS® se debe administrar con precaución a niños con trombocitopenia o cualquier otra alteración de la coagulación.

Interferencia en las pruebas diagnósticas para VSR: Palivizumab puede interferir con pruebas para el diagnóstico del VSR basadas en inmunología tales como las pruebas basadas en la detección de antígenos. Además, palivizumab inhibe la replicación del virus en cultivos celulares, y por lo tanto también puede interferir con las pruebas de cultivos virales . Palivizumab no interfiere con las pruebas de reacción en cadena con polimerasa transcriptasa reversa. La interferencia en las pruebas podría conducir a resultados falsos negativos en las pruebas para el diagnóstico de VSR. Por lo tanto los resultados de las pruebas diagnósticas, cuando se obtienen, se deben utilizar en conjunto con los hallazgos clínicos para guiar las decisiones médicas.

Tratamiento de la enfermedad por VSR: La seguridad y eficacia de SYNAGIS® no se ha establecido para el tratamiento de la enfermedad por VSR.

Administración apropiada:

Liofilizado: El frasco ámpula unidosis de palivizumab no contiene conservadores. Las inyecciones deben administrarse antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución.

Líquido: El frasco ámpula de una sola dosis de SYNAGIS® no contiene conservadores. La administración de SYNAGIS® debe ocurrir inmediatamente después de que la dosis se ha extraído del frasco ámpula. No se debe reintroducir líquido al frasco ámpula. Desechar la porción que no se utilice.

Una infección o enfermedad febril aguda, moderada a severa, puede ser razón para retrasar el uso de palivizumab, a menos que, en opinión del médico, el retrasar la administración de palivizumab conlleve mayor riesgo. Una enfermedad febril leve, tal como una infección leve de las vías respiratorias superiores, normalmente no es razón para aplazar la administración de palivizumab.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de palivizumab es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez al mes, durante periodos anticipados de riesgo de VSR en la comunidad. La primera dosis debe administrarse antes del comienzo de la temporada de VSR y las dosis subsecuentes deben administrarse mensualmente, a lo largo de la temporada de VSR. En el hemisferio norte, la temporada de VSR comienza típicamente en noviembre y dura hasta abril, pero la actividad de VSR puede comenzar más temprano o persistir hasta más tarde en la comunidad. Para evitar el riesgo de reinfección, se recomienda que los niños que se encuentran recibiendo palivizumab y desarrollen infección por VSR continúen recibiendo dosis mensuales de palivizumab durante toda la temporada de VSR.

Palivizumab se administra a una dosis de 15 mg/kg intramuscularmente una vez al mes, de preferencia en la cara anterolateral del muslo. El músculo glúteo no debe usarse rutinariamente como sitio de inyección debido al riesgo de daño al nervio ciático. La inyección debe administrarse utilizando la técnica aséptica estándar. La dosis mensual = peso del paciente (kg) x 15 mg/kg de peso ÷ 100 mg/mL de palivizumab. Los volúmenes de inyección de más de 1 mL deben administrarse como dosis divididas.

No se ha establecido la efectividad de palivizumab en dosis menores a 15 mg/kg de peso o en dosis menos frecuentes que la mensual durante la temporada de VSR.

No mezclar las formulaciones liofilizada y líquida.
Palivizumab reconstituido o líquido debe administrarse sólo mediante inyección intramuscular.

Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas, deben usarse jeringas y agujas estériles desechables. Nunca deben reutilizarse las jeringas, ni las agujas. Palivizumab liofilizado una vez reconstituido y palivizumab líquido contienen 100 mg/mL de palivizumab.

Preparación para la administración:

Formulación liofilizada:

Nota: Ambos frascos ámpula de 50 mg y 100 mg contienen un sobrellenado para permitir retirar 50 mg ó 100 mg, respectivamente al momento de reconstituir siguiendo las siguientes instrucciones.

Palivizumab liofilizado no debe mezclarse con ningún medicamento o diluyente que no sea agua estéril para uso inyectable.

Frasco ámpula con 50 mg:

Reconstituir con sólo 0.6 mL de agua estéril para uso inyectable el frasco ámpula con 50 mg de palivizumab (SYNAGIS®). De los 0.6 mL con los que se debe reconstituir el polvo liofilizado, 0.1 mL corresponde a un exceso del diluyente para asegurar la dosis recomendada.

• Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del frasco ámpula y limpiar el tapón de hule con etanol al 70% o su equivalente.

• Agregar lentamente 0.6 mL de agua estéril de la ámpula de 1 mL de agua estéril para uso inyectable a un frasco ámpula de 50 mg. El frasco ámpula debe girarse suavemente durante 30 segundos, para evitar la formación de espuma. NO AGITAR EL FRASCO ÁMPULA.

• Palivizumab no deberá reconstituirse ni mezclarse con otras soluciones ni medicamentos.

• El palivizumab reconstituido debe reposar a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos, hasta que se aclare la solución.

• Palivizumab reconstituido no contiene conservadores y debe administrase antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución.

• Frasco ámpula unidosis, desechar la porción no utilizada.

Frasco ámpula con 100 mg:

• Para reconstituir, retirar la banda de la tapa del frasco ámpula y limpiar el tapón de hule con etanol al 70% o su equivalente.

• Agregar lentamente 1.0 mL de agua estéril para uso inyectable a un frasco ámpula con 100 mg. El frasco ámpula debe girarse suavemente durante 30 segundos para evitar la formación de espuma. NO AGITAR EL FRASCO ÁMPULA

• Palivizumab no deberá reconstituirse ni mezclarse con otras soluciones ni medicamentos.

• El palivizumab reconstituido debe reposar a temperatura ambiente durante un mínimo de 20 minutos, hasta que se aclare la solución.

• Palivizumab reconstituido no contiene conservadores y debe administrarse antes de transcurridas 6 horas después de su reconstitución.

• Frasco ámpula unidosis, desechar la porción no utilizada.

Formulación líquida (100 mg/mL en frasco ámpula de 0.5 mL ó 1 mL):

Palivizumab líquido no debe mezclarse con ningún medicamento o diluyente.

Preparación para la administración (Formulación Líquida).

Nota: Ambos frascos ámpula de 0.5 mL y 1 mL contienen un sobrellenado para permitir retirar 50 mg ó 100 mg, respectivamente.

• No diluya el producto.

• No agite el frasco ámpula.

• Para administrar, remover la banda de la tapa del frasco ámpula y limpiar el tapón con etanol al 70% o su equivalente. Inserte la aguja dentro del frasco ámpula y succione el volumen apropiado de la solución dentro de la jeringa.

• Palivizumab no contiene conservadores y debe administrarse inmediatamente después de obtener la dosis en la jeringa.

• Frasco ámpula unidosis. No conserve el frasco ámpula después de retirar el medicamento, no regrese de la jeringa líquido no utilizado al frasco ámpula. Deseche la porción no utilizada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En estudios clínicos, tres niños recibieron una sobredosis mayor a 15 mg/kg. Estas dosis fueron 20.25 mg/kg, 21.1 mg/kg y 22.27 mg/kg. No se identificaron consecuencias médicas en estos casos.

En la experiencia post-mercadeo se han reportado sobredosis tan altas como 85 mg/kg los eventos adversos que se reportaron no fueron diferentes de los observados con la dosis de 15 mg/kg de peso (Ver Reacciones secundarias y adversas). En caso de sobredosis está recomendado que el paciente sea monitoreado para identificar cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos y se instituya inmediatamente el manejo sintomático apropiado.

PRESENTACIONES:

Formulación Liofilizada: SYNAGIS® (palivizumab), polvo liofilizado y agua estéril para uso inyectable (1 mL) puede suministrarse como un frasco de dosis única o como un estuche que incluye un frasco de dosis única y una ampolleta con agua estéril para uso inyectable para la reconstitución. La descripción de cada componente es la siguiente:

Presentación de 50 mg: Frasco de un solo uso de palivizumab: frasco ámpula de vidrio tipo I, incoloro transparente, de 10 mL, con tapón y sello flip-off, que contiene 50 mg de polvo liofilizado para solución para inyección. Una ampolleta de 1 mL que contiene 1 mL de agua estéril para uso inyectable está incluida para la reconstitución; utilizar únicamente 0.6 mL (agua estéril para uso inyectable). De los 0.6 mL con los que se debe reconstituir el polvo liofilizado, 0.1 mL corresponde a un exceso del diluyente para asegurar la dosis recomendada.

Presentación de 100 mg: Frasco de un solo uso de palivizumab: frasco de vidrio tipo I, incoloro, transparente, de 10 mL, con tapón y sello flip-off, que contiene 100 mg de polvo liofilizado para solución para inyección. Una ampolleta de 1 mL que contiene 1 mL de agua estéril para uso inyectable está incluida para la reconstitución, utilizar 1 mL (agua estéril para uso inyectable).

Formulación (Líquida) en Solución: Palivizumab frasco ámpula unidosis: con capacidad de 3 mL, frasco ámpula de vidrio incoloro tipo I, con tapa y sello desprendible conteniendo 0.5 mL de solución de palivizumab para inyección intramuscular con una concentración de 100 mg/mL.

Palivizumab frasco ámpula unidosis: con capacidad de 3 mL, frasco ámpula de vidrio incoloro tipo I, con tapa y sello desprendible conteniendo 1 mL de solución de palivizumab para inyección intramuscular con una concentración de 100 mg/mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No congelar. Almacénese en el contenedor original.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante.

El profesional de la salud debe discutir los beneficios y riesgos potenciales de SYNAGIS® con los padres o tutores de los niños que van a recibir SYNAGIS®. Los padres o tutores deben ser informados de los posibles efectos secundarios de SYNAGIS® y los signos y síntomas de las potenciales reacciones alérgicas y deben ser aconsejados sobre las acciones apropiadas a tomar en estos casos. Los padres o tutores deben entender el esquema de dosificación y la importancia de la adherencia al esquema completo de la terapia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Para:

AbbVie lnc.

1 N Waukegan Rd, North Chicago, Illinois

(IL) 60064, EUA.

Representante Legal:

ABBVIE FARMACÉUTICOS, S.A. de C.V.

Autopista Méx.-Qro., Km 34.5, Nave 3, Int. 4-B,

Col. San Isidro, C.P. 54740,

Cuautitlán Izcalli, México, México.

Reg. Núm. 182M99, SSA IV

Fecha de actualización: Diciembre 04, 2017