FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula o ampolleta de solución (para uso inyectable) contiene:
Levofloxacino hemihidratado equivalente a 250 mg, 500 mg, 500 mg de levofloxacino
Excipiente cbp 50 mL, 100 mL, 20 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TAVANIC® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino:

• Neumonía adquirida en el hospital.

• Infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis.

• Prostatitis.

• Profilaxis y tratamiento posterior a inhalación de ántrax.

En las siguientes infecciones, levofloxacino debe ser usado como una alternativa a otros anti infecciosos usuales (ver Precauciones generales).

• Cistitis no complicada.

• Neumonía adquirida en la comunidad.

• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos.

Se deben considerar a las guías nacionales oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos y la susceptibilidad de los patógenos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACODINAMIA: El levofloxacino es un fármaco antibacteriano sintético de amplio espectro, que pertenece a la clase de las fluoroquinolonas. Es el (S)-enantiómero (forma levógira) de la sustancia farmacéutica racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción: Como fluoroquinolona antibacteriana, levofloxacino actúa sobre el complejo DNA-girasa y topoisomerasa IV.

Puntos de corte: Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) preliminares recomendadas por el CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) para levofloxacino, separando los microorganismos sensibles de los medianamente sensibles y los medianamente sensibles de los resistentes, son:

Espectro antibacteriano: El levofloxacino es altamente bactericida in vitro. Su espectro antibacteriano cubre a numerosas bacterias Grampositivas y Gramnegativas, las cuales se detallan a continuación (la sensibilidad al levofloxacino puede variar, dependiendo de la epidemiología y del nivel de resistencia de cada país):

MICROORGANISMOS SENSIBLES:

Aerobios grampositivos: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis*, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulasa negativo meti-S(1), Staphylococcus aureus meti-S*, Staphylococcus epidermidis meti-S, Staphylococcus spp (SNC), estreptococos de los grupos C y G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R*, Streptococcus pyogenes*, Streptococcus viridans peni-S/R.

La sensibilidad de los microorganismos probados contra levofloxacino está clasificada como sigue:

Grupo A: La resistencia no está descrita o es poco común (< 10%).

Grupo B: La resistencia ocurre en 10%-50%.

Grupo C: Resistencia inherente o resistencia que ocurre frecuentemente (> 50%).

Microorganismos aerobios gram positivos:

* La eficacia clínica ha sido probada en estudios clínicos.

Grupo B: Esta categoría implica un riesgo intrínseco de fracaso terapéutico, cuando se elige terapia empírica y no se dispone de información microbiológica (sensibilidad). Los beneficios potenciales deben ser ponderados contra el riesgo de fracaso.

Aerobios gramnegativos: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii*, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp, Escherichia coli*, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R*, Haemophilus parainfluenzae*, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella spp, Moraxella catarrhalis ß+/ß–*, Morganella morganii*, Neisseria gonorrhoeae no PPNG/PPNG, Neisseria meningitidis, Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Pasteurella spp, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia spp, Pseudomonas aeruginosa*(1), Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia marcescens*, Serratia spp.

Microorganismos aerobios gram negativos

** La eficacia clínica ha sido probada en estudios clínicos.

Infecciones nosocomiales debidas a Pseudomonas aeruginosa pueden requerir tratamiento combinado.

Anaerobios: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp, Peptostreptococcus, Propionibacterium spp, Veillonella spp.

Microrganismos anaerobios

Otros: Bartonella spp, Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila*, Legionella spp, Mycobacterium spp, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae*, Rickettsia spp, Ureaplasma urealyticum.

Otros Micro-organismos

** La eficacia clínica ha sido probada en estudios clínicos.

MICROORGANISMOS MEDIANAMENTE SENSIBLES:

Aerobios grampositivos: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis meti-R, Staphylococcus haemolyticus meti-R (ver tabla Microorganismos aerobios gram positivos).

Aerobios gramnegativos: Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni/coli (ver tabla Microorganismos aerobios gram negativos).

Anaerobios: Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp y Porphyromonas spp (ver tabla Microorganismos anaerobios).

MICROORGANISMOS RESISTENTES:

Aerobios grampositivos: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus meti-R, Staphylococcus coagulasa negativo meti-R (ver tabla Microorganismos aerobios gram positivos).

Aerobios gramnegativos: Alcaligenes xylosoxidans (ver tabla Microorganismos aerobios gram negativos).

Anaerobios: Bacteroides thetaiotaomicron (ver tabla Microorganismos anaerobios).

Otros: Mycobacterium avium (ver tabla Otros microorganismos).

Resistencia: El mecanismo principal de resistencia se debe a una mutación gyr-A. La resistencia adquirida a levofloxacino ha sido recientemente documentada en 1997:

Streptococcus pneumoniae en Francia: ≤ 1%.

Haemophylus influenzae: Raro.

Debido a su mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entre el levofloxacino y otras clases de agentes antibacterianos.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y a través del tiempo para las especies seleccionadas.

Por lo tanto, para la información local sobre la resistencia es necesario un diagnóstico microbiológico con aislamiento del patógeno y la demostración de su susceptibilidad, sobre todo para las infecciones graves o en falta de respuesta al tratamiento.

S. aureus meticilina resistente: S. aureus Meticilina resistente es muy probable que posea resistencia cruzada a las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. Por lo tanto levofloxacino no se recomienda para el tratamiento de SARM a menos que los resultados de laboratorio confirmen la susceptibilidad del microorganismo a levofloxacino.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 99-100%. Después de su administración oral, el levofloxacino se absorbe rápida y casi completamente, alcanzando concentraciones plasmáticas pico dentro de 1-2 horas (Cmáx: 5.2 +/- 1.2 μg/mL, después de la administración de una dosis de 500 mg de levofloxacino; 7.1 +/- 1.4 μg/mL después de la administración de una dosis de 750 mg de levofloxacino).

Los alimentos tienen poco efecto sobre la absorción del levofloxacino.

El levofloxacino obedece a una farmacocinética lineal en un rango de 50 a 1,000 mg.

Las condiciones de estado de equilibrio se alcanzan dentro de las 48 horas siguientes a la administración de un régimen de 500 mg una vez o dos veces al día, o 750 mg una vez al día.

Los picos de concentraciones plasmáticas observados en el día 10 después de administrar un régimen de dosificación múltiple de 500 mg por vía oral o IV una o dos veces al día (ver el cuadro siguiente).

a La duración de la infusión es de 60 minutos para 500 mg I.V.

Las concentraciones pico y mínimas observadas a los 10 días después de la administración de una dosis oral o IV múltiple de 750 una vez al día (ver la siguiente tabla).

a La duración de la infusión es de 90 minutos para 750 mg IV.

Distribución: El volumen medio de distribución de levofloxacino es de aproximadamente 100 L después de una dosis única o repetida de 500 mg y 750 mg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos del cuerpo. Aproximadamente 30-40% del levofloxacino se une a proteínas plasmáticas.

Penetración en tejidos y fluídos corporales:

Penetración en la mucosa bronquial y el líquido de revestimiento epitelial: Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el líquido de revestimiento epitelial después de 500 mg V.O. fueron de 8.3 μg/g y de 10.8 μg/mL, respectivamente, con proporciones de penetración de 0.9 a 1.8 y de 0.8 a 3, de la mucosa bronquial y del líquido de revestimiento epitelial, respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de su administración.

Después de 5 días de la administración oral de 500 y 750 mg, las concentraciones medias 4 horas después de la última toma fueron 9.94 y 22.12 μg/L, respectivamente en líquido de revestimiento epitelial, de 97.9 μg/L y 105.1 mg/L en los macrófagos alveolares.

Penetración en el tejido pulmonar: Las concentraciones máximas de levofloxacino en tejido pulmonar después de 500 mg V.O. fueron de aproximadamente 11.3 μg/g, y se alcanzaron entre 4 y 6 horas después de la administración, con proporciones de penetración de 2 a 5 veces, en tejido pulmonar con respecto a las alcanzadas en plasma. Las concentraciones pulmonares consistentemente exceden las del plasma.

Penetración en el líquido de ampollas: Las concentraciones máximas de levofloxacino de aproximadamente 4.0 y 6.7 μg/mL en el líquido de ampollas, se alcanzaron 2 a 4 horas después de la administración de 500 mg una o dos veces al día, respectivamente, durante 3 días, con una proporción de penetración (líquido de ampollas/plasma) de aproximadamente 1.

Penetración en el tejido óseo: El levofloxacino penetra bien en el tejido cortical y esponjoso del fémur distal y proximal, con proporciones de penetración (hueso/plasma) de 0.1 a 3. La penetración en el hueso es rápida, llevándose aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentración máxima.

Penetración en el líquido cefalorraquídeo: El levofloxacino tiene poca penetración en el líquido cefalorraquídeo.

Penetración en el tejido prostático: Después de la administración por vía oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante 3 días, las concentraciones promedio en tejido prostático fueron 8.7 μg/g, 8.2 μg/g y 2.0 μg/g después de 2 horas, 6 horas y 24 horas, respectivamente; la proporción de concentración próstata/plasma promedio fue 1.84.

Concentración en orina: Las concentraciones promedio en orina 8-12 horas después de una dosis oral única de 150mg, 300 mg o 600 mg de levofloxacino fueron de 44 μg/mL, 91 μg/mL y 162 μg/mL, respectivamente.

Metabolismo: El levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y el levofloxacino N-óxido. Estos metabolitos representan < 5% de la dosis excretada en orina. El levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación: Después de administración oral, el levofloxacino es eliminado del plasma con relativa lentitud (t½: 6-8 h). Su excreción es primordialmente por vía renal(> 85% de la dosis administrada).

No hay diferencias mayores en la farmacocinética del levofloxacino después de administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías intravenosa y oral son intercambiables.

Poblaciones especiales:

Sujetos de diferentes géneros: Análisis específicos en sujetos masculinos y femeninos no mostraron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética del levofloxacino.

Sujetos de edad avanzada: No existen diferencias significativas en la cinética del levofloxacino entre sujetos jóvenes y de edad avanzada, excepto las relacionadas con diferencias en la depuración de creatinina.

Sujetos con insuficiencia renal: La farmacocinética del levofloxacino se ve afectada por la insuficiencia renal. Con función renal decreciente, la eliminación y depuración renal se ven disminuidas y la vida media de eliminación aumentada, como se muestra en las dos siguientes tablas:

Farmacocinética en la insuficiencia renal después de una dosis única de 500 mg:

CLR = Tasa de aclaramiento renal para levofloxacino.

t½ = Vida media de eliminación.

Farmacocinética en insuficiencia renal después de una dosis múltiple de 750 mg (7 días):

CLR = Tasa de aclaramiento renal para levofloxacino.

t½ = Vida media de eliminación.

CONTRAINDICACIONES:

TAVANIC® no debe usarse:

• En pacientes hipersensibles al levofloxacino u otras quinolonas y a cualquier componente de la fórmula.

• En pacientes con epilepsia.

• En pacientes con antecedentes de trastornos de los tendones relacionados con administración de fluoroquinolonas.

• En niños o adolescentes en fase de crecimiento.

• Durante el embarazo y la lactancia.

• Menores de 18 años.

El uso de TAVANIC® en niños y adolescentes, en el embarazo y la lactancia, está contraindicado debido a que, con base en los estudios realizados en animales, no puede excluirse por completo el riesgo de daño al cartílago de crecimiento en el organismo en desarrollo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Estudios de reproducción en animales no suscitaron preocupación específica. Sin embargo, en ausencia de datos en humanos y debido al riesgo experimental de daño por fluoroquinolonas al cartílago de crecimiento en organismos en desarrollo, TAVANIC® no debe emplearse durante el embarazo ni en la lactancia (ver secciones de Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los eventos adversos fueron clasificados según el "Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas" (CIOMS por sus siglas en inglés):

Muy común ≥ 10%; común: ≥ 1 y < 10%; no común ≥ 0.1 y < 1%; raro ≥ 0.01 y < 0.1% y muy raro < 0.01%, Desconocido: No pueden ser estimadas basados en los datos disponibles.

La siguiente información se basa en datos obtenidos de estudios clínicos realizados en 8,352 pacientes tratados con levofloxacino, y en una amplia experiencia durante la comercialización.

• Infecciones e infestaciones:

Poco común: infección micótica, resistencia a patógenos.

• Alteraciones del sistema linfático y sanguíneo:

Poco comunes: eosinofilia, leucopenia.

Raros: neutropenia, trombocitopenia.

Desconocidos: pancitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica.

• Alteraciones del sistema inmunológico:

Raros: angioedema.

Desconocidos: shock anafiláctico, shock anafilactoide.

En ocasiones pueden presentarse reacciones anafilácticas/anafilactoides, aun después de la primera dosis.

• Alteraciones nutricionales y del metabolismo:

Desconocidos: anorexia.

Raros: hipoglicemia particularmente en pacientes diabéticos.

Frecuencia no conocida: hiperglucemia, coma hipoglucémico.

• Alteraciones psiquiátricas:

Común: insomnio.

Poco común: ansiedad, confusión.

Raro: desórdenes psicóticos (por ejemplo alucinaciones, paranoia), depresión, agitación, sueños anormales, pesadillas.

Desconocido: trastorno psicótico con alteraciones en el comportamiento que ponen en peligro la vida incluyendo ideación suicida o intento de suicidio, deterioro de la memoria, delirio.

• Alteraciones del Sistema nervioso:

Comunes: cefalea, mareo.

Poco comunes: somnolencia, temblor, disgeusia.

Raros: parestesia, convulsiones.

Desconocidos: neuropatía sensorial o sensitivo-motora periférica, discinesia, trastorno extrapiramidal, ageusia, parosmia, incluida anosomia, síncope, presión intracraneal elevada.

• Alteraciones oculares:

Raros: alteraciones oculares como visión borrosa.

Desconocidos: uveítis.

• Alteraciones del oído y laberinto:

Poco comunes: vértigo.

Desconocidos: afectación de la audición.

• Alteraciones vasculares:

Común: flebitis.

Raros: hipotensión.

• Alteraciones del sistema respiratorio, tórax y mediastino:

Poco común: disnea.

Desconocidos: broncoespasmo, neumonitis alérgica.

• Alteraciones gastrointestinales:

Comunes: diarrea, vómito, náusea.

Poco comunes: dolor abdominal, dispepsia.

Desconocidos: diarrea sanguinolenta, que en muy raros casos puede ser indicativa de enterocolitis, incluyendo colitis pseudomembranosa.

• Alteraciones cardiovasculares:

Raros: taquicardia.

Desconocidos: prolongación del intervalo QT (ver sección de Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental (antídotos)).

• Alteraciones hepatobiliares:

Común: aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST).

Poco común: aumento de bilirrubina en sangre.

Desconocido: se informó daño hepático grave, incluyendo casos de insuficiencia hepática algunas veces fatal aguda en pacientes con enfermedades graves subyacentes (p. e., sepsis), hepatitis.

• Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo:

Poco común: rash, prurito y urticaria.

Desconocidos: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema polimorfo, reacción de fotosensibilidad, vasculitis leucocitoclástica, estomatitis.

En ocasiones pueden presentarse reacciones mucocutáneas aun después de la primera dosis.

• Alteraciones músculo-esqueléticas y del tejido conectivo:

Poco común: artralgia, mialgia.

Raros: trastornos de tendones incluyendo tendinitis (p. ej., tendón de Aquiles), debilidad muscular, que puede ser de importancia especial en pacientes con miastenia gravis.

No conocidos: rabdomiólisis, ruptura de tendón (p. ej., tendón de Aquiles), rotura del ligamento, rotura del músculo, artritis.

• Alteraciones renales y urinarias:

Poco común: aumento de creatinina sérica.

Raros: insuficiencia renal aguda (p. ej. debida a nefritis intersticial).

• Alteraciones generales y del sitio de administración:

Común: reacción en el sitio de infusión, flebitis (dolor, enrojecimiento).

Poco común: astenia.

Raros: pirexia.

Otros efectos indeseables que han sido relacionados con la administración de fluoroquinolonas:

Muy raros: síntomas extrapiramidales y otros trastornos de coordinación muscular. Vasculitis por hipersensibilidad. Crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios con animales, levofloxacino no mostró efectos sobre la fertilidad o el comportamiento reproductivo. No es teratogénico, sin embargo, se observó retraso en la maduración de los fetos como resultado de la toxicidad materna. Como con otras fluoroquinolonas, levofloxacino produce ampollas y cavidades en el cartílago de animales, sobre todo en animales jóvenes. Levofloxacino no induce mutación genética en células bacterianas y de mamíferos; sin embargo, in vitro se observaron aberraciones cromosómicas en células de pulmón del hámster chino, en ausencia de activación metabólica. En pruebas in vivo no mostró potencial genotóxico. Estudios en ratones después de la administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino es fototóxico sólo a dosis muy elevadas. En un ensayo de fotomutagenicidad, levofloxacino no mostró potencial genotóxico, y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis. Levofloxacino no es carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Teofilina, fenbufeno o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos similares: En un estudio clínico no se encontró interacción farmacocinética de levofloxacino con teofilina. Sin embargo, puede presentarse una reducción pronunciada del umbral de crisis convulsivas cuando se administran quinolonas al mismo tiempo que teofilina, antiinflamatorios no esteroideos u otros agentes que disminuyen el umbral de las crisis. Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente 13% más altas en presencia de fenbufeno, que cuando se administró solo.

Probenecid y cimetidina: Debe tenerse cuidado cuando se coadministra levofloxacino con medicamentos que afectan la secreción tubular renal, como el probenecid y la cimetidina, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal. El probenecid y la cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo sobre la eliminación del levofloxacino. La depuración renal del levofloxacino es reducida por cimetidina (24%) y probenecid (34%), ya que ambos medicamentos son capaces de bloquear la secreción tubular renal del levofloxacino. Sin embargo, a las dosis que fueron empleadas durante el estudio, es muy poco probable que las diferencias estadísticamente significativas en la cinética tengan relevancia clínica.

Ciclosporina: La vida media de la ciclosporina aumentó 33% cuando se administró en forma concomitante con levofloxacino. Debido a que este aumento es clínicamente irrelevante, no se requiere ajuste de la dosis de la ciclosporina.

Antagonistas de la vitamina K: Se han reportado sangrado y/o aumentos en las pruebas de coagulación (TP/INR), lo cual puede ser grave, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina). Por lo tanto, deben monitorearse las pruebas de coagulación en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K y levofloxacino.

Medicamentos conocidos que prolongan el intervalo QT: El levofloxacino, al igual que las otras fluoroquinolonas, debe utilizarse con precaución en los pacientes que reciben medicamentos que se conoce prolongan el intervalo QT (p. ej., antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos).

Otros: La farmacocinética del levofloxacino no fue afectada en forma clínicamente importante cuando se administró junto con carbonato de calcio, digoxina, glibenclamida, ranitidina o warfarina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: TAVANIC® puede inhibir el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis y, por lo tanto, puede ocasionar resultados falsos negativos en el diagnóstico bacteriológico de la tuberculosis.

En los pacientes tratados con levofloxacino, la determinación de opioides en orina puede dar resultados falsos-positivos. Puede ser necesario confirmar la positividad del opioide por métodos más específicos.

Se ha reportado sangrado y/o aumentos en las pruebas de coagulación (TP/INR), lo cual puede ser grave, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) (ver sección de Interacciones medicamentosas y de otro género).

También puede presentarse aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST), bilirrubina y creatinina sérica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Riesgo de Resistencia:

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y por tiempo para especies seleccionadas. Por lo tanto, se requiere información local sobre resistencia; diagnóstico microbiológico con aislamiento del patógeno y la demostración de la susceptibilidad se debe solicitar, especialmente para infecciones severas o falla de la respuesta del tratamiento.

S. aureus resistente a Meticilina:

Es muy problable la co-resistencia de S. aureus resistente a Meticilina, a fluoroquinolonas, incluida levofloxacino. Por lo tanto levofloxacino no es recomendable para el tratamiento de una probable infección SARM a menos que los resultados de laboratorio confirmen la susceptibilidad de los microorganismos a levofloxacino.

Reacciones adversas graves, potencialmente irreversibles y discapacitantes de Fluoroquinolonas:

Las fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, se han asociado con reacciones adversas graves, potencialmente irreversibles, de diferentes sistemas corporales que pueden ocurrir juntas en el mismo paciente. Las reacciones adversas de las fluoroquinolonas incluyen tendinitis, rotura del tendón, artralgia, mialgia, neuropatía periférica y efectos en el sistema nervioso central (alucinaciones, ansiedad, depresión, insomnio, cefaleas y confusión). Estas reacciones pueden ocurrir dentro de unas horas o semanas después de comenzar con el levofloxacino. Los pacientes de cualquier edad o sin factores de riesgo preexistentes han experimentado estas reacciones adversas. El levofloxacino debe interrumpirse inmediatamente a los primeros signos o síntomas de cualquier reacción adversa grave. Además, evite el uso de fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, en pacientes que han experimentado cualquiera de estas reacciones adversas graves.

Pacientes propensos a trastornos convulsivos: TAVANIC® está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá ser usado con extrema precaución en pacientes predispuestos a crisis convulsivas, tales como pacientes con lesiones preexistentes del SNC, tratamiento concomitante con fenbufen y antiinflamatorios no esteroideos similares o con medicamentos que disminuyen el umbral de las crisis convulsivas, como la teofilina (ver sección de Interacciones medicamentosas y de otro género).

En caso de convulsiones, el tratamiento con levofloxacino debe ser descontinuado.

Reacciones psiquiátricas:

Se han reportado reacciones psicóticas incluyendo ideación/intento suicida (ver sección de Reacciones secundarias y adversas) en pacientes que recibieron fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, algunas veces después de una sola dosis. En el caso de que un paciente desarrolle estas reacciones, el levofloxacino debe interrumpirse inmediatamente y si es posible y necesario cambiar a un antibiótico no fluoroquinolona y se deben tomar medidas adecuadas. El levofloxacino debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes subyacentes o trastornos psiquiátricos.

Neuropatía periférica:

La neuropatia periférica sensorial o motora ha sido reportada en pacientes que reciben quinolonas, incluyendo levofloxacino, la cual puede ser de rápido inicio. Levofloxacino debe suspenderse si el paciente experimenta síntomas de neuropatía. Esto reducirá al mínimo el posible riesgo de desarrollar una condición irreversible (ver sección de Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes deben ser informados para consultar su tratamiento profesional si han experimentado cualquier síntoma de neuropatía. Fluoroquinoloas deben ser evitadas en pacientes con un historial médico de neuropatía periférica.

Colitis pseudomembranosa: Diarrea, sobre todo si es severa, persistente y/o sanguinolenta, durante o después del tratamiento con levofloxacino, puede ser sintomática de colitis pseudomembranosa debida a Clostridium difficile. Si hay sospecha de colitis pseudomembranosa debe suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino y los pacientes deben ser tratados con terapia antibiótica específica sin pérdida de tiempo (p. ej., vancomicina oral, teicoplanina o metronidazol oral). En esta situación clínica están contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Tendinitis y ruptura del tendón:

La tendinitis, observada rara vez con quinolonas, ocasionalmente lleva a la ruptura, sobre todo del tendón de Aquiles en particular, y puede ser bilateral. Este evento adverso puede presentarse dentro de las 48 horas posteriores a haber iniciado el tratamiento o hasta varios meses después de completar la terapia con fluoroquinolona. Los pacientes de edad avanzada tienen una mayor tendencia hacia la tendinitis, y el riesgo de ruptura de un tendón en pacientes tratados con fluoroquinolonas puede verse incrementado por la administración simultánea de corticosteroides. Además, los pacientes con trasplantes tienen un riesgo elevado de padecer tendinitis, por lo que se recomienda tener precaución cuando esta población sea tratada con fluoroquinolonas. La dosis diaria debe ser ajustada basada en el aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal.

Los pacientes deben ser aconsejados de descansar al primer signo de tendinitis o ruptura de tendón, y de contactar a su profesional de la salud. Si hay sospecha de tendinitis o ruptura de tendón, el tratamiento con levofloxacino debe suspenderse inmediatamente, e iniciarse un tratamiento adecuado para el tendón afectado (p. ej. inmovilización).

Reacciones de Hipersensibilidad:

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves, potencialmente mortales (por ejemplo, angioedema e incluso choque anafiláctico), ocasionalmente tras la dosis inicial (ver sección de Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y buscar ayuda médica de inmediato.

Reacciones cutáneas graves ampollosas: Los casos de reacciones cutáneas graves, ampollosas, como síndrome de Stevens-Johnson o Necrólisis epidérmica tóxica han sido reportados con levofloxacino (ver sección de Reacciones secundarias y adversas). En el caso de que se presenten reacciones en la piel y/o mucosas, los pacientes deben contactar a su médico inmediatamente y antes de continuar con el tratamiento.

Trastornos hepatobiliares: Con levofloxacino han sido reportados casos de necrosis hepática incluyendo fallo hepático fatal, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves, por ejemplo, sepsis (ver sección de Reacciones secundarias y adversas). Se debe recomendar a los pacientes interrumpir el tratamiento y contactar con su médico si aparecen signos y síntomas de enfermedad hepática tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o dolor a la palpación abdominal.

Prolongación del intervalo QT: Se han reportado en casos muy raros prolongación del intervalo QT en pacientes que han tomado fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino.

Se deberá tener precaución cuando se usen fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en aquellos pacientes con factores de riesgo conocido para prolongación del intervalo QT tales como:

• Edad avanzada.

• Balance incorrecto de electrólitos (p. ej., hipocalemia, hipomagnesemia).

• Síndrome congénito de alargamiento del QT.

• Enfermedad cardiaca (p. ej., insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia).

• Uso de medicación concomitante con efecto conocido para prolongar el intervalo QT (p. ej., antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos).

Mujeres y pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a la prolongación de QT por medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en estas poblaciones.

Disglucemia:

Como con todas las quinolonas, se ha reportado trastornos de la glucosa en la sangre, incluyendo tanto la hiperglucemia e hipoglucemia, ocurriendo más frecuentemente en pacientes de edad avanzada, usualmente en pacientes diabéticos que están recibiendo tratamiento concomitante con hipoglucemiantes orales (p. ej., glibenclamida) o con insulina. Se han reportado casos de coma hipoglucémico. En estos pacientes diabéticos es recomendable el monitoreo cuidadoso de la glucosa en sangre.

El tratamiento con levofloxacino debe interrumpirse inmediatamente si un paciente informa alteración de la glucosa en la sangre y, si es posible y necesario, cambiar a un antibiótico que no sea fluoroquinolona.

Exacerbación por Miastenia Gravis:

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, tienen actividad bloqueante de la unión neuromuscular y puede exacerbar debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis. Las reacciones adversas graves posteriores a la comercialización, incluyendo insuficiencia pulmonar (que requirió asistencia respiratoria) y muerte, ha sido asociado con el uso de fluoroquinonas, en pacientes con miastenia gravis. Levofloxacino no se recomienda en pacientes con una historia conocida de la miastenia gravis.

Aneurisma aórtico y disección:

Los estudios epidemiológicos informan un mayor riesgo de aneurisma aórtico y disección, especialmente en la población de edad avanzada después de la ingesta de fluoroquinolonas.

Por lo tanto, las fluoroquinolonas sólo deben usarse después de una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio y después de considerar otras opciones terapéuticas en pacientes con antecedentes familiares de enfermedad aneurismática o en pacientes diagnosticados con aneurisma aórtico o disección aórtica, o en presencia de otros factores de riesgo o condiciones predisponentes al aneurisma o disección aórtica.

En caso de la aparición repentina de dolor abdominal, de pecho o espalda, se debe recomendar a los pacientes que consulten de inmediato a un médico en un servicio de urgencias.

Pacientes con insuficiencia renal:

En virtud de que levofloxacino se excreta sobre todo por los riñones, la dosis de TAVANIC® deberá ajustarse en pacientes con insuficiencia renal (ver sección de Dosis y vía de administración).

Prevención de fotosensibilidad:

Aunque la fotosensibilidad es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan en forma innecesaria a la luz solar intensa o a rayos UV artificiales (p. ej. lámparas solares, solarium), durante el tratamiento y durante 48 horas después de la interrupción del tratamiento con el fin de prevenir fotosensibilización.

Sobreinfecciones:

Como con otros antibióticos, el uso de levofloxacino, especialmente si es prolongado, puede resultar en sobre crecimiento de microorganismos resistentes. Es indispensable la valoración continua de la condición del paciente. Si se presenta sobreinfección durante el tratamiento, deben tomarse las medidas apropiadas.

Pacientes con deficiencia de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa: Pacientes con defectos latentes o actuales de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden estar expuestos a reacciones hemolíticas cuando se tratan con antibacterianos quinolónicos, por lo que levofloxacino deberá emplearse con precaución.

Ántrax por inhalación: El uso en humanos se basa en la información in vitro de la susceptibilidad de Bacillus anthracis en experimentos en animales junto con datos limitados obtenidos en humanos. Los médicos tratantes deben consultar a nivel nacional y/o en los consensos internacionales sobre el tratamiento del ántrax.

Algunas reacciones adversas como vértigo, somnolencia o trastornos visuales pueden afectar la capacidad de concentración y de reacción del paciente, por lo que pueden representar un riesgo en situaciones donde estas habilidades son de especial importancia, como al conducir algún vehículo u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis depende del tipo y severidad de la infección, así como de la sensibilidad del patógeno causal. La duración del tratamiento varía de acuerdo al curso de la enfermedad.

En los casos donde sea necesario iniciar el tratamiento con levofloxacino solución para infusión (pacientes en los que la administración oral es inapropiada), es posible cambiar a la vía oral después de algunos días, según la condición del paciente. Debido a la bioequivalencia de las formas parenteral y oral, se puede emplear la misma dosis (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Las dosis recomendadas para adultos son:

Pacientes con función renal normal (depuración de creatinina > 50 mL/min):

Tabla 1. Dosis en adultos con función renal normal (depuración de creatinina > 50 mL/min)

* En combinación con un antibiótico con cobertura anaeróbica.

** Se debe considerar el aumento de la dosis en casos de infección grave.

Pacientes geriátricos:

No se requiere ajuste de la dosis, excepto la impuesta por la función renal (ver sección de Precauciones generales: prolongación del intervalo QT).

Pacientes con insuficiencia hepática:

No se requiere ajuste de la dosis en virtud de que levofloxacino no es metabolizado en cantidades relevantes por el hígado, y es excretado sobre todo por vía renal.

Pacientes con insuficiencia renal:

Según la gravedad de la infección, se recomiendan 4 regímenes de tratamiento dependiendo del aclaramiento de creatinina.

Tabla 2. Dosificación en adultos con insuficiencia renal (depuración de creatinina ≤ 50 mL/min)

* No se necesitan dosis adicionales después de hemodiálisis o (DPCA) = diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Modo de administración: La solución para infusión de levofloxacino debe administrarse lentamente, una o dos veces al día para las soluciones de 250 mg y 500 mg, y una vez al día para la solución de 750 mg. El tiempo de infusión debe ser de al menos 30 minutos para la solución de 250 mg, 60 minutos para la solución de 500 mg, y 90 minutos para la solución de 750 mg (ver sección de Precauciones generales).

Por lo general, es posible pasar de la administración intravenosa inicial a la vía oral, en unos pocos días, dependiendo de la condición del paciente. Debido a la equivalencia de las formas parenteral y oral se puede utilizar la misma dosis

TAVANIC® solución para infusión es compatible con la solución de cloruro de sodio al 0,9%, solución de dextrosa al 5%, solución de Ringer en dextrosa al 2,5% y las combinaciones para nutrición parenteral (aminoácidos, carbohidratos, electrólitos). TAVANIC® solución para infusión no debe mezclarse con heparina o soluciones alcalinas (por ejemplo, carbonato ácido de sodio). La solución para infusión debe utilizarse inmediatamente después de la perforación del tapón de caucho (dentro de las primeras 3 horas), a fin de evitar cualquier contaminación bacteriana.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: De acuerdo con estudios de toxicidad realizados en animales, los signos más importantes que pueden esperarse después de sobredosis aguda de levofloxacino son confusión, vértigo, trastornos de la conciencia y crisis convulsivas. Los efectos sobre el SNC que se han observado incluyen confusión, alucinaciones y temblor.

Reacciones gastrointestinales como náusea y erosiones de la mucosa.

Se ha observado aumento en el intervalo QT en estudios de farmacología clínica en los que se empleó una dosis superior a la dosis terapéutica.

Manejo: En caso de sobredosis debe vigilarse cuidadosamente al paciente (inclusive monitoreando el ECG), e implementarse tratamiento sintomático. En caso de sobredosis aguda por vía oral, también debe considerarse el lavado gástrico, y pueden usarse antiácidos para proteger la mucosa gástrica.

La hemodiálisis, inclusive la diálisis peritoneal y diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA), no son eficaces para eliminar el levofloxacino del organismo. No existe antídoto específico.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula de 50 mL conteniendo el equivalente a 250 mg de levofloxacino.

Caja con 1 frasco ámpula de 100 mL conteniendo el equivalente a 500 mg de levofloxacino.

Caja con 1 frasco ámpula de 150 mL conteniendo el equivalente a 750 mg de levofloxacino.

Caja con 1 o 3 frascos ámpula de 20 mL conteniendo el equivalente a 500 mg de levofloxacino.

Caja con 1 o 3 ampolletas de 20 mL conteniendo el equivalente a 500 mg de levofloxacino.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo o lactancia. No se administre en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos. Antibiótico: el uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México.

Reg. Núm. 392M97, SSA IV

Clave interna: MX-IPPA_TAVANIC-Sol-(CCDS-v17)