FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Talidomida 25, 50, 100 y 200 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TALIZER® está indicado principalmente en las siguientes entidades.

Reacción leprosa tipo II: TALIZER® es el medicamento de elección aprobado por la FDA desde 1998 para esta reacción. No tiene un efecto directo contra Mycobacterium lepra. Se piensa que su mecanismo de acción es a través de la inhibición selectiva del factor de necrosis tumoral a, disminuyendo el infiltrado celular en la dermis y de las moléculas de adhesión intercelular. La sintomatología general mejora de 24 a 48 horas y las lesiones cutáneas, principalmente las nudosidades y eritema polimorfo, remiten en los primeros días. Las dosis iniciales son de 200 a 400 mg y las dosis de mantenimiento son de 50 a 100 mg, y este tratamiento es por años. Se mencionan índices de efectividad por arriba de 90%.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de la administración oral de 100 a 200 mg de talidomida a pacientes y voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma fue de 0.9 a 1.5 mg/L y se alcanzó dentro de las 4 a 6 horas siguientes. La vida media de absorción y eliminación calculadas (Chen y col. 1989) en 8 sujetos sanos, fueron de 1.7 ± 1.05 y 8.7 ± 4.11 horas, respectivamente. Usando un modelo de un compartimiento, se calculó un volumen de distribución de 120.64 ± 45.36 L, una depuración total corporal de 10.41 ± 2.04 L/h y una depuración renal de 0.08 ± 0.03 L/h.

Únicamente 0.6 ± 0.22% de la dosis administrada fue excretada en la orina como el compuesto inalterado. La hidrólisis de la talidomida in vivo es mucho más lenta que la hidrólisis in vitro a pH = 7.4, debido a que ésta es ampliamente enlazada a las proteínas plasmáticas.

Estudios en animales de experimentación muestran altas concentraciones del fármaco en el tracto gastrointestinal, hígado y riñones, y bajas concentraciones del mismo en músculos, cerebro y tejido adiposo.

No existen estudios suficientes del metabolismo de la talidomida en humanos. En animales de experimentación la principal vía de degradación parece ser la hidrólisis no enzimática, aunque se han detectado también pequeñas cantidades de productos hidroxilados en la orina de algunas especies. El metabolismo hepático de la talidomida probablemente involucre enzimas de la familia del citocromo P-450. La talidomida por sí misma no causa inducción enzimática, pero posiblemente interfiere con la inducción enzimática causada por otros compuestos.

Son pocos los estudios clínicos realizados para entender la acción neurotóxica o el efecto inmunomodulador del compuesto en una base molecular. Pero si se considera la posible combinación de hidrólisis, hidroxilación y actividad óptica, puede haber más de 50 metabolitos de talidomida in vivo; algunos de los cuales, por ejemplo EM 12(N-(2',6'-dioxopiridina-3-il)-ftalimida)] resultan ser teratogénicos más potentes que la talidomida misma.

Farmacodinamia: Las propiedades sedantes de TALIZER® están mediadas por el anillo de glutarimida. Actúa por un mecanismo diferente a los barbitúricos, posiblemente por la activación del centro del sueño. Aun en grandes dosis no causa incoordinación o depresión respiratoria.

TALIZER® ha demostrado tener múltiples efectos en el sistema inmunológico.

Presenta un efecto inhibitorio en la producción de múltiples citocinas como IL-12 e interferón ?, pero en especial en incrementar la degradación del ARN mensajero del factor de necrosis tumoral a (FNT a) en los monocitos y los macrófagos. También se ha observado un efecto inhibitorio en la expresión sobre las ß1, ß2, ß3, a integrinas y en las moléculas de adhesión intercelular (ICAM).

TALIZER® invierte la relación de linfocitos CD4 y CD8; e induce un cambio en la respuesta de los linfocitos T cooperadores de tipo 1 al 2. Se ha demostrado que inhibe la proliferación de linfocitos en respuesta a estímulos alogénicos y mitogénnicos, así como una disminución de los niveles de las inmunoglobulinas. Produce una reducción de los complejos inmunes circulantes. Inhibe la fagocitosis y quimiotaxis por polimorfonucleares (PMN) y monocitos.

TALIZER® es un potente inhibidor de la angiogénesis. TALIZER® bloquea el factor de transcripción conocido como kappa B, evitando la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana. Asimismo, presenta un efecto antihistamínico, antipirético y antiserotonino-colinérgico.

CONTRAINDICACIONES: TALIZER® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la talidomida, en mujeres embarazadas o en etapa de lactancia, pacientes con neuropatía periférica o neutropenia severa.

Debe valorarse el beneficio de TALIZER® contra los riesgos en pacientes con insuficiencia hepática o renal significativa, pacientes con antecedentes de neuritis u otras alteraciones neurológicas, pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o hipertensión, pacientes con constipación o alteraciones gastrointestinales y pacientes con hipotiroidismo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La ingesta de TALIZER® durante el embarazo puede producir malformaciones congénitas severas, por lo que está contraindicado en el embarazo y en mujeres en edad fértil. No se recomienda su uso durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Teratogenicidad: La ingestión de TALIZER® durante el primer trimestre del embarazo puede originar serias malformaciones fetales, incluyendo agnotia (ausencia de oído), sordera, hipoplasia o ausencia de extremidades (focomelia), generalmente afecta el radio y el pulgar, malformaciones en la tibia y el fémur, y malformaciones cardiacas, uterinas, gastrointestinales.

Toda mujer en edad fértil debe realizarse una prueba de embarazo 24 horas previo inicio de la terapia con TALIZER®, una vez iniciado el tratamiento se debe realizar una prueba de embarazo cada 4 semanas en mujeres con ciclos regulares y cada 2 semanas en mujeres con ciclos irregulares.

Neuropatía periférica: La presentación más frecuente consiste en debilidad muscular proximal, con parestesias dolorosas simétricas en manos y pies, con pérdida de la sensibilidad en las extremidades inferiores. Sin embargo, la debilidad motora generalmente se recupera rápido al descontinuar el tratamiento. Estudios electrofisiológicos han demostrado un patrón de una neuropatía axonal con una reducción de la amplitud del potencial de acción: hay una relativa disminución de velocidades de conducción. Para algunos autores el desarrollo de neuropatía depende de la dosis y duración. Ochonisky y cols., encontraron que la neuropatía se desarrolló con dosis acumulativas de 3 a 6 g. Incidencia de 20 a 50%. Sin embargo, parece ser que este efecto depende más de la predisposición genética. Un posible factor de riesgo a nivel metabólico puede ser una acetilación lenta.

Asimismo, hay poblaciones más susceptibles a presentar este efecto, como son pacientes del sexo femenino, VIH positivos, pacientes de edad avanzada, pacientes con enfermedad neurológica previa y pacientes con prúrigo nodular de Hyde.

Efectos frecuentes: Puede presentarse somnolencia leve (85%), constipación (80-90%), xerostomía, erupciones cutáneas, neutropenia y debilidad.

Efectos infrecuentes:

Dermatológicos: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson.

Cardiovasculares: Edema periférico, hipotensión ortostática.

Neurológicos: Temblores, ataxia, convulsiones, disminución de la agudeza auditiva, confusión, impotencia.

Gastrointestinales: Elevación de enzimas hepáticas.

Endocrinológicas: Hipotiroidismo, irregularidad en ciclos menstruales, hipoglucemia e hiperglucemia.

Hematológicas: Trombosis venosa profunda.

Constitucionales: Cefalea.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Este producto es teratogénico, por ello, toda mujer en edad fértil debe realizarse una prueba de embarazo 24 horas previo inicio de la terapia con TALIZER®, una vez iniciado el tratamiento se debe realizar una prueba de embarazo cada 4 semanas en mujeres con ciclos regulares y cada 2 semanas en mujeres con ciclos irregulares.

Estudios clínicos y en animales han mostrado que la ingestión de talidomida durante el primer trimestre del embarazo puede originar serias malformaciones fetales, incluyendo agnotia (ausencia de oído), atresia del canal auditivo, sordera, hipoplasia o ausencia de extremidades (focomelia), generalmente afecta el radio y el pulgar, malformaciones en la tibia y el fémur, y malformaciones cardiacas como dextrocardia, arco aórtico izquierdo, hipoplasia aórtica, defectos del septum, tetralogía de Fallot, transposición de grandes vasos, venas pulmonares.

Malformaciones en el sistema nervioso: Malformaciones del cráneo, hidrocefalia, mielomeningocele, malformaciones uterinas, gastrointestinales (fístula traqueoesofágica), del tracto urinario y genital.

Mujeres que ingieren talidomida: Antes de iniciar el tratamiento con TALIZER® toda mujer debe realizarse una prueba de embarazo en orina o sangre. Estos exámenes deben repetirse cada mes mientras la paciente ingiere TALIZER® y 4 semanas después de la última dosis. Pruebas de embarazo más frecuentes pueden requerirse en caso de periodos menstruales irregulares, sangrado vaginal o ausencia de un periodo. Se recomienda la abstinencia sexual o el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos al mismo tiempo, al menos un mes antes de iniciar el tratamiento con TALIZER® y un mes después concluido el tratamiento.

Deben llevar método anticonceptivo las mujeres sexualmente activas que no se les ha realizado la histerectomía o que no han presentado periodo posmenopáusico al menos 24 meses consecutivos, ya que son consideradas mujeres con riesgo potencial de embarazo.

Hombres que ingieren talidomida: Al iniciar el tratamiento con TALIZER® y un mes después de concluido, los pacientes deben abstenerse de actividad sexual o utilizar condón, cuando tenga actividad sexual con mujeres con potencial de embarazo, con excepción de pacientes a quienes se les haya practicado la vasectomía de forma efectiva. Se desconoce si la talidomida está presente en el semen.

No existen reportes de que TALIZER® presente efectos carcinogénicos, mutagénicos ni que cause efectos sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se administre TALIZER® conjuntamente con: alcohol, barbitúricos, clorpromazina y reserpina porque incrementan el efecto sedante de TALIZER®

Acetilcolina, histamina, prostaglandinas y serotonina, dado que TALIZER® puede antagonizar el efecto de estos fármacos. Inhibidores de proteasas VIH-1, griseofulvina, rifampina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, varios tienen la vía de citocromo P-450 que pueden interferir con la anticoncepción hormonal (incrementando el riesgo de teratogenicidad).

Fármacos que tienen un efecto aditivo asociado con neuropatía periférica, por ejemplo, algunos agentes antirretrovirales (didanosina; zalcitabina), algunos agentes antineoplásicos (vincristina), en quienes debe utilizarse con precaución, en quienes reciben TALIZER®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede producir leucopenia y neutropenia, elevación de enzimas hepáticas. Casos excepcionales con hiperglucemia o hipoglucemia e hipercalcemia o hipocalcemia.

PRECAUCIONES GENERALES: TALIZER® es teratogénico, por ello sólo debe administrarse a pacientes que cuenten con un método anticonceptivo definitivo. En mujeres se recomienda la abstinencia sexual o el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos al mismo tiempo al menos un mes antes de iniciar su tratamiento con TALIZER® y un mes después de concluido el tratamiento.

En hombres se recomienda, al iniciar el tratamiento con TALIZER® y un mes después de concluido el tratamiento, abstenerse de actividad sexual o utilizar condón cuando tenga actividad sexual con mujeres con potencial de embarazo, con excepción de pacientes a quienes se les haya practicado la vasectomía de forma efectiva. Se desconoce si la talidomida está presente en el semen.

TALIZER® puede producir sueño o letargo. Debe evitarse tomar alcohol y otros medicamentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). TALIZER® puede reducir la capacidad de manejar u operar maquinarias. Puede reducir el estado de alerta y la capacidad de concentración.

TALIZER® puede enmascarar los síntomas de TB o MAC y retardar el diagnóstico de estas infecciones, por lo que se recomienda monitorear a los pacientes para infecciones por micobacterias.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: TALIZER® se administra por vía oral.

Dosis: La que el médico señale.

El tiempo de administración dependerá de la enfermedad a tratar.

Se aconseja la administración nocturna.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hasta el momento, no se han reportado casos de sobredosificación, inclusive en pacientes que han recibido dosis muy altas de TALIZER® (1.2 a 14.4 g) y en los cuales no se han observado efectos graves del fármaco.

No se ha reportado que TALIZER® induzca dependencia física o psicológica.

PRESENTACIONES:

TALIZER® Cajas con 30, 50 y 100 tabletas de 25, 50, 100 y 200 mg.

TALIZER® Cajas con frascos con 30, 50 y 100 tabletas de 25, 50, 100 y 200 mg.

TALIZER® Frascos con 30, 50 y 100 tabletas de 25, 50, 100 y 200 mg.

Cajas con 30, 50 y 100 tabletas de 25, 50, 100 y 200 mg. GI.

Cajas con frasco con 30, 50 y 100 tabletas de 25, 50, 100 y 200 mg. GI.

Frascos con 30, 50 y 100 tabletas de 25, 50, 100 y 200 mg. GI.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Protéjase de la luz y la humedad. Consérvese a temperatura ambiente no mayor de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni en edad fértil, ya que produce malformaciones fetales. No se administre a mujeres en periodo de lactancia. Este medicamento deberá administrarse únicamente en servicios especiales de dermatología, infectología y hematología según el caso y bajo estricta vigilancia médica.

Hecho en México por:

LABORATORIOS SERRAL, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 108M88, SSA IV