FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Fórmula 5 mg
Cada TABLETA contiene:
Tadalafil 5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Fórmula 20 mg
Cada TABLETA contiene:
Adsorbato de Tadalafil 133.333 mg equivalente a 20 mg de Tadalafil
Excipiente cbp 1 tableta
Tadalafil 20 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la disfunción eréctil en hombres adultos.

Tratamiento de los síntomas urinarios bajos asociados a hipertrofia (hiperplasia) prostática benigna en pacientes con o sin disfunción eréctil.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tadalafil se absorbe fácilmente después de la administración oral y se alcanza la concentración plasmática máxima observada (Cmáx) en un tiempo mediano de 2 horas después de la dosificación. Los estudios farmacocinéticos han mostrado que las tabletas de tadalafil y la suspensión oral son bioequivalentes basados en el AUC(0-∞). No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafil después de la administración oral.

La tasa y el grado de absorción de las tabletas recubiertas de tadalafil no están influenciados por los alimentos, por lo que se puede tomar con o sin alimentos. El tiempo de dosificación (de la mañana frente a la noche) no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la tasa y el grado de absorción. En el caso de los niños, el tadalafil se dosificó en ensayos clínicos y posteriores a la comercialización sin tener en cuenta los alimentos sin que se plantearan problemas de seguridad.

Distribución: El volumen medio de distribución es de aproximadamente 63 l, lo que indica que tadalafil se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94% de tadalafil en el plasma está unido a proteínas.

La unión a las proteínas no se ve afectada por el deterioro de la función renal.

Menos del 0,0005% de la dosis administrada apareció en el semen de sujetos sanos.

Metabolismo: Tadalafil es predominantemente metabolizado por la isoforma del citocromo P450 (CYP) 3A4.

El principal metabolito circulante es el glucurónido de metilcatecol. Este metabolito es al menos 13.000 veces menos potente que tadalafil para PDE5. En consecuencia, no se espera que sea clínicamente activo a concentraciones de metabolitos observadas.

Eliminación: La depuración oral media para tadalafil es de 3.4 l/h en estado estacionario y la vida media terminal es de 16 horas en sujetos sanos. Tadalafil se excreta predominantemente como metabolitos inactivos, principalmente en las heces (aproximadamente el 61% de la dosis) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 36% de la dosis).

Linealidad/no-linealidad: La farmacocinética de Tadalafil en sujetos sanos es lineal con respecto al tiempo y la dosis. En un rango de dosis de 2,5 mg a 20 mg, la exposición (Área bajo la curva [AUC]) aumenta proporcionalmente con la dosis en sujetos sanos. Entre 20 mg y 40 mg, se observa un aumento de la exposición inferior al proporcional. Durante la administración de tadalafil 20 mg y 40 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de los 5 días posteriores a la administración una vez al día y la exposición es aproximadamente 1.5 veces mayor que después de una dosis única.

Farmacocinética poblacional: La farmacocinética determinada con un enfoque poblacional en pacientes con disfunción eréctil es similar a la farmacocinética en sujetos sin disfunción eréctil.

En pacientes con hipertensión pulmonar que no reciben bosentán concomitante, la exposición promedio a tadalafil en estado estacionario después de 40 mg fue 26% más alta en comparación con la de voluntarios sanos. No hubo diferencias clínicamente relevantes en Cmáx en comparación con voluntarios sanos. Los resultados sugieren una menor eliminación de tadalafil en pacientes con hipertensión pulmonar en comparación con voluntarios sanos.

Poblaciones especiales:

Adultos mayores: Los sujetos sanos de edad avanzada (65 años o más) tuvieron un menor aclaramiento oral de tadalafil, resultando en un 25% más de exposición (AUC) en relación con sujetos sanos de 19 a 45 años. Este efecto de la edad no es clínicamente significativo y no justifica un ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal: En los estudios de farmacología clínica con dosis únicas de tadalafil (5 mg-20 mg), la exposición al tadalafil (AUC) se duplicó aproximadamente en sujetos con una concentración renal leve (depuración de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (depuración de creatinina de 31 a 50 ml/min) y en sujetos con enfermedad renal terminal en diálisis.

En pacientes en hemodiálisis, la Cmáx fue 41% superior a la observada en sujetos sanos. La hemodiálisis contribuye de forma despreciable a la eliminación de tadalafil.

lnsuficiencia hepática: La exposición al tadalafil (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (Child Pugh clase A y B) es comparable a la exposición en sujetos sanos cuando se administra una dosis de 10 mg. Existen pocos datos clínicos sobre la seguridad de tadalafil en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh).

No existen datos disponibles acerca de la administración de dosis mayores de 10 mg de tadalafil en pacientes con insuficiencia hepática.

No hay datos disponibles sobre la administración de una dosis diaria de tadalafil a pacientes con insuficiencia hepática. Si tadalafil se prescribe una vez al día, el médico prescriptor debe realizar una cuidadosa evaluación individual del beneficio/riesgo.

Los pacientes con cirrosis hepática grave (clase C de Child-Pugh) no se han estudiado y, por lo tanto, no se recomienda la administración de tadalafil en estos pacientes.

Pacientes con diabetes: La exposición al tadalafil (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente un 19% menor que el valor de AUC para sujetos sanos. Esta diferencia en la exposición no justifica un ajuste de la dosis.

Raza: Los estudios farmacocinéticos han incluido sujetos y pacientes de diferentes grupos étnicos, y no se han identificado diferencias en la exposición típica a tadalafil. No se justifica ningún ajuste de dosis.

Género: En sujetos sanos de sexo femenino y masculino después de dosis únicas y múltiples de tadalafil, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición. No hay ajuste de dosis.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, fármacos utilizados en disfunción eréctil.

Código ATC: G04BE08.

Mecanismo de acción: El tadalafil es un inhibidor selectivo, reversible, del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) específico del tipo 5 de la fosfodiesterasa (PDE5). Cuando la estimulación sexual provoca la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por tadalafil produce niveles aumentados de cGMP en el cuerpo cavernoso. Esto resulta en la relajación del músculo liso y la entrada de sangre en los tejidos del pene, produciendo así una erección. Tadalafil no tiene efecto en el tratamiento de la disfunción eréctil en ausencia de estimulación sexual.

El efecto de la inhibición de la PDE5 sobre la concentración de cGMP en el cuerpo cavernoso también se observa en el músculo liso de la próstata, la vejiga y su suministro vascular. La relajación vascular resultante aumenta la perfusión sanguínea, que puede ser el mecanismo por el cual se reducen los síntomas de la hiperplasia prostática benigna. Estos efectos vasculares pueden complementarse con la inhibición de la actividad nerviosa aferente de la vejiga y la relajación del músculo liso de la próstata y la vejiga.

Efectos farmacodinámicos: Estudios in vitro han demostrado que tadalafil es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en el músculo liso del cuerpo cavernoso, músculo liso vascular y visceral, músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafil es más potente en la PDE5 que en otras fosfodiesterasas. Tadalafil es > 10,000 veces más potente para PDE5 que para PDE1, PDE2 y PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, el cerebro, los vasos sanguíneos, el hígado y otros órganos. Tadalafil es > 10,000 veces más potente para PDE5 que para PDE3, una enzima que se encuentra en el corazón y los vasos sanguíneos. Esta selectividad para PDE5 sobre PDE3 es importante porque PDE3 es una enzima implicada en contractilidad cardiaca. Además, tadalafil es aproximadamente 700 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción.

Tadalafil es también > 10,000 veces más potente para PDE5 que para PDE7 a través de PDE10.

Eficacia clínica y seguridad:

Disfunción eréctil: Se ha evaluado el Tadalafil en dosis a demanda de 2 a 100 mg, se ha evaluado en 16 estudios clínicos en 3250 pacientes, incluyendo pacientes con disfunción eréctil de diversas gravedades (leve, moderada, grave), etiologías, edades (rango 21-86 años) y etnias. La mayoría de los pacientes reportaron disfunción eréctil de al menos 1 año de duración. En los estudios de eficacia primaria de poblaciones en general, el 81% de los pacientes informó que tadalafil mejoró sus erecciones en comparación con el 35% con placebo. Además, los pacientes con disfunción eréctil en todas las categorías de gravedad reportaron erecciones mejoradas mientras que tomaron tadalafil (86%, 83% y 72% para leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el 45%, 42% y 19% con placebo). En los estudios de eficacia primaria, el 75% de los intentos de coito fueron exitosos en los pacientes tratados con tadalafil en comparación con el 32% con placebo.

Para la evaluación de una vez al día de tadalafil en dosis de 2.5, 5 y 10 mg, 3 estudios clínicos se llevaron a cabo inicialmente con 853 pacientes de diversas edades (rango 21-82 años) y etnias, con disfunción eréctil de varias severidades (leve, moderada, severa) y etiologías. En los dos estudios de eficacia primaria de poblaciones en general, la proporción media por sujeto de intentos de relación sexual exitosos fue de 57 y 67% con tadalafil 5 mg, 50% con tadalafil 2,5 mg en comparación con 31 y 37% con placebo. En el estudio en pacientes con disfunción eréctil secundaria a diabetes, la proporción media por sujeto de los intentos exitosos fue de 41 y 46% con tadalafil 5 mg y 2.5 mg, respectivamente en comparación con 28% con placebo. La mayoría de los pacientes en estos tres estudios respondieron al tratamiento previo a demanda con inhibidores de la PDE5. En un estudio posterior, 217 pacientes que no recibieron tratamiento con inhibidores de PDE5 fueron asignados al azar a tadalafil 5 mg una vez al día frente a placebo. La proporción media por sujeto de intentos exitosos de relación sexual fue del 68% o de los pacientes con tadalafil en comparación con el 52% de los pacientes tratados con placebo.

Hiperplasia prostática benigna:

Tadalafil fue estudiado en 4 estudios clínicos de 12 semanas de duración, matriculando a más de 1.500 pacientes con signos y síntomas de hiperplasia prostática benigna. La mejoría en la puntuación total de síntomas de próstata internacional con 5 mg de tadalafil en los cuatro estudios fue -4,8, -5,6, -6,1 y -6,3 en comparación con -2,2, - 3,6, -3,8 y -4,2 con placebo. Las mejoras en la puntuación total del síntoma de próstata internacional ocurrieron tan pronto como una semana. En uno de los estudios, que también incluía tamsulosina 0,4 mg como un comparador activo, la mejora en la puntuación total del síntoma de próstata internacional con 5 mg de tadalafil, tamsulosina y placebo fue de -6,3, -5,7 y -4,2, respectivamente.

Tratamiento a largo plazo:

La administración de 20 mg de tadalafil a sujetos sanos no produjo diferencias significativas con respecto al placebo en la presión arterial sistólica y diastólica en posición supina (disminución media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), en la presión arterial sistólica y diastólica en posición de pie (disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la frecuencia cardiaca.

En un estudio para evaluar los efectos del tadalafil sobre la visión, no se detectaron alteraciones en la discriminación de colores (azul/verde) mediante la prueba de 100 tonos de Farnsworth-Munsell. Este hallazgo es coherente con la baja afinidad del tadalafil por la PDE6 en comparación con la PDE5. En todos los ensayos clínicos, los informes de cambios en la visión cromática fueron escasos (< 0,1%).

Se realizaron tres ensayos en hombres para evaluar el efecto potencial sobre la espermatogénesis de tadalafil 10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) administrados diariamente. En dos de estos ensayos se observaron disminuciones en el recuento y la concentración de espermatozoides relacionadas con el tratamiento con tadalafil de improbable relevancia clínica. Estos efectos no se asociaron a cambios en otros parámetros como la motilidad, la morfología y la FSH.

Población pediátrica:

Distrofia muscular de Duchenne:

Se realizó un único estudio en pacientes pediátricos con distrofia muscular de Duchenne (DMD) en los que no se observó evidencia de eficacia. El estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, paralelo, de 3 brazos realizado con tadalafil, incluyó a 331 niños de 7 a 14 años con DMD que recibían terapia simultánea con corticosteroides. El estudio consistió en un periodo doble ciego de 48 semanas en el que los pacientes fueron aleatorizados a tadalafil 0.3 mg/kg, tadalafil 0.6 mg/kg o placebo diariamente. Tadalafil no mostró eficacia en la disminución de la ambulación medido por el punto final primario de 6 minutos de caminata (6MWD): el cambio promedio de mínimos cuadrados (LS) en 6MWD a las 48 semanas fue -51.0 metros (m) en el grupo placebo, comparado con -64.7 m en el grupo de 0.3 mg/kg de tadalafil (p = 0.307) y -59.1 m en el grupo de tadalafil 0.6 mg/kg (p = 0.538). Además, no hubo evidencia de eficacia de ninguno de los análisis secundarios realizados en este estudio. Los resultados generales de seguridad de este estudio fueron generalmente consistentes con el perfil de seguridad conocido de tadalafil y con los eventos adversos (EA) que se esperan en una población pediátrica con DMD que recibe corticosteroides.

La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios en todos los subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de la disfunción eréctil. Consulte la sección Dosis y vía de administración para obtener información sobre el uso pediátrico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

En ensayos clínicos, se demostró que tadalafil aumenta los efectos hipotensores de los nitratos. Se cree que esto es resultado de los efectos combinados de los nitratos y tadalafil en la vía óxido nítrico/cGMP.

Por lo tanto, la administración de tadalafil a pacientes que están usando cualquier forma de nitrato orgánico está contraindicada (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tadalafil no debe utilizarse en hombres con enfermedad cardiaca para quienes la actividad sexual es desaconsejable. Los médicos deben considerar el posible riesgo cardiaco de actividad sexual en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente.

Los siguientes grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular no fueron incluidos en los ensayos clínicos y el uso de tadalafil, por lo tanto está contraindicado en:

- Pacientes con infarto de miocardio en los últimos 90 días,

- pacientes con angina inestable o angina que ocurren durante las relaciones sexuales,

- pacientes con insuficiencia cardiaca de la Clase 2 o más de la Asociación del Corazón de Nueva York en los últimos 6 meses,

- pacientes con arritmias incontroladas, hipotensión (<90/50 mm Hg) o hipertensión no controlada,

- pacientes con un derrame cerebral en los últimos 6 meses.

Tadalafil está contraindicado en pacientes que tienen pérdida de visión en un ojo debido a la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si este episodio estuvo relacionado o no con la exposición previa a inhibidores de PDE5 (ver Precauciones generales).

La contraindicación de la coadministración de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), incluido tadalafil, con los estimuladores de la guanilato ciclasa, como riociguat, puede conducir potencialmente a hipotensión sintomática (ver Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de tadalafil no está indicado en mujeres.

Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de tadalafil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal.

Parto o desarrollo postnatal (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de tadalafil durante el embarazo.

Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado excreción de tadalafil en la leche.

No se puede excluir un riesgo para el lactante. Tadalafil no debe utilizarse durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes que tomaron tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil o la hiperplasia benigna de la próstata fueron dolor de cabeza, dispepsia, dolor de espalda y mialgia, en los que la incidencia aumenta con dosis crecientes de tadalafil. Las reacciones adversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas.

La mayoría de los dolores de cabeza reportados con tadalafil una vez al día se experimentan en los primeros 10 a 30 días del inicio del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas: La tabla 1 que figura a continuación da las reacciones adversas observadas por la notificación espontánea y en ensayos clínicos controlados con placebo (que comprende un total de 8022 pacientes con tadalafil y 4422 pacientes con placebo) para el tratamiento de la disfunción eréctil a petición y una vez al día-a-día de tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10.000) y desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Efectos adversos de tadalafil

1 La mayoría de los pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes (ver Precauciones generales).

2 La vigilancia post-comercialización informó reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos controlados con placebo.

3 Se comunica con más frecuencia cuando se administra tadalafil a pacientes que ya están tomando medicamentos antihipertensivos.

Descripción de reacciones adversas selectas: Se ha notificado una incidencia ligeramente superior de anomalías de ECG, principalmente bradicardia sinusal, en pacientes tratados con tadalafil una vez al día en comparación con placebo. La mayoría de estas anomalías del ECG no se asociaron con reacciones adversas.

Otras poblaciones especiales: Los datos en pacientes mayores de 65 años que reciben tadalafil en ensayos clínicos, ya sea para el tratamiento de la disfunción eréctil son limitados.

En ensayos clínicos con tadalafil tomado bajo demanda para el tratamiento de la disfunción eréctil, se informó de diarrea con más frecuencia en pacientes mayores de 65 años de edad.

En ensayos clínicos con tadalafil 5 mg tomados una vez al día para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, se notificaron más frecuentemente mareos y diarrea en pacientes mayores de 75 años.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos no clínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos basándose en ensayos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.

No hubo pruebas de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones que recibieron hasta 1.000 mg/kg/día de tadalafil. En un estudio de ratas prenatal y de desarrollo postnatal, la dosis de efecto no observado fue de 30 mg/kg/día. En la rata preñada, el AUC para la sustancia libre calculada a esta dosis era aproximadamente 18 veces el AUC humano a una dosis de 20 mg.

No hubo deterioro de la fertilidad en ratas macho y hembras. En perros que recibieron tadalafil diariamente durante 6 a 12 meses a dosis de 25 mg/kg/día (lo que resulta en una exposición al menos 3 veces mayor [rango 3,7-18,6] que la observada en humanos con una dosis única de 20 mg) hubo regresión del epitelio tubular seminífero que resultó en una disminución de la espermatogénesis en algunos perros (véase Farmacodinamia).

Fertilidad: Se observaron efectos en perros que podrían indicar un deterioro de la fertilidad. Dos ensayos clínicos posteriores sugieren que este efecto es poco probable en los seres humanos, aunque se observó una disminución en la concentración de espermatozoides en algunos hombres (ver Farmacodinamia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los estudios de interacción se realizaron con 10 mg y/o 20 mg de tadalafil, como se indica a continuación. Con respecto a los estudios de interacción en los que sólo se utilizó la dosis de 10 mg de tadalafil, no se pueden descartar por completo las interacciones clínicamente relevantes a dosis más altas.

En pacientes que están tomando bloqueadores α1, la administración concomitante de tadalafil puede llevar a síntomas de hipotensión en algunos pacientes. La combinación de tadalafil y doxazosina no es recomendable.

Efecto de otras sustancias sobre el tadalafil:

Inhibidores del citocromo P450: Tadalafil es principalmente metabolizado por CYP3A4. Un inhibidor selectivo de CYP3A4, ketoconazol (200 mg diarios), aumentó la exposición al tadalafil (10 mg) (AUC) 2 veces y la Cmáx en un 15%, en relación con los valores AUC y Cmáx para tadalafil solo. El ketoconazol (400 mg diarios) aumentó la exposición al tadalafil (20 mg) (AUC) 4 veces y la Cmáx en un 22%. Ritonavir, un inhibidor de la proteasa (200 mg dos veces al día), que es un inhibidor de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, aumentó la exposición a tadalafil (20 mg) (AUC) 2 veces sin cambios en la Cmax. Aunque no se han estudiado interacciones específicas, se deben administrar con precaución otros inhibidores de la proteasa, como saquinavir y otros inhibidores de la CYP3A4, como eritromicina, claritromicina, itraconazol y jugo de toronja, ya que se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de tadalafil (ver Precauciones generales).

En consecuencia, podría aumentar la incidencia de las reacciones adversas enumeradas en la sección Reacciones secundarias y adversas.

Transportadores:

Se desconoce el papel de los transportadores (por ejemplo, la glicoproteína P) en la eliminación de tadalafil. Por lo tanto, existe la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacológicas mediadas por la inhibición de los transportadores.

Inductores del citocromo P450: Un inductor del CYP3A4, la rifampicina, redujo el AUC de tadalafil en un 88%, en relación con los valores de AUC para tadalafil solo (10 mg). Esta exposición reducida se puede anticipar a disminuir la eficacia de tadalafil. Se desconoce la magnitud de la disminución de la eficacia. Otros inductores de CYP3A4, tales como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, también pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de tadalafil.

Bosentán: Bosentán (125 mg dos veces al día) redujo la exposición sistémica al tadalafil (40 mg una vez al día) en un 42% y la Cmáx en un 27% luego de la administración conjunta de dosis múltiples. Tadalafil no afectó la exposición (AUC y Cmáx) del bosentán o sus metabolitos.

La seguridad y eficacia de tadalafil en el tratamiento combinado con otros antagonistas del receptor de endotelina 1 no han sido estudiados.

Efectos del tadalafil en otros medicamentos: Nitratos: En estudios clínicos, tadalafil (20 mg) demostró aumentar los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, la administración de tadalafil a pacientes que están usando cualquier forma de nitrato orgánico está contraindicada (ver Contraindicaciones). Sobre la base de los resultados de un estudio clínico en el que 150 sujetos recibieron dosis diarias de tadalafil 20 mg durante 7 días y 0,4 mg de nitroglicerina sublingual en varias ocasiones, esta interacción duró más de 24 horas y ya no era detectable cuando habían transcurrido 48 horas después de la última dosis de tadalafil. Por lo tanto, en un paciente prescrito cualquier dosis de tadalafil (20 mg), cuando la administración de nitratos se considera médicamente necesaria en una situación de riesgo para la vida, por lo menos 48 horas deben haber transcurrido después de la última dosis de tadalafil antes de que se considere la administración de nitratos. En tales circunstancias, los nitratos sólo deben administrarse bajo estrecha vigilancia médica con un adecuado control hemodinámico.

Antihipertensivos (Incluidos bloqueadores de canales de calcio): La administración concomitante de doxazosina (4 y 8 mg al día) y tadalafil (dosis diaria de 5 mg y dosis única de 20 mg) aumenta de forma significativa el efecto reductor de la presión arterial de este alfa-bloqueador.

Este efecto dura al menos doce horas y puede ser sintomático, incluyendo el síncope. Por lo tanto, esta combinación no se recomienda (ver Precauciones generales).

En estudios de interacción realizados en un número limitado de voluntarios sanos, estos efectos no se informaron con alfuzosina o tamsulosina. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se utiliza tadalafil en pacientes tratados con cualquier alfa-bloqueadores y especialmente en los adultos mayores. Los tratamientos deben iniciarse a dosis mínima y ajustarse progresivamente.

En estudios de farmacología clínica, se examinó el potencial de tadalafil para aumentar los efectos hipotensores de los medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron las principales clases de medicamentos antihipertensivos, incluidos los bloqueadores de los canales de calcio (amlodipino), los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) (enalapril), los bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos (metoprolol), los diuréticos tiazídicos (bendrofluazida) y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (varios tipos y dosis, solos o en combinación con tiazidas, bloqueadores de los canales de calcio, betabloqueadores y/o alfa-bloqueadores).

Tadalafil (10 mg excepto para estudios con bloqueadores de los receptores de angiotensina II y amlodipina en los que se aplicó una dosis de 20 mg) no tuvo interacción clínicamente significativa con ninguna de estas clases. En otro estudio de farmacología clínica se estudió tadalafil (20 mg) en combinación con hasta 4 clases de antihipertensivos.

En los sujetos que tomaban múltiples antihipertensivos, los cambios en la presión arterial ambulatoria parecían estar relacionados con el grado de control de la presión sanguínea. En este sentido, los sujetos de estudio cuya presión arterial estaba bien controlada, la reducción fue mínima y similar a la observada en sujetos sanos. En los sujetos de estudio cuya presión arterial no fue controlada, la reducción fue mayor, aunque esta reducción no se asoció con síntomas hipotensores en la mayoría de los sujetos. En pacientes que reciben fármacos antihipertensivos concomitantes, tadalafil 20 mg puede inducir una disminución de la presión sanguínea, que (con la excepción de los bloqueadores alfa -ver arriba) es, en general, menor y no es probable que sea clínicamente relevante. El análisis de los datos de los ensayos clínicos de fase 3 no mostró diferencias en los eventos adversos en pacientes que tomaban tadalafil con o sin medicamentos antihipertensivos.

Sin embargo, se debe dar un asesoramiento clínico apropiado a los pacientes con respecto a una posible disminución de la presión arterial cuando se tratan con medicamentos antihipertensivos.

Riociguat: Los estudios preclínicos mostraron un efecto reductor aditivo de la presión arterial sistémica cuando los inhibidores de PDE5 se combinaron con riociguat. En ensayos clínicos, se ha demostrado que riociguat aumenta los efectos hipotensores de los inhibidores de PDE5. No hubo evidencia de efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de PDE5, incluido tadalafil, está contraindicado (ver Contraindicaciones).

lnhibidores de la 5-alfa reductasa: En un ensayo clínico que comparó tadalafil 5 mg co-administrado con finasteride 5 mg con placebo más finasteride 5 mg en el alivio de los síntomas benignos de hiperplasia prostática, no se identificaron nuevas reacciones adversas. Sin embargo, como no se ha realizado un estudio formal de interacción entre fármacos y fármacos que evalúe los efectos de tadalafil y de los inhibidores de la 5-alfa reductasa (5-ARI), se debe tener precaución cuando tadalafil se coadministra con los 5-ARI.

Los sustratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina): Cuando se administró tadalafil 10 mg con teofilina (un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa) en un estudio de farmacología clínica, no hubo interacción farmacocinética. El único efecto farmacodinámico fue un pequeño aumento (3,5 latidos por minuto [lpm])) de la frecuencia cardiaca. Aunque este efecto es menor y no tiene importancia clínica en este estudio, debe tenerse en cuenta al administrar conjuntamente estos medicamentos.

Etinilestradiol y terbutalina: Tadalafil ha demostrado producir un aumento en la biodisponibilidad oral de etinilestradiol; se puede esperar un aumento similar con la administración oral de terbutalina, aunque la consecuencia clínica de esto es incierta.

Alcohol: Las concentraciones de alcohol (concentración media máxima de sangre 0,08%) no fueron afectadas por la coadministración con tadalafil (10 mg o 20 mg). Además, no se observaron cambios en las concentraciones de tadalafil 3 horas después de la coadministración con alcohol. Se administró alcohol de una manera para maximizar la tasa de absorción de alcohol (durante la noche sin comida hasta 2 horas después del alcohol).

Tadalafil (20 mg) no aumentó la disminución de la presión arterial media producida por el alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol [vodka] al 40% en un macho de 80 kg), pero en algunos sujetos se produjeron mareos posturales e hipotensión ortostática observado. Cuando se administró tadalafil con dosis menores de alcohol (0,6 g/kg), no se observó hipotensión y se produjo mareo con una frecuencia similar al alcohol solo. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no fue aumentado por tadalafil (10 mg).

Metabolismo de fármacos por el Citocromo P450: No se espera que Tadalafil cause una inhibición o inducción clínicamente significativa del aclaramiento de los medicamentos metabolizados por las isoformas CYP450. Los estudios han confirmado que tadalafil no inhibe o induce isoformas CYP450, incluyendo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 y CYP2C19.

Los sustratos de CYP2C9 (por ejemplo, R-warfarina): Tadalafil (10 mg y 20 mg) no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la exposición (AUC) a la S-warfarina o la R-warfarina (sustrato CYP2C9), ni tadalafil afectó los cambios en el tiempo de protrombina inducidos por la warfarina.

Ácido acetilsalicílico: El tadalafil (20 mg) no potencia ni aumenta el tiempo de sangrado causado por el ácido acetilsalicílico.

Medicamentos antidiabéticos: No se realizaron estudios de interacción específicos con medicamentos antidiabéticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado.

PRECAUCIONES GENERALES: Antes del tratamiento con tadalafil se debe realizar un historial médico y un examen físico para diagnosticar la disfunción eréctil o hiperplasia prostática benigna y determinar posibles causas subyacentes, antes de considerar el tratamiento farmacológico.

Antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que hay un grado de riesgo cardiaco asociado con la actividad sexual. Tadalafil tiene propiedades vasodilatadoras, lo que da lugar a disminuciones leves y transitorias de la presión arterial (ver Farmacodinamia) y, como tal, potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver Contraindicaciones).

Antes de iniciar el tratamiento con tadalafil para la hiperplasia prostática benigna, los pacientes deben ser examinados para descartar la presencia de carcinoma de próstata y evaluados cuidadosamente para las enfermedades cardiovasculares (ver contraindicaciones).

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir una determinación de posibles causas subyacentes y la identificación del tratamiento apropiado después de una evaluación médica apropiada. No se sabe si tadalafil es eficaz en pacientes que han sido sometidos a cirugía pélvica o prostatectomía radical no relacionada con el nervio.

Enfermedades cardiovasculares: Se han notificado eventos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, muerte súbita cardiaca, angina de pecho inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia, ya sea después de la comercialización o en ensayos clínicos. La mayoría de los pacientes en los que se han reportado estos eventos tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Sin embargo, no es posible determinar definitivamente si estos eventos están directamente relacionados con estos factores de riesgo, tadalafil, a la actividad sexual, o una combinación de estos u otros factores.

Los vasodilatadores pulmonares podrían empeorar significativamente el estado cardiovascular de pacientes con enfermedad pulmonar veno-oclusiva (EPVO). Ante la falta de datos clínicos ante la administración de tadalafil a pacientes con enfermedad veno-oclusiva, no se recomienda el uso de tadalafil en estos pacientes.

Si se producen signos de edema pulmonar cuando se administra tadalafil, se debe considerar la posibilidad de EPVO asociado.

Tadalafil tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas que podrían resultar en descensos transitorios de la presión sanguínea.

Los médicos deberían considerar cuidadosamente si sus pacientes con ciertas afecciones subyacentes, como obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo, depleción de líquidos, hipotensión autonómica o pacientes con hipotensión en reposo, podrían verse afectados negativamente por los efectos vasodilatadores. En pacientes que reciben medicamentos antihipertensivos concomitantes, tadalafil puede inducir una disminución de la presión arterial. Cuando se inicia el tratamiento diario con tadalafil, se deben tomar las consideraciones clínicas apropiadas para un posible ajuste de la dosis del tratamiento antihipertensivo.

En pacientes que toman bloqueadores alfa1, la administración concomitante de tadalafil puede conducir a hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). No se recomienda la combinación de tadalafil y doxazosina.

Visión: Se han notificado defectos visuales, incluyendo coriorretinopatía serosa central (CRSC) y casos de NAION en relación con la ingesta de tadalafil y otros inhibidores de la PDE5. La mayoría de los casos de CRSC se resolvieron espontáneamente después de suspender el uso de tadalafil. Mientras que en los casos de NAION, los análisis de datos observacionales sugieren un mayor riesgo de NAION aguda en hombres con disfunción eréctil después de la exposición a tadalafil u otros inhibidores de la PDE5. Como esto puede ser relevante para todos los pacientes expuestos a tadalafil, se debe informar al paciente que, en caso de un defecto visual repentino, como la discapacidad visual aguda y/o la distorsión visual, debe dejar de tomar tadalafil y consultar a un médico de inmediato (ver Contraindicaciones).

Disminución o pérdida repentina de la audición: Se han informado casos de pérdida repentina de audición después del uso de tadalafil. Aunque otros factores de riesgo estuvieron presentes en algunos casos (como edad, diabetes, hipertensión y antecedentes de pérdida auditiva previa), se debe advertir a los pacientes que suspendan el tratamiento con tadalafil y soliciten atención médica inmediata en caso de disminución repentina o pérdida de audición.

Insuficiencia renal y hepática: Debido al aumento de la exposición al tadalafil (AUC), a la limitada experiencia clínica y a la falta de capacidad para influir en el aclaramiento renal mediante diálisis, no se recomienda administrar tadalafil una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave.

Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad de la administración de una dosis única de tadalafil en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh).

No se ha estudiado el régimen de administración diaria para el tratamiento bien de la disfunción eréctil o de la hiperplasia benigna de próstata en pacientes con insuficiencia hepática.

Si se prescribe tadalafil, el médico prescriptor debe realizar una cuidadosa evaluación individual de beneficio/riesgo.

El priapismo y la deformación anatómica del pene: Los pacientes que experimentan erecciones de 4 horas o más deben recibir instrucciones para buscar asistencia médica inmediata. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede producirse daño en el tejido del pene y pérdida permanente de potencia.

Tadalafil debe utilizarse con precaución en pacientes con deformación anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes que tienen condiciones que pueden predisponerlos al priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia).

Uso con inhibidores CYP3A4: Debe tenerse precaución al prescribir tadalafil a pacientes que utilizan potentes inhibidores de CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol y eritromicina), ya que se ha observado una mayor exposición al tadalafil si se combinan los medicamentos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tadalafil y otros tratamientos para disfunción eréctil: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de las combinaciones de tadalafil y otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Los pacientes deben ser informados para no tomar tadalafil en tales combinaciones.

Tadalafil contiene lactosa monohidratada. Pacientes que tienen problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia en la lactasa Lapp o mala absorción de la glucosa-galactosa no deben tomar estos medicamentos.

Prostaciclina y sus análogos:

La eficacia y seguridad de tadalafil en administración conjunto con prostaciclina o sus análogos no han sido estudiados en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, se recomienda precaución en caso de la administración conjunta.

Bosentán:

La eficacia de tadalafil en pacientes que ya reciben tratamiento con bosentán no se ha demostrado de forma concluyente.

Efectos en la habilidad para manejar y usar maquinaria: Tadalafil tiene una influencia insignificante en la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Aunque la frecuencia de los informes de mareo en los grupos placebo y tadalafil en los ensayos clínicos fue similar, los pacientes deben ser conscientes de cómo reaccionan al tadalafil antes de conducir o utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para que Tadalafil sea efectivo, requiere estimulación sexual.

Dosis:

Disfunción eréctil en hombres adultos: En general, la dosis recomendada es de 10 mg tomados antes de la actividad sexual prevista, con o sin alimentos.

En aquellos pacientes en los que 10 mg de tadalafil no produce un efecto adecuado, se pueden intentar 20 mg. Se puede tomar al menos 30 minutos antes de la actividad sexual.

La frecuencia máxima de dosis es de 20 mg una vez por día.

Tadalafil 20 mg está diseñado para su uso antes de la actividad sexual anticipada y no se recomienda su uso diario continuo.

En pacientes que anticipan un uso frecuente de tadalafil (es decir, al menos dos veces por semana), un régimen de una vez al día con las dosis más bajas de tadalafil podría considerarse adecuado, según la elección del paciente y el criterio del médico.

En estos pacientes la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día aproximadamente a la misma hora del día.

La idoneidad del uso continuado del régimen diario debe ser reevaluada periódicamente

Hiperplasia prostática benigna en hombres adultos:

La dosis recomendada es de 5 mg una vez al día, tomada aproximadamente a la misma hora cada día con o sin alimentos. Para los hombres adultos que reciben tratamiento para la hiperplasia prostática benigna y la disfunción eréctil, la dosis recomendada también es de 5 mg tomados aproximadamente a la misma hora todos los días. Los pacientes que no pueden tolerar 5 mg de tadalafil para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata deben considerar una terapia alternativa.

Dosis retrasada, dosis omitida o vómito:

Si hay un retraso en la administración de tadalafil, pero aun dentro del mismo día, la dosis debe tomarse sin cambios en los esquemas de dosis posteriores. Los pacientes no deben tomar una dosis adicional si omiten una dosis.

Los pacientes no deben tomar una dosis adicional si se produce vómito.

Poblaciones especiales:

Uso en adultos mayores: Los ajustes de dosis no son necesarios en adultos mayores.

Uso en hombres con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. 10 mg es la dosis máxima recomendada para el tratamiento bajo demanda. No se recomienda la administración una vez al día de 5 mg de tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil o la hiperplasia prostática benigna en pacientes con insuficiencia renal grave.

Uso en hombres con insuficiencia hepática: Para el tratamiento de la disfunción eréctil usando tadalafil bajo demanda, la dosis recomendada es de 10 mg de tadalafil administrado antes de la actividad sexual anticipada y con o sin alimentos.

Hay datos clínicos limitados sobre la seguridad de tadalafil en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C); si se prescribe, el médico que prescribe debe realizar una evaluación cuidadosa de los beneficios/riesgos individuales. No hay datos disponibles sobre la administración de dosis superiores a 10 mg de tadalafil a pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha evaluado la administración una vez al día de tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil como para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, si se prescribe, el médico que prescribe debe realizar una cuidadosa evaluación individual de los beneficios/riesgos (Precauciones generales y Farmacocinética).

Uso en hombres con diabetes: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con diabetes.

Población pediátrica: No existe un uso relevante de tadalafil en la población pediátrica con respecto al tratamiento de la disfunción eréctil.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han administrado dosis únicas de hasta 500 mg a sujetos sanos y se han administrado dosis múltiples diarias de hasta 100 mg a los pacientes. Los eventos adversos fueron similares a los observados en dosis más bajas.

En casos de sobredosis, deben adoptarse las medidas de apoyo estándar cuando sea necesario. La hemodiálisis contribuye de forma despreciable a la eliminación de tadalafil.

PRESENTACIONES:

Caja con 14 o 28 tabletas de 5 mg e instructivo anexo.

Caja con 1, 4 o 8 tabletas de 20 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz. (Utilizar esta leyenda únicamente cuando el marbete lo indica).

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre en menores de 18 años. Este medicamento contiene lactosa. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento no está indicado para su uso en mujeres.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Propiedad de:

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