FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de verapamilo 180 mg

Trandolapril 2 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TARKA® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial, en pacientes que no hayan respondido adecuadamente a la monoterapia antihipertensiva o que necesiten ser cambiados de una terapia de combinación previa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Propiedades farmacocinéticas:

TARKA®: Debido a que no hay interacciones cinéticas conocidas entre verapamilo y trandolapril o trandolaprilato, los parámetros cinéticos de los agentes únicos aplican también al producto en combinación.

Trandolapril: Trandolapril es un profármaco y se hidroliza al metabolito diácido activo, trandolaprilato. Durante la dosificación múltiple de trandolapril, se alcanza el estado estable de trandolaprilato en aproximadamente cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes o de edad avanzada.

Absorción: Después de la administración oral, trandolapril es rápidamente absorbido. La concentración plasmática máxima de trandolapril se alcanza aproximadamente a los 60 minutos después de su administración. La biodisponibilidad absoluta de trandolapril es aproximadamente 10%.

La mediana de la concentración plasmática máxima de trandolaprilato se alcanza entre 3 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de trandolaprilato después de la administración de trandolapril es de aproximadamente 13%. El alimento no afecta Cmax o el ABC de trandolaprilato.

Distribución: Aproximadamente 80% de trandolapril se une a las proteínas plasmáticas y es independiente de la concentración.

El volumen de distribución de trandrolapril es de aproximadamente 18 litros. La unión a proteínas de trandrolaprilato es dependiente de la concentración, fluctuando de 65% a 1,000 ng/mL a 94% a 0.1 ng/mL, lo que indica saturación de la unión al incrementar la concentración.

Metabolismo: Trandolapril se hidroliza por esterasas al metabolito diácido activo, trandolaprilato.

Eliminación: En voluntarios sanos, trandolapril desaparece rápidamente del plasma con una vida media de menos de una hora en promedio. Durante la dosificación múltiple de trandolapril, el estado estable de trandolaprilato se alcanza en aproximadamente cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes o de edad avanzada. En estado estable, la vida media efectiva de trandolaprilato es entre 15 y 23 horas, involucrando una pequeña fracción del fármaco administrado, probablemente representando la unión a la ECA en plasma y en tejido.

Después de la administración oral del producto marcado radiactivo en humanos, 33% de la radiactividad se encuentra en la orina y 66% en las heces. Aproximadamente 9-14% de una dosis de trandolapril administrada se excreta como trandolaprilato en orina. Una cantidad despreciable de trandolapril se excreta sin cambios en la orina (< 0.5%). La depuración plasmática total de trandolapril y trandolaprilato después de administrar dosis I.V. aproximadamente de 2 mg, son aproximadamente 52 y 7 litros por hora respectivamente. La depuración renal de trandolaprilato varía de 0.15 a 4 litros por hora, dependiendo de la dosis.

Poblaciones especiales de pacientes:

Pediátrica: La farmacocinética de trandolapril no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años de edad.

Geriátrica y por sexo: La farmacocinética de trandolapril ha sido investigada en el anciano (más de 65 años) y en ambos sexos. La concentración plasmática de trandolapril está aumentada en el paciente hipertenso anciano, pero la concentración plasmática de trandolaprilato y la inhibición de la ECA, son similares en los pacientes hipertensos ancianos y jóvenes. La farmacocinética de trandolapril y trandolaprilato, así como la inhibición de la ECA, son similares tanto en pacientes ancianos hipertensos hombres como mujeres.

Raza: No se han evaluado diferencias farmacocinéticas en las diferentes razas.

Insuficiencia renal: En comparación con los sujetos normales, las concentraciones plasmáticas de trandrolapril y trandolaprilato son aproximadamente dos veces mayores y la depuración renal está reducida en aproximadamente 85% en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 30 mL/min y en pacientes en hemodiálisis. Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal.

Insuficiencia hepática: Después de la administración oral en pacientes con cirrosis alcohólica leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de trandolapril y trandolaprilato fueron de nueve y dos veces mayores, respectivamente, que en sujetos normales, pero la inhibición de la ECA no fue afectada. Se deberá considerar usar dosis más bajas en pacientes con insuficiencia hepática.

Verapamilo: El clorhidrato de verapamilo es una mezcla racémica que consiste en porciones iguales del enantiómero R y del enantiómero S. Verapamilo se metaboliza extensamente. Norverapamilo es uno de 12 metabolitos identificados en orina, tiene 10 a 20% de la actividad farmacológica de verapamilo y representa 6% del fármaco excretado. Las concentraciones plasmáticas en estado estable de norverapamilo y verapamilo son similares. El estado estable después de múltiple dosificaciones de una vez al día se alcanza después de tres a cuatro días.

Absorción: Más de 90% de verapamilo es rápidamente absorbido desde el intestino ­delgado; sin embargo, debido a un intenso metabolismo hepático de primer paso, la biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 22%. Tras la administración repetida de una dosis, la biodisponibilidad promedio puede aumentar aumenta aproximadamente a 30%. El tiempo promedio hasta la concentración plasmática máxima es de 4 a 15 horas.1 La concentración plasmática máxima de norverapamilo se alcanza aproximadamente a las 5-15 horas posdosis. La presencia de comida no tiene efecto sobre la biodisponibilidad de verapamilo.

1 Filmtab.

Distribución: Verapamilo se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, el volumen de distribución oscila entre 1.8 y 6.8 L/kg en sujetos sanos. La unión a proteína plasmática de verapamilo es aproximadamente 90%.

Metabolismo: Verapamilo se metaboliza extensamente. Estudios metabólicos in vitro indican que verapamilo se metaboliza por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. En hombres sanos, el clorhidrato de verapamilo administrado oralmente sufre metabolismo extenso en el hígado, con 12 metabolitos identificados, la mayoría sólo en cantidades traza. Los metabolitos principales se han identificado como varios productos N y O dealquilados de verapamilo. De estos metabolitos, sólo norverapamilo tiene algún efecto farmacológico apreciable (aproximadamente 20% del compuesto original), que se observó en un estudio con perros.

Eliminación: La vida media de eliminación promedio después de la administración repetida es ocho horas. Aproximadamente 50% de una dosis administrada se elimina por vía renal dentro de las siguientes 24 horas, 70% dentro de cinco días. Hasta 16% de una dosis se excreta en las heces. Aproximadamente 3 a 4% del fármaco excretado por vía renal es eliminado en forma inalterada. La depuración total de verapamilo es casi tan alta como el flujo de sangre hepático, aproximadamente 1 L/h/kg (rango: 0.7-1.3 L/h/kg).

Poblaciones especiales:

Pediátrica: Hay información limitada sobre la farmacocinética en la población pediátrica. Después de la dosificación intravenosa, la vida media promedio de verapamilo fue 9.17 horas y la depuración promedio fue 30 L/h, mientras que ésta es aproximadamente 70 L/h para un adulto de 70 kg. La concentración plasmática en estado estable parece ser un poco menor en la población pediátrica después de la dosificación oral, en comparación con la observada en adultos.

Geriátrica: La edad podría afectar la farmacocinética del verapamilo administrado a pacientes hipertensos. La vida media de eliminación podría prolongarse en sujetos de edad avanzada. El efecto antihipertensivo de verapamilo no está relacionado con la edad.

Insuficiencia renal: La función renal deteriorada no tiene efecto sobre la farmacocinética de verapamilo, de acuerdo a lo mostrado por estudios comparativos en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal y sujetos con riñones sanos. Verapamilo y norverapamilo no son eliminados significativamente por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: La biodisponibilidad y la vida media de eliminación de verapamilo aumentan en pacientes con cirrosis hepática. Sin embargo, la cinética de verapamilo no cambia en pacientes con disfunción hepática compensada.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos:

Trandolapril: El trandolapril suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona del plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada por los riñones y liberada a la circulación en donde convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. La angiotensina I después es convertida por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una peptidildipeptidasa, en angiotensina II. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor responsable del incremento de la presión arterial, así como de la estimulación de la glándula suprarrenal para que secrete aldosterona. La inhibición de la ECA resulta en una disminución de la angiotensina II en el plasma, lo que conduce a una actividad vasopresora disminuida y a una reducción de la secreción de aldosterona. Aunque la disminución de la secreción de aldosterona es pequeña, puede ocurrir un pequeño incremento en la concentración de potasio sérico, así como una pérdida de agua y sodio. La desaparición de la retroalimentación negativa de angiotensina II sobre la secreción de renina resulta en un incremento de la actividad de la renina plasmática.

Otra función de la enzima convertidora es degradar el péptido bradicinina, que es un potente vasodilatador, en sus metabolitos inactivos. Por lo tanto, la inhibición de la ECA resulta en un incremento de la actividad del sistema calicreina-cinina tanto circulante como local, lo que contribuye a vasodilatación periférica por medio de activar el sistema de prostaglandinas. Es posible que este mecanismo esté involucrado en los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA y es responsable de ciertos efectos secundarios. En pacientes con hipertensión, la administración de inhibidores de la ECA resulta en una reducción de la presión arterial en las posiciones supina y de pie, aproximadamente en la misma proporción sin producir un incremento compensatorio en la frecuencia cardiaca. La resistencia arterial periférica se reduce, lo que puede ocurrir sin cambio o con un incremento en el gasto cardiaco. Hay un incremento en el flujo sanguíneo renal y generalmente la tasa de filtración glomerular no se altera. El logro de la reducción óptima en la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante la terapia a largo plazo. La interrupción abrupta del tratamiento no se ha asociado con un rápido incremento en la presión arterial.

El efecto antihipertensivo del trandolapril inicia en aproximadamente una hora después de su administración y persiste durante por lo menos 24 horas, sin modificar el ritmo circadiano de la presión arterial.

Verapamilo: El verapamilo es un antagonista de los canales lentos del calcio que inhibe el influjo de los iones del calcio tanto en las células del músculo liso vascular, como en las células cardiacas de conducción y contráctiles. Verapamilo reduce la presión arterial, tanto en reposo como en cierto nivel de ejercicio, por medio de dilatar las arteriolas periféricas. Esta reducción en la resistencia periférica total (postcarga) reduce los requerimientos de oxígeno y el consumo de energía del miocardio. Verapamilo reduce la contractilidad miocárdica. La actividad inotrópica negativa de verapamilo puede ser compensada por la reducción en la resistencia periférica total. El índice cardiaco no disminuirá, excepto en pacientes con disfunción ventricular izquierda preexistente.

Verapamilo no interfiere con la regulación simpática del corazón, debido a que no bloquea los receptores beta-adrenérgicos. Por lo tanto, asma y condiciones similares no son contraindicaciones de verapamilo.

Eficacia y seguridad clínica:

TARKA®: No hay estudios en animales ni en voluntarios sanos que hayan podido demostrar interacciones farmacocinéticas o con el sistema renina-angiotensina entre verapamilo y trandolapril. Por lo tanto, la actividad sinérgica que se observa entre estos dos medicamentos debe ser por sus acciones farmacodinámicas complementarias.

En estudios clínicos, TARKA® fue más eficaz para reducir la presión arterial que cualquiera de los dos medicamentos por separado.

CONTRAINDICACIONES:

TARKA® está contraindicado en:

• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Debido al componente clorhidrato de verapamilo, TARKA® está contraindicado en:

• Choque cardiogénico.

• Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado (excepto en pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento).

• Síndrome del seno enfermo, excepto en pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento.

• Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida de menos de 35% y/o presión pulmonar mayor a 20 mm Hg, fibrilación/aleteo auricular en presencia de una vía de conducción accesoria (por ejemplo, síndromes de Wolff Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine). Estos pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar taquiarritmia ventricular incluyendo fibrilación ventricular si se administra clorhidrato de verapamilo.

Debido al componente trandolapril, TARKA® está contraindicado en:

• Historia de angioedema asociado con la administración de un inhibidor de la ECA.

• Angioedema idiopático/hereditario.

• Embarazo.

• Lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El empleo de TARKA® está contraindicado en mujeres embarazadas.

El empleo seguro de TARKA® en mujeres embarazadas está inadecuadamente documentado. Sin embargo, ha habido reportes anecdóticos de hipoplasia pulmonar neonatal, retardo del crecimiento intrauterino, persistencia del conducto arterioso e hipoplasia craneal, después de la exposición del feto a inhibidores de la ECA.

La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad, después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo, no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño incremento en el riesgo. A menos que se considere esencial la terapia continuada con un inhibidor de la ECA, las pacientes que planeen embarazarse deberán cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternos que tengan un perfil de seguridad establecido para utilizarse durante el embarazo. Cuando se diagnostique embarazo, se deberá suspender inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si se considera apropiado, deberá iniciarse tratamiento alterno.

Se sabe que la exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce fetotoxicidad en el humano (disminución de la función renal, oligohidroamnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercaliemia). Si ha ocurrido exposición a trandolapril a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda explorar con ultrasonido la función renal y el cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA deberán ser estrechamente observados para hipotensión.

Lactancia: Está contraindicado el uso de TARKA® durante la lactancia.

El clorhidrato de verapamilo se excreta en la leche materna del humano. Debido a que no hay información disponible con respecto al uso de trandolapril durante la lactancia, trandolapril está contraindicado.

Se prefieren tratamientos alternos con un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente cuando se esté alimentando al seno materno a un recién nacido a término o pretérmino.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: Las reacciones adversas que se consideraron estar probablemente o posiblemente relacionadas con TARKA® y que se observaron en más de 1% de los pacientes en los ocho estudios clínicos pivote de fase II-IIIb de TARKA®, se señalan en la siguiente tabla. En cada clase de sistema u órganos, las reacciones se clasificaron por rango debajo del encabezado de frecuencia.

Reacciones observadas durante vigilancia poscomercialización o en estudios clínicos fase IV.

Eventos adversos significativos adicionales, observados con clorhidrato de verapamilo, se listan a continuación por clase de sistema u órgano:

1 Hay un solo reporte poscomercialización de parálisis (tetraparesis) asociada con el uso combinado de verapamilo y colchicina. Esto pudo haber sido causado porque la colchicina cruza la barrera hematoencefálica y debido a la inhibición de CYP3A4 y de P-gp por verapamilo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eventos adversos significativos adicionales observados con trandolapril se listan a continuación por clase de sistema u órgano:

Los siguientes eventos adversos se han reportado con los inhibidores de la ECA como clase:

Reporte de sospecha de reacciones adversas: El reporte de sospecha de reacciones adversas es una forma importante de recabar más información para monitorear continuamente el balance beneficio/riesgo del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se observaron efectos de toxicidad general en animales, sólo con exposiciones a dosis mayores a la máxima exposición en humanos, por lo que los riesgos para la seguridad en humanos son despreciables. Los ensayos sobre genotoxicidad no revelaron algún riesgo especial para los humanos.

Los estudios en animales han demostrado que los inhibidores de la ECA tienden a tener un efecto adverso sobre el desarrollo fetal tardío, lo que resulta en muerte fetal y anormalidades congénitas del cráneo en particular. Se cree que estas anormalidades craneales sean debidas a la actividad farmacológica de estos medicamentos y que están relacionadas con el oligohidroamnios inducido por la inhibición de la ECA.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones medicamentosas de verapamilo: Las siguientes son posibles interacciones medicamentosas de TARKA®, debido a su componente clorhidrato de verapamilo:

Estudios metabólicos in vitro indican que el clorhidrato de verapamilo es metabolizado por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. Verapamilo es un inhibidor de las enzimas CYP3A4 y la P-glucoproteína (P-gp). Se han reportado interacciones clínicamente significativas con los inhibidores del CYP3A4, que causan elevación de los niveles plasmáticos de verapamilo, mientras que los inductores de CYP3A4 han producido disminución de los niveles plasmáticos de verapamilo, por lo que los pacientes deberán ser monitoreados en cuanto a interacciones medicamentosas.

La siguiente tabla proporciona una lista de posibles interacciones medicamentosas debido a razones farmacocinéticas.

Otras interacciones medicamentosas de verapamilo e información sobre interacciones medicamentosas:

Antihipertensivos:

Diuréticos, vasodilatadores: Potenciación del efecto hipotensor.

Agentes antivirales VIH: Debido al posible efecto metabólico inhibitorio de algunos de los agentes antivirales VIH, tales como ritonavir, éstos pueden aumentar los niveles plasmáticos de verapamilo. Deberá tenerse precaución o se deberá reducir la dosis de verapamilo.

Litio: Se ha reportado incremento de la neurotoxicidad del litio durante terapia concomitante de clorhidrato de verapamilo-litio, ya sea sin cambios o con un incremento en los niveles de litio en suero. Sin embargo, la adición de clorhidrato de verapamilo también ha resultado en la reducción de los niveles de litio en suero en pacientes que recibieron litio oral de manera estable crónica. Los pacientes que reciban ambos fármacos deben de monitorearse con cuidado.

Bloqueadores neuromusculares: Podría potenciarse el efecto de agentes que bloquean el sistema neuromuscular.

Los datos clínicos y los estudios en animales sugieren que clorhidrato de verapamilo podría potenciar la actividad de agentes bloqueadores del sistema neuromuscular (tipo curare y despolarizantes).

AINE: Al igual que con todos los antihipertensivos, los AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico utilizado en dosis altas como un fármaco antiinflamatorio, por ejemplo, para alivio de dolor) pueden reducir los efectos antihipertensivos de trandolapril. Se debe de aumentar el monitoreo de la presión arterial cuando se agregue algún AINE o descontinúe en un paciente tratado con trandrolapril. Además, se ha descrito que los AINEs y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre el incremento en potasio sérico, mientras que el funcionamiento renal podría disminuir. Estos efectos son en principio reversibles, y ocurren especialmente en pacientes con compromiso de la función renal.

Los AINEs, incluyendo ácido acetilsalicílico, a menos que el ácido acetilsalicílico se utilice en dosis bajas como un inhibidor de agregación de plaquetas, debe de evitarse su uso con inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardiaca. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico con verapamilo puede incrementar el perfil de efectos secundarios de ácido acetilsalicílico (puede incrementar el riesgo de sangrado).

Etanol (alcohol): Elevación de los niveles plasmáticos de etanol.

Inhibidores de la HMG Co-A Reductasa (estatinas): En los pacientes que están recibiendo verapamilo, se deberá iniciar la administración de los inhibidores de la HMG CoA reductasa (v. g., simvastatina, atorvastatina o lovastatina) a la dosis más baja posible e ir incrementando progresivamente. Si se ha de agregar verapamilo a los pacientes que ya están tomando inhibidores de la HMG CoA reductasa (v. g., simvastatina, atorvastatina o lovastatina), considérese una reducción en la dosis de estatina y retitúlese contra las concentraciones séricas de colesterol.

Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no se metabolizan por el CYP3A4 y es menos probable que interactúen con verapamilo.

Interacciones medicamentosas de trandolapril:

Debido al componente trandolapril, las siguientes son posibles interacciones medicamentosas con TARKA®:

Tratamiento con diuréticos: La combinación con diuréticos u otros agentes antihipertensivos puede potenciar la respuesta antihipertensiva al trandolapril.

Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amiloride, triamtereno) o suplementos de potasio, pueden aumentar el riesgo de hipercaliemia, particularmente en insuficiencia renal. Trandolapril puede atenuar la pérdida de potasio causada por los diuréticos tipo tiazida.

Agentes antidiabéticos: Como con todos los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de medicamentos antidiabéticos (insulina o hipoglucemiantes orales) puede causar un incremento en el efecto reductor de glucosa, con un mayor riesgo de hipoglucemia.

Litio: Trandolapril puede reducir la eliminación de litio. Se deberán monitorear los niveles séricos de litio.

Oro: En pacientes bajo terapia con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y terapia con inhibidor de la ECA concomitante, incluyendo TARKA®, se han reportado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen ruborización facial, náusea, vómito e hipotensión) con una frecuencia rara.

Otros: Se han reportado reacciones anafilactoides a las membranas de poliacrilonitrilo de flujo alto, utilizadas en hemodiálisis, en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Como con otros antihipertensivos de esta clase química, se deberá evitar esta combinación cuando se prescriban inhibidores de la ECA a pacientes en diálisis renal.

Se pueden incrementar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos inhalados por acción de los inhibidores de la ECA.

El alopurinol, los agentes citostáticos o inmunosupresores, los corticosteroides sistémicos o la procainamida, pueden aumentar el riesgo de leucopenia, si se utilizan concomitantemente con inhibidores de la ECA.

Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.

Los agentes simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA. Se deberá monitorear cuidadosamente a los pacientes.

Como con todos los antihipertensivos, la combinación con un neuroléptico o antidepresivo tricíclico aumenta el riesgo de hipotensión ortostática.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

- Hiperprolactinemia.

- Disminución de la hemoglobina.

- Disminución del hematócrito.

- Incremento en LDH.

- Incremento en la fosfatasa alcalina.

- Incremento en la creatinina sérica.

- Incremento en el BUN.

- Incremento en SGOT.

- Incremento en SGPT.

PRECAUCIONES GENERALES: Debido al componente de trandolapril, se aplicarán las siguientes advertencias a TARKA®:

Angioedema: Trandolapril podría provocar angioedema que incluye hinchazón de la cara, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. Los inhibidores de la ECA han demostrado provocar una tasa mayor de angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de raza distinta a la negra.

También se ha reportado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Esto se debe de tomar en consideración en pacientes bajo tratamiento con trandolapril que presenten dolor abdominal (con o sin náusea o vómito).

Deterioro renal: Los pacientes con una depuración de creatinina menor a 30 mL/min podrían requerir una dosis reducida de trandolapril. La evaluación de pacientes hipertensos siempre debe de incluir evaluación del funcionamiento renal.

En pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva o estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria renal unilateral en individuos con un sólo riñón funcional (por ejemplo, pacientes con trasplante renal), existe un riesgo de deterioro del funcionamiento renal. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal preexistente aparente podrían desarrollar incrementos en nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica cuando trandolapril se administra concomitantemente con un diurético.

Hipercaliemia: TARKA® podría producir hipercaliemia en pacientes hipertensos, especialmente aquéllos con disfunción renal.

Hipotensión sintomática: En pacientes con hipertensión no complicada se ha observado hipotensión sintomática después de la dosis inicial de trandolapril, así como después de incrementar la dosis de trandolapril. Es más probable que ocurra en pacientes que tienen depleción de volumen y/o sales por terapia diurética prolongada, restricción de sal dietética, diálisis, diarrea o vómito. Por lo tanto, en estos pacientes, la terapia diurética se debe de descontinuar y la depleción de volumen y/o sales debe de corregirse antes de iniciar terapia con trandolapril.

Agranulocitosis y depresión de médula ósea: En pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la ECA se ha observado agranulocitosis y depresión de médula ósea. Estas reacciones son más frecuentes en pacientes con deterioro renal, especialmente aquéllos con una enfermedad vascular del colágeno. Sin embargo, debe de tomarse en consideración monitoreo regular de conteos de glóbulos blancos y niveles de proteína en orina en pacientes con enfermedad vascular del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso y escleroderma), especialmente asociada con funcionamiento renal deteriorado y terapia concomitante, particularmente con corticosteroides y antimetabolitos.

Estenosis aórtica/obstrucción del flujo: Trandolapril no debe de utilizarse en pacientes con estenosis aórtica u obstrucción del flujo.

Funcionamiento hepático deteriorado: Debido a que trandolapril es un profármaco metabolizado a su molécula activa en el hígado, se debe de tener precaución particular y monitoreo cercano en pacientes con funcionamiento hepático deteriorado.

Cirugía/anestesia: En pacientes que se someten a cirugía o durante anestesia con agentes que producen hipotensión, trandolapril podría bloquear la formación de angiotensina II secundaria a liberación de renina compensatoria.

Desensibilización: Se podrían producir reacciones anafilactoides (en algunos casos, reacciones que ponen en riesgo la vida) en pacientes que reciben terapia de inhibición de la ECA y desensibilización concomitante contra venenos animales.

Aféresis de LDL: Se han observado reacciones anafilactoides que ponen en riesgo la vida cuando pacientes bajo aféresis de LDL toman inhibidores de la ECA al mismo tiempo.

Debido al componente de verapamilo se aplicarán las siguientes advertencias a TARKA®:

Infarto agudo al miocardio: Debido al componente de verapamilo, utilizar con cuidado en pacientes con infarto agudo al miocardio complicado por bradicardia, hipotensión marcada o disfunción ventricular izquierda.

Bloqueo cardiaco/bloqueo AV de 1er grado/bradicardia/asístole: El clorhidrato de verapamilo afecta los nodos AV y SA y prolonga el tiempo de conducción de AV. Utilizar con precaución ya que el desarrollo de bloqueo AV de segundo o tercer grado (contraindicación) o bloqueo de rama trifascicular o bifascicular o unifascicular requiere descontinuación de dosis subsecuentes o descontinuación de clorhidrato de verapamilo e institución de tratamiento apropiado, en caso de ser necesario.

El clorhidrato de verapamilo afecta los nodos AV y SA y rara vez podría producir bloqueo de AV de segundo o tercer grado, bradicardia, y en casos extremos, asístole. Es más probable que ocurra en pacientes con un síndrome de senos enfermos (enfermedad nodal SA), que es más común en pacientes de mayor edad.

La asístole en pacientes distintos a aquéllos con síndrome del seno enfermo es usualmente de corta duración (pocos segundos o menos), con regreso espontáneo a ritmo sinusal normal o nodal AV. Si esto no ocurre rápidamente, se debe de iniciar de inmediato tratamiento apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas).

Fármacos que bloquean el sistema beta adrenérgico: Potenciación mutua de efectos cardiovasculares (bloqueo de AV de mayor grado, grado mayor que reduce la frecuencia cardiaca, inducción de insuficiencia cardiaca e hipotensión potenciada). Se ha observado bradicardia asintomática (36 latidos/minuto) con un marcapasos auricular errante en un paciente que recibió gotas oculares de timolol concomitante (un bloqueador beta adrenérgico) y clorhidrato de verapamilo oral.

Digoxina: Si verapamilo se administra concomitantemente con digoxina, reducir la dosis de digoxina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia cardiaca: Debido al componente de verapamilo, los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección mayor a 35% deben de compensarse antes de iniciar tratamiento con TARKA® y deben de tratarse de manera adecuada a lo largo del tratamiento.

Hipotensión: En algunos pacientes que ya están recibiendo tratamiento diurético, particularmente si este tratamiento se instituyó recientemente, la caída en presión arterial después del inicio del tratamiento con trandolapril podría ser excesiva.

Inhibidores de reductasa HMG-CoA (estatinas): Ver Interacciones medicamentosas y de otro género.

Trastornos de transmisión neuromuscular: Enfermedades en donde se afecta la transmisión neuromuscular (miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular de Duchenne avanzada).

Otros:

Poblaciones especiales de pacientes: La seguridad y eficacia de TARKA® en niños y adolescentes aún no se han establecido. Por lo tanto, no se recomienda el uso en este grupo de edad.

Deterioro renal: Aunque se ha demostrado en estudios comparativos robustos que el deterioro de la función renal no tiene efecto sobre la farmacocinética de verapamilo en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, varios reportes de caso sugieren que verapamilo debe de utilizarse con cuidado y con monitoreo cercano en pacientes con funcionamiento renal deteriorado.

Verapamilo no se puede eliminar mediante hemodiálisis.

Deterioro hepático: Utilizar con cuidado en pacientes con funcionamiento hepático severamente deteriorado (ver Dosis y vía de administración, sobre Deterioro hepático).

Lactosa: El medicamento contiene lactosa, y por lo tanto, los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a galactosa, síndrome de deficiencia de lactasa Lapp o síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa no deben de tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Dependiendo de la susceptibilidad individual, la capacidad del paciente para conducir un vehículo u operar maquinaria puede ser alterada, especialmente en los estadios iniciales del tratamiento. TARKA® puede aumentar la concentración sanguínea de alcohol y retardar su eliminación. Por lo tanto, se pueden acentuar los efectos del alcohol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis:

Adultos: La dosis usual es una tableta al día.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: TARKA® no ha sido estudiado en niños y adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Geriátrica: Sólo se ha estudiado TARKA® en un número limitado de pacientes ancianos hipertensos. Los datos farmacocinéticos muestran que la disponibilidad sistémica de TARKA® es mayor en el anciano en comparación con los hipertensos jóvenes. Algunos pacientes ancianos pueden experimentar una caída más pronunciada de la presión arterial que otros.

Método de administración: Las cápsulas de liberación modificada/tabletas bicapa deben de tragarse enteras con agua idealmente por la mañana después de los alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: La dosis más alta utilizada en estudios clínicos fue de 16 mg de trandolapril, lo que no produjo signos o síntomas de intolerancia. Durante la sobredosis con TARKA®, pueden ocurrir los siguientes síntomas debido al componente clorhidrato de verapamilo: hipotensión, bradicardia, bloqueo AV y asistole.

Han ocurrido muertes como resultado de sobredosis.

Durante la sobredosis con TARKA® pueden ocurrir los siguientes síntomas, debido al componente inhibidor de la ECA: hipotensión severa, choque, estupor, bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.

Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis de TARKA® debe ser principalmente de soporte. Se ha utilizado en el tratamiento de la sobredosis por clorhidrato de verapamilo, la administración de calcio por vía parenteral, estimulación beta-adrenérgica e irrigación gastrointestinal. Debido a la posible absorción retardada del producto de liberación sostenida, se puede requerir observación de los pacientes y hospitalización por hasta 48 horas. El clorhidrato de verapamilo no puede ser eliminado por hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Cajas con 15 o 30 tabletas de liberación prolongada de 180 mg de clorhidrato de verapamilo y 2 mg de trandolapril.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Su venta requiere receta médica.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 3092

Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 245M98, SSA IV

143300416T0060