FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Tacrolimus monohidratado
equivalente a 1 mg, 5 mg
de tacrolimus
Excipiente c.b.p. 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El tacrolimus está indicado en la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que han recibido trasplante alogénico de hígado o riñón. Se recomienda que se utilice de manera concomitante con corticoesteroides.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Se ha establecido que el tacrolimus prolonga la supervivencia del huésped y de los injertos en los modelos animales trasplantados de hígado, riñón, médula ósea, intestino delgado y páncreas, pulmón y tráquea, piel, córnea y extremidades.

En animales, el tacrolimus ha demostrado que suprime en cierta forma la inmunidad humoral y las reacciones mediadas por células tales como rechazo al aloinjerto, hipersensibilidad del tipo retardada, artritis inducida por colágena, encefalomielitis alérgica experimental y en la enfermedad injerto versus huésped.

El tacrolimus inhibe la activación del linfocito T, aunque el mecanismo preciso de acción aún se desconoce. Las evidencias sugieren que el tacrolimus se une a una proteína intracelular, la FKBP. Enseguida, es formado un complejo de tacrolimus-FKBP, calcio, calmodulina y calcineurina y la actividad de la fosfatasa de la calcineurina es inhibida. Este efecto puede prevenir la desfosforilación y traslocación del factor nuclear de las células T activadas (NF-AT), un componente nuclear que se considera inicia la transcripción de la formación de linfocinas (tales como la interleucina-2 y el gamma interferón). Esto da por resultado la inhibición de la activación del linfocito T, es decir, inmunosupresión.

La absorción del tacrolimus a partir del tracto gastrointestinal después de la administración oral es incompleta y variable. La biodisponibilidad absoluta del tacrolimus fue de 17 ± 10% en pacientes adultos con trasplante de riñón (n=26), 22 ± 6% en pacientes adultos con trasplante de hígado (n=17) y 18 ± 5% en los voluntarios sanos (n=16).

La concentración sanguínea máxima del tacrolimus (Cmáx.) y el área bajo la curva (AUC) parece que se incrementan de una manera directamente proporcional a la dosis en los voluntarios sanos que recibieron dosis de 3, 7 y 10 mg.

En los pacientes trasplantados de riñón el tacrolimus ha mostrado concentraciones de 3-30 ng/ml cuantificados a las 10-12 horas después de la dosis (Cmáx.) lo cual se correlacionó bien con el AUC (coeficiente de correlación de 0.93).

En 24 pacientes con trasplante de hígado en un rango de concentración de 10-60 ng/ml, el coeficiente de correlación fue de 0.94.

Efecto de los alimentos: Cuando el tacrolimus se administra en condiciones de ayuno se ha observado que la absorción es más rápida y más amplia. Tanto las grasas como los carbohidratos presentes en los alimentos interfieren con la velocidad y extensión de absorción del tacrolimus.

Distribución: La unión a proteínas del tacrolimus se realiza en aproximadamente un 99% y es independiente de la concentración en un rango de 5-50 ng/ml. Se une principalmente a la albúmina y a la alfa-1-ácido glicoproteína y tiene un nivel elevado de asociación con los eritrocitos. La distribución del tacrolimus en la sangre total y el plasma depende de varios factores, tales como hematócrito, temperatura en el momento de la separación del plasma, concentración del medicamento y concentración de la proteína en el plasma.

Metabolismo: El tacrolimus es ampliamente metabolizado a través del sistema oxidasa de función mixta, principalmente el sistema de la citocromo P-450 (CYP3A), una vía metabólica que lleva a la formación de 8 posibles metabolitos. La desmetilación y la hidroxilación han sido identificados como los principales mecanismos de biotransformación in vitro. Se ha reportado a través de los estudios in vitro que un metabolito desmetil-31 tiene la misma actividad que el tacrolimus.

Excreción: Después de la administración de tacrolimus IV, la depuración de creatinina es de 0.040, 0.083 y 0.053 L/h/kg en voluntarios sanos, adultos con trasplante renal y adultos con trasplante de hígado, respectivamente. En el hombre, menos del 1% de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina.

En un estudio de balance de masa del tacrolimus radiomarcado administrado por vía oral, la recuperación promedio del radiomarcado fue de 94.9 ± 30.7%. La eliminación fecal alcanzó 92.6 ± 30.7%, la eliminación urinaria alcanzó 2.3 ± 1.1%.

Las concentraciones en sangre total determinadas en 31 pacientes menores de 12 años demuestran que los pacientes pediátricos requieren de dosis más altas que los adultos para lograr concentraciones similares de tacrolimus.

El promedio registrado de depuración de tacrolimus en pacientes con insuficiencia renal es similar a la obtenida en los voluntarios sanos.

En los estudios farmacocinéticos realizados con tacrolimus en pacientes con insuficiencia hepática leve no se encontraron diferencias sustanciales con respecto a los voluntarios sanos.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado su uso en pacientes con hipersensibilidad al tacrolimus.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: A la fecha no se cuenta con estudios controlados en mujeres embarazadas. El tacrolimus cruza la barrera placentaria. El uso de tacrolimus durante el periodo de gestación en las mujeres se ha asociado con hipercalemia neonatal e insuficiencia renal. El tacrolimus durante el embarazo se indicará sólo en los casos en los cuales el beneficio potencial justifique plenamente el riesgo potencial para el producto.

El tacrolimus es excretado en la leche materna por lo que deberá evitarse la lactancia en estos casos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

En los pacientes con trasplante de hígado:

Las reacciones secundarias más frecuentes (en el 15% o más de los pacientes) son: Temblor, cefalea, diarrea, hipertensión, náuseas y alteración de la función renal. Generalmente estos síntomas se disminuyen al reducir la dosis. También se han reportado hipercalemia e hipomagnesemia. La hiperglicemia es una reacción adversa frecuente en la cual algunos pacientes pueden requerir tratamiento.

Otras reacciones reportadas son: Anemia, leucocitosis, trombocitopenia, insomnio, dolor abdominal, fiebre, astenia, adinamia, dolor lumbar, ascitis, edema periférico, derrame pleural, atelectasia, disnea, prurito generalizado y exantema.

Pacientes con trasplante de riñón:

Las reacciones adversas más comúnmente observadas (en 15% o más de los pacientes) son: Infecciones, temblor, hipertensión, disminución de la función renal, constipación, diarrea, cefalea, dolor abdominal e insomnio.

Otras reacciones secundarias y adversas reportadas son: Parestesias, mareos, náuseas, vómito, dispepsias, dolor torácico, infección del tracto urinario, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiperlipidemia, hipercalemia, hiperglicemia, edema periférico, anemia, leucopenia, infecciones, astenia, dolor abdominal, fiebre, dolor de espalda, disnea, artralgias, exantema y prurito.

Las reacciones adversas que se reportan con una frecuencia menor que varía de un 3% al 15% son las siguientes:

Aparato gastrointestinal: Anorexia, colangitis, ictericia colestásica, dispepsia, flatulencia, gastritis, estomatitis, disfagia, esofagitis, hemorragia gastrointestinal, aumento de la TGG, perforación GI, hepatitis, íleo, aumento del apetito, lesión hepática, pruebas funcionales hepáticas anormales, micosis oral y trastornos rectales.

Sistema nervioso: Amnesia, ansiedad, confusión, parestesias, somnolencia, pesadillas, mioclonías, agitación, convulsiones, depresión, labilidad emocional, encefalopatía, alucinaciones, hipertonía, incoordinación, nerviosismo, neuropatía, psicosis, pensamientos anormales.

Sistema cardiovascular: Angina de pecho, tromboflebitis profunda, hipotensión, taquicardia, vasodilatación, ECG anormal, hemorragia, hipotensión postural, trastorno vascular periférico, flebitis, trombosis.

Tracto urogenital: Nicturia, neuropatía tóxica, oliguria, incontinencia urinaria, vaginitis, cistitis, albuminuria, disuria, hematuria, hidronefrosis, insuficiencia renal, necrosis tubular renal, piuria, aumento de la frecuencia urinaria.

Metabólicas: Acidosis, aumento de la fosfatasa alcalina, AGT, PGT, BUN, GGT, hipercaliemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperuricemia.

Alcalosis, incremento de la TGP, TGO, disminución del bicarbonato, bilirrubinemia, deshidratación, cicatrización anormal, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, hiperproteinemia, elevación de la DHL, incremento en el peso corporal.

Endocrinas: Síndrome de Cushing.

Sangre: Alteraciones en la coagulación, trombocitopenia, anemia hipocrómica, policitemia, leucocitosis.

Misceláneos: Distensión abdominal, abscesos, escalofríos, edema generalizado, rinitis, alopecia, acné, mialgias, síndrome similar a la gripe, reacciones alérgicas, celulitis, hernias, peritonitis, fotosensibilidad, sepsis.

Musculoesquelético: Artralgias, calambres, espasmos generalizados, alteraciones articulares, miastenia, osteoporosis.

Respiratorio: Asma, bronquitis, neumotórax, edema pulmonar, faringitis, neumonía, sinusitis, disfonía.

Piel: Acné, dermatitis exfoliativa, herpes simple, hirsutismo, hipocromías, úlceras cutáneas, sudoración.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se ha reconocido un aumento en la incidencia de malignidad como complicación de la inmunosupresión en pacientes que reciben trasplantes de órganos. Las formas neoplásicas que más comúnmente se observan son los linfomas no-Hodgkin y los carcinomas de la piel. Al igual que con otras terapias inmunosupresoras, el riesgo de malignidad en los receptores de tacrolimus puede ser mayor que en la población sana normal. Las alteraciones linfoproliferativas asociadas al Epstein-Barr también se han llegado a observar. Se ha reportado que la reducción o descontinuación de la inmunosupresión puede causar que las lesiones se reviertan.

La pruebas in vitro realizadas con tacrolimus no produjeron evidencias de genotoxicidad y las pruebas de mutagenicidad realizadas in vivo en ratones no causaron alteraciones en la síntesis de DNA.

No se demostró alteración en la fertilidad en los estudios practicados en ratas hembras y machos. Sin embargo, se apreciaron efectos embrioletales manifestados por una elevada tasa de pérdida pre-implantación y un elevado número de productos no viables.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido al potencial aditivo o sinérgico de alteración de la función renal, se deberá tener cuidado cuando se administre tacrolimus con otros medicamentos potencialmente tóxicos para el riñón como los aminoglucósidos, la anfotericina y el cisplatino; la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus puede motivar una mayor nefrotoxicidad.

Cuando se realiza un cambio de ciclosporina a tacrolimus el paciente deberá permanecer sin medicamento un día. Medicamentos que pueden alterar la concentración de tacrolimus: Al ser el tacrolimus un medicamento que es metabolizado principalmente a través de la CYP3A, los otros medicamentos que inhiben estas enzimas pueden causar disminución de la concentración sérica del tacrolimus como los bloqueadores de los canales de calcio, el verapamilo, nifedipino, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, metoclopramida, bromocriptina, cimetidina y metilprednisolona.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:

Anticonvulsivos: Carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

Antibióticos: Rifabutina y rifampicina.

Preparaciones herbales: Hierba de San Juan.

No se han realizado estudios de tacrolimus con antivirales que son nefrotóxicos; sin embargo, se deberá ser cauto cuando se utilice ganciclovir o ritonavir.

El jugo de toronja afecta el metabolismo de la CYP3A por lo que deberá evitarse éste.

Otras interacciones: Durante el tratamiento con tacrolimus el uso de vacunas con virus vivos preferentemente debe ser evitado.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Algunos exámenes de laboratorio deben ser practicados con regularidad para descubrir oportunamente alteraciones importantes como creatinina sérica, potasio y glucosa en sangre. Resulta recomendable monitorizar el sistema metabólico y hematológico.

PRECAUCIONES GENERALES: La hipertensión es un efecto secundario común del tacrolimus. Puede requerirse de terapia antihipertensiva y el control de la misma puede realizarse con cualquiera de los agentes antihipertensivos. Sin embargo, los bloqueadores de los canales de calcio deben ser manejados cuidadosamente debido a la interferencia que pueden tener con el metabolismo del tacrolimus, lo cual pudiera requerir de una reducción de la dosis de este último.

El uso de tacrolimus en pacientes con trasplante hepático puede asociarse con un aumento en el riesgo de desarrollar insuficiencia renal relacionada con altos niveles en sangre de tacrolimus. Estos pacientes deberán ser estrechamente monitoreados y realizar los ajustes necesarios.

Debido a que se ha llegado a reportar una hipertrofia del miocardio en pacientes que usan tacrolimus, generalmente transitoria al disminuir la dosis o descontinuar la terapia, en los casos de desarrollo de insuficiencia renal o manifestaciones clínicas de disfunción ventricular, se deberá considerar una evaluación ecocardiográfica. Si se diagnostica hipertrofia miocárdica se deberá considerar una reducción en la dosis de tacrolimus.

Se deberá advertir a las pacientes acerca del riesgo potencial durante el embarazo y del aumento de riesgos de desarrollo de neoplasias.

Debido a que se ha reportado aparición de diabetes mellitus post-trasplante (PTDM) hasta en un 20% de los pacientes, la cual tiende a disminuir o desaparecer con el paso del tiempo, los pacientes deberán ser informados acerca de que el tacrolimus puede causar diabetes mellitus y deberá ser advertido de la necesidad de notificar a su médico si desarrollan poliuria, polidipsia o polifagia.

La implementación de una terapia de inmunosupresión puede ocasionar una susceptibilidad aumentada al desarrollo de infecciones y la aparición de linfoma.

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en los receptores de órganos trasplantados es el incremento en la incidencia de malignidad, las que más comúnmente aparecen son el linfoma no-Hodgkin y el carcinoma de piel. También se han reportado enfermedades linfoproliferativas asociadas a infecciones del virus Epstein-Barr.

Debido a que el tacrolimus puede producir hipercaliemia, se deberán evitar los diuréticos ahorradores de potasio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es oral.

Con la finalidad de ser más específicos se sugieren las siguientes dosis de acuerdo al caso a tratar:

Trasplante de hígado: La dosis inicial deberá ser administrada después de 8-12 horas de descontinuada la infusión intravenosa.

La dosis inicial que se recomienda es de 0.10-0.15 mg/kg/ día dividida en dos dosis (cada 12 horas). La dosificación se deberá basar en la titulación sanguínea y la valoración clínica de rechazo y tolerabilidad.

Es recomendable una terapia conjunta con corticoesteroides post-transplante.

Trasplante de riñón: Se recomienda administrar de inicio 0.2 mg/kg/día divididos en dos dosis (cada 12 horas). La dosis inicial de tacrolimus puede ser administrada en las siguientes 24 horas después del trasplante.

Los pacientes de raza negra pueden requerir de dosis más altas para lograr niveles séricos comparables.

Se presenta una tabla en la que se señalan las dosis y concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre.

Pacientes pediátricos: Los pacientes pediátricos con trasplante de hígado sin presencia de alteración renal o hepática preexistente requieren y toleran dosis más altas que las comparables requeridas por los adultos. De esta forma, se recomienda que el tratamiento en los pacientes pediátricos se inicie con 0.15-0.20 mg/kg/día. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a la respuesta clínica.

Pacientes con alteración en la función renal o hepática: Debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, los pacientes con daño renal o hepático deberán recibir dosis por debajo de los rangos establecidos.

En los pacientes con oliguria post-trasplante el inicio con tacrolimus deberá retardarse aproximadamente 48 horas.

Conversión de régimen: El tacrolimus y la ciclosporina no deben ser administrados simultáneamente y deberán separarse al menos 24 horas y deberán estar basados en los niveles sanguíneos de los medicamentos.

Monitoreo de las concentraciones sanguíneas: Las determinaciones de los niveles de tacrolimus en conjunto con otros parámetros clínicos y de laboratorio resultan esenciales para el manejo adecuado del paciente para evaluar las condiciones de rechazo, toxicidad y requerimientos de modificaciones.

El monitoreo de los niveles sanguíneos de tacrolimus no sustituye el monitoreo de la función renal y/o hepática ni la biopsia de tejidos.

Son dos los métodos empleados para la valoración del tacrolimus, el MEIA y el ELISA. Ambos métodos tienen el mismo anticuerpo monoclonal para el tacrolimus.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se cuenta con una experiencia limitada de casos de sobredosis por tacrolimus. Se han llegado a reportar casos de hasta 30 veces la dosis recomendada. Casi todos los casos han transcurrido asintomáticos y todos los pacientes se han recuperado sin secuelas. Sólo un caso se reportó con urticaria y letargia. Tomando en cuenta que el tacrolimus tiene una baja solubilidad en agua y que presenta una amplia unión a los eritrocitos y a las proteínas del plasma, se considera que no es dializable; no se cuenta con experiencia sobre la utilidad de la hemoperfusión con carbón.

El carbón activado ha llegado a ser utilizado, no obstante no se tiene experiencia suficiente como para garantizar su utilidad. En los casos de sobredosis se deberán dar medidas de apoyo y tratamiento específico de acuerdo a los síntomas.

PRESENTACIONES:

Caja con 50 cápsulas de 1 mg o de 5 mg de tacrolimus. Caja con 100 cápsulas de 1 mg o de 5 mg de tacrolimus.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C en lugar seco, protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. Prescripción sólo por médicos expertos en el manejo de pacientes con trasplante de órganos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@penipot.com.mx

Distribuido por:

ANTIBIÓTICOS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Las Flores No. 56, Col. La candelaria,

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Hecho en México por:

Laboratorios Pisa, S. A. de C. V.

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Col. Romero de Terreros,

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Reg. Núm. 091M2005 SSA IV