FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL contienen:
Levetiracetam 10 g
Vehículo, c.b.p. 100 mL.
Cada 1 mL contiene 100 mg de levetiracetam.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TAMLET-S contiene levetiracetam, un etil análogo del piracetam (un nootropo con efecto antimioclónico). TAMLET-S está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años con diagnóstico reciente de epilepsia.

TAMLET-S está indicado como terapia combinada con otros anticonvulsivantes para el manejo de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en niños mayores de 4 años y adultos con epilepsia.

TAMLET-S es empleado en el tratamiento de crisis mioclónicas en adultos y niños mayores de 12 años, en crisis tonico-clónicas generalizadas primarias en adultos y en casos de epilepsia generalizada idiopática en adultos y niños mayores de 4 años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Levetiracetam presenta una farmacocinética lineal, con lo que pueden predecirse las concentraciones plasmáticas (mg/kg) a partir de una dosis de levetiracetam administrada vía oral, por lo que no es necesario el monitoreo de dichos parámetros de levetiracetam.

Absorción: Levetiracetam se absorbe de manera rápida y completa, tiene una biodisponibilidad de 100%, su absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) se registran en 1.3 horas tras su administración. La concentración en estado estacionario se alcanza dos días después de iniciar su administración dos veces al día. Las concentraciones máximas plasmáticas (Cmax) alcanzadas son de 31 y 43 μg/mL, posterior a una dosis de 1,000 mg y a la de 1,000 mg dos veces al día, respectivamente.

Distribución: Levetiracetam no se une a las proteínas y presenta un volumen de distribución de aproximadamente 0.5 a 0.7 L/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Metabolismo: Aproximadamente 24% de la dosis administrada se metaboliza por hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito principal, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P-450 hepático. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Eliminación: Aproximadamente el 66 y 24% de la dosis administrada se excreta vía renal de forma inalterada y metabolito, respectivamente. La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 hora y no varía con la dosis. El aclaramiento total medio fue de 0.96 mL/min/kg. La principal vía de eliminación de levetiracetam y su metabolito es la urinaria y es de, por lo menos, 95% de la dosis administrada; la excreción urinaria acumulativa durante las primeras 48 horas. La excreción vía fecal representa únicamente 0.3% de la dosis.

La concentración plasmática pico se observó de 0.5 a 1.0 hora después de su administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a la dosis para la concentración plasmática pico área bajo la curva. La vida media de eliminación fue de aproximadamente 5 horas. La depuración corporal aparente fue de 1.1 mL/min/kg.

Poblaciones especiales:

Niños (4-12 años): Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) a niños con diagnóstico de epilepsia, la vida media de levetiracetam fue de 6.0 horas. La depuración corporal aparente ajustada al peso fue de 1.43 mL/min/kg, aproximadamente 30% mayor que en los adultos. Después de la administración repetida de dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente.

Adultos mayores: La vida media se incrementa aproximadamente 40% (10 a 11 horas) debido a la reducción de la función renal.

Insuficiencia renal: La eliminación de levetiracetam disminuye 40% en caso de alteración renal leve (50-80 mL/min), 50% en alteración renal moderada (30-50 mL/min) y 60% en alteración renal severa menor (30 mL/min). En pacientes anúricos el aclaramiento disminuye 50 a 70%, el levetiracetam es removido a las 4 horas de la hemodiálisis. La dosis de levetiracetam debe ser reducida en estos pacientes y debe ser administrada a dosis suplementarias después de la diálisis.

La depuración corporal de levetiracetam y su metabolito primario se correlaciona con la depuración de creatinina. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, con base en la depuración de creatinina de los pacientes con disfunción renal moderada y severa.

En pacientes anúricos con enfermedad renal terminal, la vida media fue de aproximadamente 25 y 3.1 horas durante los periodos interdialítico e intradialítico, respectivamente.

La remoción fraccionada de levetiracetam fue de 51% durante una sesión típica de diálisis de 4 horas.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis de levetiracetam.

Farmacodinamia: Levetiracetam es un antiepiléptico derivado de la pirrolidona, no presenta un efecto selectivo y crónico, disminuye el glutamato liberado de neuronas excitatorias, actúa como segundo mensajero en los canales proteicos al disminuir la conductancia de los iones Ca++, K++, así como la recaptura de neurotransmisores excitatorios. Levetiracetam suprime la inhibición alostérica (zinc) y la descarboxilación del GABA, por lo que aumenta en las sinapsis. No actúa en neuronas normales, pero sí en neuronas con mecanismo paroxístico.

Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles de Ca2+ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca2+ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca2+ de los depósitos intraneuronales. Adicionalmente, revierten parcialmente las disminuciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Además, levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une específicamente a sitios del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se considera está involucrada en la fusión de las vesículas y exocitosis de los neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un orden de rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que se correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Levetiracetam induce la protección contra las convulsiones en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas primarias y parciales sin tener efecto proconvulsivo. Su metabolito principal es inactivo. En el hombre, la actividad en las condiciones epilépticas parciales y generalizadas (descargas epileptiformes/respuesta fotoparoxística) han confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico de levetiracetam.

CONTRAINDICACIONES: TAMLET-S está contraindicado en caso de hipersensibilidad a levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona y/o componentes de la fórmula.

TAMLET-S, su uso en el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Levetiracetam está clasificado como categoría C de riesgo para el embarazo. No existen datos de su uso durante el embarazo, por lo que su uso en este periodo solo se recomienda en caso de que el beneficio supere al riesgo. Levetiracetam se excreta a través de la leche materna, por lo que se recomienda la suspensión de la lactancia durante su uso.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos sobre el sistema nervioso central: Somnolencia, fatiga, astenia, mareos, alteraciones del equilibrio, cefalea, amnesia, ataxia, convulsión, hipercinesia, temblor, trastornos del equilibrio, problemas de atención, pérdida de la memoria.

Efectos dermatológicos: Rash, alopecia (reacción postcomercialización reportada), eccema y prurito.

Efectos respiratorios: Exacerbación de la tos.

Padecimientos del oído y del laberinto: Vértigo.

Efectos oftalmológicos: Diplopía y visión borrosa.

Efectos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómito.

Metabolismo y trastornos alimenticios: Anorexia, aumento de peso. El riesgo de anorexia es mayor cuando se administra topiramato con levetiracetam.

Efectos hematológicos: Leucopenia, neutropenia, pancitopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema músculo esquelético y del tejido conjuntivo: Mialgia.

Heridas, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Lesión accidental.

Infecciones e infestaciones: Infección, nasofaringitis.

Efectos psiquiátricos: Agitación, depresión, insomnio, cambios de humor, nerviosismo, irritabilidad, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal, ansiedad, confusión, alucinaciones y padecimientos psicóticos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos. No se observaron eventos adversos en los estudios clínicos, pero sí se observaron en ratas y en menor medida en ratones, a niveles similares a los niveles de exposición del humano y con posible relevancia clínica cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, como incremento de peso e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas hepáticas en plasma.

Carcinogénesis: Datos preclínicos de la seguridad. Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los humanos basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad. Los efectos adversos no observados en estudios clínicos, pero vistos en rata y en menor grado en ratón, para exposiciones a niveles similares a los niveles de exposición en humanos y con posible relevancia para uso clínico fueron cambios en hígado que indicaban una respuesta adaptada así como incrementada e hipertrofia centrilobular, infiltración grasa e incremento de las enzimas del hígado en plasma. Las ratas fueron dosificadas con el levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la máxima dosis humana recomendada (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m2 y ésta también proporciona una exposición sistémica (AUC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad. Han sido realizados dos estudios en ratones.

En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces el MRHD sobre mg/m2 o base de exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/día (equivalente a 12 veces el MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad. En estudios de toxicidad reproductiva en la rata, el levetiracetam indujo toxicidad durante el desarrollo (incremento en las variaciones o anomalías menores del esqueleto, crecimiento retardado, aumento en la mortalidad fetal) a niveles de exposiciones similares o mayores a los de exposición humana. En el conejo, los efectos fetales (muerte embrionaria, incremento de anormalidades esqueléticas y de malformaciones) se observaron en los casos de toxicidad materna. La exposición sistémica a nivel de no efecto observado en el conejo fue de aproximadamente 4 a 5 veces el nivel de exposición en el humano. Los estudios en animales neonatos y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los puntos claves de desarrollo o madurez a dosis mayores a los 1,800 mg/kg/día correspondiente a 30 veces el máximo de la dosis humana recomendada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha, aunque en estudios clínicos se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda que el retiro de levetiracetam se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos, disminuir la dosis de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños, la disminución de dosis no debe exceder de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas). Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Por lo que se recomienda monitorizar a los pacientes para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas; debe considerarse el tratamiento adecuado. La dosis en pacientes con insuficiencia renal se debe ajustar. En los pacientes con disfunción hepática severa se recomienda la realización de un estudio de la función renal antes de seleccionar la dosis. Este medicamento puede disminuir las habilidades para la operación de maquinaria, conducción de vehículos y otras actividades que requieran movimientos rápidos y precisos. Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas en pacientes que toman levetiracetam, ya que puede contribuir con la somnolencia o los mareos observados con levetiracetam.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Levetiracetam solución oral puede ser diluido con agua y tomarse con o sin alimentos. Su administración es en dosis iguales, repartidas en dos tomas al día.

Monoterapia: La dosis inicial recomendada es 250 mg dos veces al día, la cual debe incrementarse a una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas. La dosis puede ser aumentada por 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica. La dosis máxima es 1,500 mg dos veces al día.

Terapia:

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más: La dosis inicial recomendada es de 500 mg dos veces al día. Se recomienda esta dosis el primer día de tratamiento. De acuerdo con la respuesta clínica y tolerancia del paciente, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1,500 mg dos veces al día. El ajuste de la dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Niños de 4 a 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg: La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerancia, la dosis puede incrementarse hasta a 30 mg/kg dos veces por día. Los ajustes de dosis no deben exceder los incrementos o decrementos de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Debe utilizarse la menor dosis efectiva. La dosis para los niños que pesen 50 kg o más es la misma que para los adultos. El médico deberá prescribir la forma farmacéutica y la concentración apropiada de acuerdo al peso y la dosis.

Dosis recomendada de acuerdo al peso corporal en niños y adolescentes:

Niños menores de 4 años: No existen datos suficientes para recomendar el uso de levetiracetam en esta población.

Insuficiencia renal: La dosis debe individualizarse conforme a la condición renal y a la depuración de creatinina, previamente estimada, del paciente de acuerdo con lo siguiente:

(1) La dosis de carga recomendada en el primer día del tratamiento es de 750 mg.

(2) Posterior a la diálisis, la dosis suplementaria recomendada es de 250 a 500 mg.

En niños con disfunción renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse de acuerdo con el estado de la función renal, ya que ésta se relaciona con la depuración del levetiracetam. La seguridad y eficacia en menores de 4 años no ha sido establecida, por lo que no debe usarse en esta población.

Pacientes con insuficiencia hepática: Pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no es necesario ajustar la dosis. En caso de insuficiencia grave la depuración de creatinina puede subestimar el grado de insuficiencia renal, se recomienda una reducción de 50% de la dosis de mantenimiento diario cuando la depuración de creatinina sea menor de 70 mL/min.

Ancianos (desde 65 años): Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (véase Pacientes con insuficiencia renal).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosis de levetiracetam son: Somnolencia, agitación, depresión respiratoria, disminución del nivel de conciencia y coma. El tratamiento recomendado en caso de sobredosificación es lavado gástrico, inducción de la emesis. No existe un antídoto específico que contrarreste los efectos de levetiracetam. También se deben dar medidas de sostén y vigilancia de signos vitales. La diálisis ha demostrado ser de ayuda para la rápida eliminación de levetiracetam y su metabolito (60 y 74%, respectivamente).

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 150 mL de solución 100 mg/mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. No se use en menores de 4 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre junto con bebidas alcohólicas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 304M2015, SSA IV