FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Docetaxel trihidratado equivalente a 20 mg, 80 mg
de docetaxel
Vehículo, cbp 2 mL, 8 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TAXAGENTEC contiene docetaxel, un fármaco antineoplásico semisintético.

Cáncer de mama: TAXAGENTEC en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado como tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama operable con ganglios positivos.

TAXAGENTEC en combinación con doxorrubicina está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.

TAXAGENTEC en combinación con antraciclinas está indicado como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado.

TAXAGENTEC en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresen HER2, y que no hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad metastásica.

TAXAGENTEC como monoterapia está indicado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de falla terapéutica a otros agentes citotóxicos. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

TAXAGENTEC en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de la falla a quimioterapia citotóxica. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: TAXAGENTEC en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, irresecable, localmente avanzado o metastásico.

La combinación de TAXAGENTEC con carboplatino representa una alternativa de tratamiento para la terapia basada en cisplatino.

TAXAGENTEC también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado o metastásico, después de haber fallado alguna quimioterapia previa.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: TAXAGENTEC en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado.

Carcinoma de ovario: TAXAGENTEC está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, quienes no hayan recibido quimioterapia previa o en quienes han fallado alguna terapia citotóxica previa.

Cáncer de próstata: TAXAGENTEC en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario.

Adenocarcinoma gástrico: TAXAGENTEC en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.

El uso de docetaxel debe ser restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo calificado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras la administración de una dosis de 20-115 mg/m2 IV, docetaxel presenta una cinética que es independiente de la dosis y se basa en un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con vidas medias de 4 minutos, 36 minutos y 11.1 horas, respectivamente. La fase tardía se debe, en parte, al flujo relativamente lento de docetaxel desde el compartimento periférico. Después de la administración de una dosis de 100 mg/m2, en infusión de una hora, se obtiene una concentración máxima plasmática de 3.7 μg/mL con un AUC de 4.6 μg/mL/h.

Distribución: Los valores promedio para la depuración corporal total y el volumen de distribución en estado estable fueron de 21 L/h/m2 y 113 L, respectivamente, posterior a la administración a una dosis de 70-115 mg/m2 durante 1-2 horas. La variación individual en la depuración corporal total fue de aproximadamente 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de 95%, se desconoce si se distribuye a la leche materna; se ha observado su paso, relativamente lento, a través de los compartimientos periféricos.

Metabolismo: Se metaboliza en el hígado y experimenta un metabolismo oxidativo del grupo de terbutilo mediado por el citocromo P-450.

En pacientes con falla hepática de leve a moderada (una concentración de AST sérico y/o ALT 1.5 veces mayor que el valor superior normal y una concentración de fosfatasa alcalina 2.5 veces mayor al valor superior normal), la depuración total es disminuida en un promedio de 27% con lo que se aumenta en un 38% la exposición sistémica (AUC) a docetaxel.

La farmacocinética de docetaxel no parece estar influenciada por edad o género.

Excreción: Docetaxel se elimina después de ser metabolizado principalmente en las heces (75% de la dosis) con una excreción mínima (cerca de 6% de la dosis) en la orina. En estudios de balance de masas, se han observado que cerca del 80% de la dosis se excreta en las heces durante las primeras 48 horas como un metabolito mayor y 3 metabolitos menores, cantidades pequeñas (menos del 8% de la dosis) son excretadas como fármaco inalterado.

Después de administrar una dosis de docetaxel de 70-115 mg/m2 en 1-2 horas, la depuración total del cuerpo fue de 21 L/hora por m2. La depuración de docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos ligera a moderada, y no se dispone de datos en pacientes con retención de líquidos grave.

Docetaxel en combinación con doxorrubicina no modifica la depuración de la doxorrubicina ni las concentraciones plasmáticas del doxorrubicinol (un metabolito de la doxorrubicina).

La farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida, estudiada en 30 pacientes con cáncer de mama, no se vio alterada por su coadministración.

Estudios en los que se evaluó el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y el efecto del docetaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina, no mostraron efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel (Cmáx. y AUC) ni efecto de docetaxel sobre la farmacocinética del 5"DFUR, el metabolito más importante de la capecitabina.

La depuración del docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar a la observada después de la monoterapia con docetaxel.

El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la infusión de docetaxel fue similar al observado con cisplatino solo.

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel, administrado junto con la premedicación estándar de dexametasona, se estudió en 42 pacientes. No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel.

La administración conjunta de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no afectó la farmacocinética individual de cualquiera de los fármacos.

Farmacodinamia: El mecanismo de acción de docetaxel es promoviendo la unión de la tubulina en los microtúbulos estables del núcleo celular e inhibiendo su desensamblaje, lo que conduce a un marcado descenso de la tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Estudios in vitro han comprobado que el docetaxel altera la red microtubular en las células, la cual es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares tumorales de humanos y de murinos, y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares, con un tiempo prolongado de permanencia en las células. Además, el docetaxel se mostró activo en algunas de las líneas celulares que sobreexpresan la glucoproteína P codificada por el gen de resistencia a medicamentos. In vivo, el docetaxel está catalogado independientemente y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales de humanos y de murinos.

CONTRAINDICACIONES:

No se use en caso de:

• Hipersensibilidad a docetaxel y/o componentes de la fórmula (contiene polisorbato 80).

• Recuento basal de neutrófilos inferior a 1,500 células/mm3.

• Embarazo y lactancia.

• Insuficiencia hepática grave.

• Las contraindicaciones para otros medicamentos también aplican cuando se combinan con docetaxel.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Docetaxel es clasificado como categoría D de riesgo en el embarazo.

Docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

Por lo tanto, no debe ser utilizado durante el embarazo. Debe informarse a las mujeres que se encuentran bajo tratamiento con docetaxel que deben evitar el embarazo e informar inmediatamente a su médico tratante si esto ocurre.

Se desconoce si docetaxel se excreta en la leche humana, por lo que no deberá usarse durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos considerados como posible o probablemente relacionados con la administración de docetaxel se observaron en pacientes con pruebas de función hepática normales en condiciones basales, los cuales fueron tratados con docetaxel como medicamento único o en combinación.

Hematología: Se ha presentado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas debidas a la administración de docetaxel, como: Neutropenia reversible y no acumulativa, que fue la reacción adversa más frecuente (96.6%) en los pacientes que no recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La mediana de los días hasta el nadir y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) (76.4%) fueron de 7 días. También se ha observado neutropenia febril (11.8%) e infecciones graves (4.6%) asociadas con recuento de neutrófilos < 500 células/mm3, episodios infecciosos (20%) (5.7% graves (sepsis y neumonía), fatales en 1.7%). Adicionalmente se ha reportado trombocitopenia < 100,000 células/mm3 (7.8%), (0.2% grave), episodios de sangrado (2.4%) rara vez asociados con trombocitopenia grave < 50,000 células/mm3 así como anemia (< 11 g/dl): 90.4% (8.9%) severa (< 8 g/dL).

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad (25.9%) han ocurrido generalmente pocos minutos después del inicio de la infusión de docetaxel, siendo normalmente de leves a moderadas.

Los síntomas que se reportaron con frecuencia fueron bochornos, eritema con o sin prurito, opresión torácica, dolor de espalda baja, disnea y fiebre por medicamentos o escalofrío. Las reacciones graves (5.3%) se resolvieron después de discontinuar la infusión y de administrar la terapia adecuada.

Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas reversibles (56.6%) que generalmente han sido leves a moderadas. Estas reacciones se caracterizaron por eritema que incluyó erupciones localizadas principalmente en pies, manos (incluyendo un síndrome severo de manos y pies) y también en brazos, cara o tórax, y que frecuentemente se asociaron a prurito. Las erupciones se presentaron generalmente dentro de la primera semana posterior a la infusión de docetaxel. Menos frecuentemente (5.9%), se reportaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que en raras ocasiones ameritaron interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel. Las alteraciones de las uñas (27.9%) se caracterizaron por hipo o hiperpigmentación, dolor y onicólisis.

En algunos casos, factores múltiples como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron haber contribuido al desarrollo de estos eventos.

Retención de líquidos: Retención de líquidos han sido reportados como reacciones adversas a partir de un análisis retrospectivo de 92 pacientes tratados con docetaxel en monoterapia, 100 mg/m2, a quienes también se les dio el régimen de 3 días premedicación.

Se observó retención de líquidos en 64.1% (6.5% en forma severa) de los pacientes que recibieron premedicación por 3 días. Se han reportado reacciones como edema periférico y, menos frecuentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso.

El edema periférico inicia habitualmente en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado, con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (véase Precauciones generales).

En los pacientes tratados con docetaxel en dosis de 100 mg/m2 como medicamento único, la mediana de la dosis acumulativa fue mayor a 1,000 mg/m2 al discontinuar el tratamiento, y la mediana del tiempo en que fue reversible la retención de líquidos fue de 16.4 semanas (rango de 0 a 42 semanas).

En los pacientes con premedicación se retrasa el inicio de la retención moderada y grave (mediana de la dosis acumulativa: 818.9 mg/m2), en comparación con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489.7 mg/m2); sin embargo, esto se ha reportado en algunos pacientes durante los ciclos iniciales de la terapia.

La retención de líquidos no se acompaña de episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.

Reacciones gastrointestinales: Se han reportado los siguientes efectos gastrointestinales: náuseas 40.5% (4% grave), vómito 24.5% (3% grave), diarrea 40.6% (4% grave), dolor abdominal 7.3% (1% grave), anorexia 16.8%, estreñimiento 9.8% (0.2% grave), estomatitis 41.8% (5.3% grave), esofagitis 1% (0.4% grave), alteración del gusto 10.1% (0.07% grave) y sangrado gastrointestinal 1.4% (0.3% grave).

Reacciones neurológicas: Se presentaron en 50% de los pacientes signos y/o síntomas neurosensoriales ligeros a moderados.

Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor con sensación de ardor) en 4.1% de los pacientes con cáncer de mama metastásico, lo que requirió la discontinuación del tratamiento en 2% de los pacientes.

Las alteraciones neuromotoras (13.8%, 4% severas) se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presenten estos síntomas debe ajustarse la dosis, y si los síntomas persisten debe discontinuarse el tratamiento (véase Dosis y vía de administración). Los pacientes que presentaron neurotoxicidad en estudios clínicos y de los cuales se tiene información subsecuente, tuvieron una disminución espontánea de sus síntomas, con un promedio de 81 días desde el inicio (intervalo: 0 a 741 días).

Reacciones cardiovasculares: Se ha observado hipotensión arterial (3.8%), arritmia cardiaca (4.1%), hipertensión arterial (2.4%) e insuficiencia cardiaca (0.5%).

Reacciones hepáticas: En menos de 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel como medicamento único se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Otras reacciones: Se han observado alopecia (79% con 0.5% grave), astenia (62.6% con 11.2% grave), artralgias (8.6%), mialgias (20%), disnea (16.1% con 2.7% grave), dolor localizado o generalizado (16.5% con 0.8% grave), incluso dolor torácico (4.5% con 0.4% grave) sin implicación respiratoria o cardiaca.

Las reacciones en el sitio de la infusión se presentaron en 5.6% de los pacientes, fueron por lo general leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y edema de las venas.

En general, el patrón de acontecimientos adversos observados en pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorrubicina es similar a los tratados con docetaxel como monoterapia.

Terapia en combinación con docetaxel como tratamiento adyuvante de ganglios positivos operables y de ganglios negativos de alto riesgo con cáncer de mama.

Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de docetaxel (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2) observados en 744 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos en el estudio TAX 316 fueron: infección, infección por neutropenia, anemia, neutropenia (71.8%), trombocitopenia, neutropenia febril (24.6%), reacciones de hipersensibilidad, anorexia, disgeusia, neuropatía sensorial y motora periférica, síncope, somnolencia (0.3%) conjuntivitis, aumento de lagrimeo, arritmias cardiacas (2.8%; grado 3 y 4: 0.3%), bochornos, hipotensión, flebitis, linfedema, tos, náuseas, estomatitis, vómito, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, alopecia (97.7%), alteraciones de la piel y de las uñas, mialgias, artralgias, amenorrea, astenia, fiebre sin infección, edema periférico y ganancia (12.5%) y pérdida (2.6%) de peso.

Fiebre e infección: Se observó fiebre en ausencia de infección en 36.6% de los pacientes e infección en 29.2% (grados 3-4 de acuerdo a los criterios del NCI: 3.2%) de los pacientes con esquema TAC durante el estudio. No hubo muertes debido a sepsis durante el estudio.

Eventos gastrointestinales: Además de los eventos gastrointestinales mencionados anteriormente, se reportó que 7 pacientes tuvieron colitis/enteritis/perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes requirieron la discontinuación del tratamiento; no ocurrieron muertes debidas a estos eventos durante el periodo de tratamiento.

Eventos cardiovasculares: Se reportaron los siguientes eventos cardiovasculares que surgieron con el tratamiento durante el estudio: arritmias de todos los grados (6.2%), hipotensión arterial de todos los grados (1.9%) e insuficiencia cardiaca (3.5%).

Veintiséis pacientes en el grupo de TAC desarrollaron insuficiencia cardiaca durante el estudio, con el reporte de la mayoría de los casos durante el periodo de seguimiento. La insuficiencia cardiaca llevó a la muerte a 2 pacientes en el grupo de TAC y a 4 pacientes en el grupo de FAC. El riesgo de insuficiencia cardiaca es más elevado en el grupo de TAC en el primer año.

Leucemia mieloide aguda (LMA)/síndrome mielodisplásico: LMA ocurrió en 3 de 744 (0.4%) pacientes que recibieron docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), y 1 de 736 (0.1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Un paciente en el grupo de TAC murió debido a LMA durante el periodo de seguimiento.

Otras reacciones persistentes: El evento adverso más común en el periodo de seguimiento en el grupo de pacientes con TAC fue la alopecia (92.3%), astenia (31.7%) y amenorrea (27.2%). Con respecto a las eventos adversos que persistieron en el periodo de seguimiento en > 1% de los pacientes, la mayoría de los eventos se resolvió; sin embargo, amenorrea (59.9%) y linfedema (54.5%) permanecieron presentes en el grupo de TAC.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs, por sus siglas en inglés) observados en 532 pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos, que fueron tratados con docetaxel, 75 mg/m2 cada 3 semanas en combinación con doxorrubicina 50 mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2 (GEICAM 9,805) fueron los siguientes: (Se presenta Evento en porcentaje total de incidencia y en grado ¾). Infección (15.4; 1.1); infección por neutropenia (6.6; 1.3); anemia (94.7; 1.3); neutropenia (71.1; 50.8); trombocitopenia (12.0; 1.1); neutropenia febril (9.6; N/A); hipersensibilidad (3.6; 0.2); anorexia (16.2; 0.6); disgeusia (15.8; 0.6); neuropatía sensorial periférica (14.7; 0.2); neuropatía motora periférica (2.3; 0); síncope (0.6; 0); neurotoxicidad (0.6; 0); somnolencia (0.2; 0); conjuntivitis (20.1; 0.2); incremento de lagrimeo (5.1; 0); arritmia (2.1; 0.2); bochornos (13.3; 0); hipotensión (0.8; 0); flebitis (1.1; 0); linfedema (0.8; 0); tos (2.1; 0); náuseas (70.7; 4.9); estomatitis (54.5; 4.5); vómito (54.3; 4.1); diarrea (26.3; 3.6); constipación (19.7; 0.8); dolor abdominal (12.0; 0.2); alopecia (95.3; 0.2); trastornos de piel (16.5; 0.6); trastornos en uñas (19.7; 0.6); mialgias (19.4; 0.6); artralgias (16.4; 0); amenorrea (20.3; NA); astenia (72.0; 8.5); pirexia* (17.9; N/A); edema periférico (16.4; 0); incremento de peso (3.4; 0); disminución de peso (0.8; 0).

* Pirexia: fiebre en ausencia de infección.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (GEICAM 9805).

De los 532 pacientes tratados con TAC, 28.2% presentó Eventos Adversos Emergentes (por sus siglas en inglés TEAEs). Se disminuyó la dosis debido a la toxicidad hematológica que se presentó en 1.5% de los ciclos. Suspendieron el tratamiento 4.7% de los pacientes debido a eventos adversos, siendo la fiebre en ausencia de infección y neutropenia las razones más comunes para el retiro del tratamiento. Ningún paciente falleció dentro de los 30 días posteriores al tratamiento de estudio. La muerte no se consideró relacionada con docetaxel.

Fiebre e infección: No hubo defunciones por sepsis.

Eventos gastrointestinales: No se reportaron casos de colitis/enteritis/perforación intestinal.

Eventos cardiovasculares: En el promedio de 77 meses de seguimiento un paciente reportó falla cardiaca congestiva, condición que fue resuelta.

Leucemia aguda y síndrome mielodisplásico: En el promedio de 77 meses de seguimiento, leucemia aguda ocurrió en 1 de 532 (0.2%) pacientes que recibieron docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida. No se reportaron casos en pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Ningún paciente fue diagnosticado con síndrome de mielodisplasia en los grupos de tratamiento.

Otras reacciones persistentes: Los siguientes eventos continuaron en el promedio de seguimiento de 77 meses: alopecia (n = 3/49), amenorrea (n = 7/18), linfedema (4.5), neuropatía sensorial periférica (3/10).

Terapia de docetaxel en combinación con capecitabina para cáncer de mama: En la combinación de docetaxel con capecitabina los efectos adversos más frecuentes (≥ 5%), reportados en un estudio de fase III de pacientes con cáncer de mama que habían fallado a tratamiento con antraciclina, fueron:

Gastrointestinales: Estomatitis, diarrea, náuseas, vómito, estreñimiento, dolor abdominal dispepsia, dolor abdominal alto, sequedad de boca.

Piel y tejido subcutáneo: Síndrome de mano-pie, alopecia, trastornos ungueales, decoloración de uñas, dermatitis, eritema, onicólisis.

Generales: Astenia, fiebre, fatiga, debilidad, dolor en las extremidades, letargia, dolor (inespecífico).

Neurológico: Trastorno del sentido del gusto, parestesia, mareo, cefalea, neuropatía periférica.

Metabólico:·Anorexia, disminución del apetito, deshidratación, pérdida de peso.

Ojos: Aumento de lagrimeo.

Musculosquelético: Mialgia, artralgia, dolor de espalda.

Cardiovascular: Edema de miembros inferiores.

Respiratorio: Irritación de garganta, disnea, tos, epistaxis.

Infecciones: Candidiasis oral.

Anormalidades de laboratorio: Presentadas en la siguiente tabla:

Anormalidades de laboratorio frecuentes grado 3 y 4.

Terapia de docetaxel en combinación con trastuzumab para cáncer de mama: Los eventos adversos (todos los grados) que fueron reportados en ≥ 10% de los pacientes tratados con docetaxel y trastuzumab para cáncer de mama metastásico fueron:

Trastornos generales y en el sitio de la administración: Astenia, fatiga, inflamación mucosa, fiebre, dolor, letargo, dolor torácico, síntomas parecidos a la influenza, rigidez muscular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, trastornos ungueales, eritema.

Retención de líquidos: Edema periférico; aumento de peso, linfedema.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, diarrea, vómito, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia.

Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, cefalea, disgeusia, hipostesia.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Neutropenia febril o sepsis neutropénica, nasofaringitis.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda baja, dolor óseo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Tos, disnea, dolor faringolaríngeo, epistaxis, rinorrea.

Trastornos oculares: Aumento del lagrimeo, conjuntivitis.

Trastornos metabólicos y alimenticios: Anorexia.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio.

Lesión, envenenamiento y complicaciones del proceso de tratamiento: Toxicidad ungueal.

Hubo un aumento en la incidencia de eventos adversos graves (40 vs. 31%) y eventos adversos grado 4 (34 vs. 23%) en el brazo de la combinación, comparado con la monoterapia de docetaxel.

Toxicidad cardiaca: La insuficiencia cardiaca sintomática se ha reportado en 2.2% de los pacientes que recibieron docetaxel + trastuzumab, comparado con 0% de los pacientes a los que se dio docetaxel solo. En el brazo de docetaxel + trastuzumab, 64% habían recibido previamente una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con 55% en el brazo de docetaxel solo.

Toxicidad hematológica: Se reportó neutropenia grado ¾ en 32% de los pacientes a los que se administró docetaxel + trastuzumab.

La terapia combinada con docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que recibieron AC-TH o TCH.

Eventos Adversos (EA) relacionados al tratamiento del estudio, que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio: Seguridad de la población (incidencia ≥ 5% para eventos adversos no cardiacos; incidencia de ≥ 1% para eventos adversos cardiacos).

AC-TH = Doxorrubicina y ciclofosfamida, seguido de docetaxel en combinación con trastuzumab.

TCH = Docetaxel en combinación con trastuzumab y carboplatino.

a Independiente de causalidad.

b Eventos adversos de retención de líquidos son definidos como "sólo edema", o "sólo aumento de peso", o "solamente edema pulmonar", o edema y aumento de peso", o "edema y edema pulmonar", o "edema + aumento de peso + edema pulmonar". "Retención de líquidos" corresponde al término de "edema" del NCI-CTC.

c Términos COSTART.

La incidencia acumulada de tres años de todos los eventos cardiacos sintomáticos con tratamiento de AC-TH o TCH fueron de 2.36 y 1.16% respectivamente (frente a 0.52% en el grupo de control con AC-T, véase Farmacodinamia). La incidencia acumulada de 3 años de eventos de insuficiencia cardiaca crónica (grado 3 o 4) fue de 1.9 y 0.4% con AC-TH y TCH respectivamente (frente a 0.3% en el grupo de control con AC-T).

Terapia combinada con docetaxel en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés): Eventos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento se muestran a continuación. Se incluyen en esta tabla datos de seguridad para un total de 807 pacientes con cáncer irresecable de células no pequeñas de pulmón estadio IIIB o IV sin antecedentes de quimioterapia antes de docetaxel en un estudio controlado de 3 brazos, aleatorizado, abierto. Estas reacciones se han descrito de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer y se considera posible o probablemente relacionadas con el tratamiento del estudio, a excepción de la toxicidad hematológica.

Eventos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con docetaxel en combinación con cisplatino (Cis) o carboplatino (Cb).

* Sustituye término de NCI "alergia".

** Término COSTART y sistema de clasificación.

*** Incidencias se representan como independientes de la relación.

† Ciclos en los que los pacientes recibieron G-CSF se consideraron no evaluables para la neutropenia, a menos que la neutropenia fuera de grado 4.

Tratamiento en combinación con docetaxel para cáncer de próstata: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de docetaxel (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg) vía oral dos veces al día, basados en la experiencia de 332 pacientes con cáncer de próstata (TAX 327), fueron:

Tratamiento en combinación con docetaxel para adenocarcinoma gástrico: Los eventos adversos de importancia clínica que se observaron en 221 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y sin antecedentes de haber recibido quimioterapia para la enfermedad avanzada, que recibieron docetaxel (75 mg/m2) en combinación con cisplatino (75 mg/m2), y 5-fluorouracilo (750 mg/m2), estudio TAX 325, son:

Neutropenia febril o infección neutropénica: Neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron en 28.6% de los pacientes; independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF para profilaxis secundaria en solamente 18.6% de los pacientes (10% de los ciclos) para el brazo TCF. Ocurrió neutropenia febril y/o infección neutropénica en proporciones menores: 12.2% en pacientes que recibieron G-CSF en forma profiláctica y 26.9% en pacientes sin G-CSF como profilaxis.

Tratamiento en combinación con docetaxel en cáncer de cabeza y cuello: El siguiente cuadro resume los datos de seguridad obtenidos en 174 pacientes con carcinoma de células escamosas, localmente avanzado e inoperable de cabeza y cuello (SCCHN por sus siglas en inglés) que recibieron docetaxel 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (estudio TAX 323).

* Neutropenia febril: fiebre grado ≥ 2 concomitante con neutropenia grado 4 que requirieron antibiótico IV y/o hospitalización.

El siguiente cuadro resume los datos de seguridad obtenidos en 251 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado que recibieron docetaxel 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Eventos adversos importantes clínicamente relacionados con el tratamiento en pacientes con SCCHN que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TAX 324).

Los eventos adversos emergentes (TEAEs, por sus siglas en inglés) clínicamente importantes que se determinaron en función de la frecuencia, gravedad y el impacto clínico de las reacciones adversas.

* La neutropenia febril: fiebre grado ≥ 2 concomitante con neutropenia de grado 4 que requirieron antibiótico IV y/u hospitalización.

Experiencia postcomercialización:

Hipersensibilidad: Raros casos de choque anafiláctico se han reportado. En muy raras ocasiones estos casos han dado lugar a un desenlace fatal en los pacientes que recibieron premedicación.

Cutánea: Muy raros casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bulosas como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y los cambios como la esclerodermia (parecidos a la esclerodermia), usualmente precedida por linfedema periférico han sido reportados con docetaxel. En algunos casos, múltiples factores, como infecciones, medicaciones concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron haber contribuido al desarrollo de estos efectos.

Retención de líquidos: La deshidratación y edema pulmonar rara vez han sido reportados.

Gastrointestinales: Se han reportado casos infrecuentes de deshidratación como consecuencia de eventos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.

Se han reportado escasos eventos de íleo paralítico y obstrucción intestinal.

Neurológicos: Se han observado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la infusión del fármaco.

Cardiovasculares: Se han reportado raros casos de eventos tromboembólicos venosos e infarto de miocardio.

Hepáticos: Se han reportado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con trastornos preexistentes del hígado.

Trastornos del oído y del laberinto: Casos raros de ototoxicidad, trastornos de la audición y/o pérdida de la audición se han reportado, incluyendo casos asociados con otros fármacos ototóxicos.

Trastornos oculares: Raros casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis se han reportado así como casos muy raros de obstrucción del conducto lagrimal que resulta en lagrimeo excesivo principalmente en pacientes que reciben concomitantemente otros agentes antitumorales.

Se han reportado escasos eventos de trastornos visuales transitorios (destellos, fotopsias, escotomas) que ocurren durante la infusión del fármaco en asociación con hipersensibilidad. Éstos fueron reversibles tras la interrupción de la infusión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Se han reportado raramente el síndrome de distrés respiratorio, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, falla respiratoria y fenómenos posradiación, los cuales podrían estar asociados con un desenlace fatal. Escasos eventos de neumonitis por radiación han sido reportados en pacientes que reciben concomitantemente radioterapia.

Trastornos sanguíneos y linfáticos: Casos muy raros de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico se han reportado en asociación con docetaxel cuando se utiliza en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Se ha informado coagulación intravascular diseminada (CID), con frecuencia en asociación con sepsis, o falla multiorgánica.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia y daño renal han sido reportados, la mayoría de estos casos se asociaron concomitantemente con fármacos nefrotóxicos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El potencial carcinogénico de docetaxel no ha sido estudiado.

Se ha demostrado que docetaxel es mutagénico in vitro en pruebas de micronúcleos y aberraciones cromosomales en las células CHO-K1 y en pruebas de micronúcleo in vivo en ratón.

Sin embargo, no induce mutagenicidad en la prueba de Ames o en el ensayo de mutación CHO/HGPRT. Estos resultados son consistentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Estudios de toxicidad han reportado efectos adversos en los testículos de roedores, lo estudios sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Menos de 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel como medicamento único, se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del intervalo normal, en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.

En pacientes tratados con 75 mg/m2 de docetaxel como medicamento único, no se observaron incrementos de toxicidad (grados 3-4 de acuerdo con los criterios de NCI), en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP) y fosfatasa alcalina, y menos de 2% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles de bilirrubina.

Los pacientes tratados con 75 mg/m2 de docetaxel en combinación, menos de 1% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de ASAT (TGO), ALAT (TGP), mientras que se observó un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina en menos de 2.5% de los pacientes.

PRECAUCIONES GENERALES: La premedicación con corticosteroides orales (p.e., 16 mg de dexametasona al día durante 3 días) iniciada un día antes de las terapia con docetaxel si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como las reacciones de hipersensibilidad. Estos efectos también son observados con dosis equivalentes de otros corticosteroides. El pretratamiento para el cáncer de próstata es de 8 mg de dexametasona vía oral y debe iniciarse a las 12, 3 y 1 horas antes de la infusión.

Neutropenia: La mediana de los días hasta el nadir de los neutrófilos fue de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse monitoreo frecuente de recuentos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel.

Los pacientes deben ser tratados nuevamente con docetaxel cuando la recuperación de los neutrófilos se sitúe en un nivel ≥ 1,500 células/mm3.

En los casos de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 días o más), en el curso de una terapia con docetaxel, se recomienda reducir la dosis durante el curso de tratamientos subsecuentes o adoptar las medidas sintomáticas adecuadas que se han recomendado. Puede usarse G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica.

En pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (DCF), ocurrieron neutropenia febril y/o infección neutropénica en bajas proporciones cuando recibieron G-CSF en forma profiláctica. Los pacientes tratados con DCF deben recibir G-CSF en forma profiláctica para reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben DCF deberán controlarse estrechamente.

Leucemia: En los pacientes tratados con docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida, se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia tardía o leucemia mieloide.

Reacciones de hipersensibilidad: Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la infusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión arterial y del broncospasmo.

Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores como bochornos o reacciones cutáneas localizadas no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves, como hipotensión arterial grave, broncospasmo o eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado para contrarrestar la sintomatología.

Los pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad graves no deberán volver a ser tratados con docetaxel, y se deberá tener precaución al administrar otro taxano.

Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas y plantas), con edema seguido de descamación. También se han reportado cuadros graves como erupciones seguidas de descamación, que pueden conducir a la interrupción o supresión del tratamiento.

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser monitoreados estrechamente.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel como único medicamento, y que presenten concentraciones de transaminasas séricas (ALT [TGP] y/o AST [TGO]) por encima de 1.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica por encima de 2.5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo más alto de que desarrollen reacciones adversas graves, como muerte por toxicidad, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que pueden ser fatales, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por lo tanto, la dosis de docetaxel recomendada para pacientes con elevación de las pruebas de función hepática es de 75 mg/m2 de docetaxel, y deberán realizarse las pruebas de función hepática en condiciones basales y antes de cada ciclo.

Para los pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o ALT (TGP) y AST (TGO) superiores a 3.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no se puede recomendar docetaxel aun a dosis reducida, a menos de que esté estrictamente indicado.

No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Sistema nervioso: Pueden presentarse signos y/o síntomas neurosensoriales graves, lo cual requiere reducción de la dosis. Menos de 4.1% de los pacientes requieren una reducción de la dosis debido a neurotoxicidad periférica grave.

Toxicidad cardiaca: Puede presentarse insuficiencia cardiaca en los pacientes que recibieron docetaxel en combinación con trastuzumab, particularmente en pacientes que recibieron previamente alguna quimioterapia que contuviera antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina.) Esto puede ser moderado a grave, y se ha asociado a muerte.

Pacientes de edad avanzada: Un análisis de datos de seguridad en pacientes de 60 o más años de edad, que fueron tratados con docetaxel + capecitabina en combinación, mostró un aumento en la incidencia de eventos adversos grado 3 y 4 relacionados con el tratamiento, eventos adversos serios relacionados con el tratamiento, y abandono temprano del tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con pacientes menores de 60 años de edad. De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en el estudio de cáncer de próstata (DOC 327), 209 tenían 65 o más años de edad y 68 eran mayores de 75 años. No se identificaron diferencias en eficacia entre los pacientes de mayor edad y los más jóvenes. En los pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la incidencia de anemia, infección, trastorno de uñas, anorexia y pérdida de peso se presentó en porcentajes ≥ 10% más altos en los pacientes de 65 o más años de edad, en comparación con los más jóvenes.

Entre los 221 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico, 54 tenían 65 años o más y 2 eran mayores de 75 años. En este estudio, el número de pacientes de 65 años o mayores fue insuficiente para determinar si responden en forma diferente que los pacientes más jóvenes. No obstante, la incidencia de eventos adversos serios fue superior en los pacientes mayores que en los más jóvenes. La incidencia de los siguientes eventos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, diarrea, neutropenia febril/infección neutropénica fue ≥ 10% más elevada en pacientes de 65 años o mayores, que en los más jóvenes. Los pacientes ancianos tratados con TCF deben ser monitoreados estrechamente.

De los 174 pacientes que recibieron tratamiento de inducción con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para cáncer de cabeza y cuello (estudio DOC 323), sólo 18 (10%) de los pacientes tenían 65 años de edad o mayores. El número de pacientes seniles que recibieron este esquema no fue suficiente para determinar si los pacientes geriátricos respondieron de manera diferente que los más jóvenes.

Deberán tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento y por lo menos tres meses después de su finalización.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Parenteral (Intravenosa).

Adultos: La premedicación (oral) con un corticosteroide como la dexametasona a dosis de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) durante tres días, empezando un día antes de la administración de docetaxel, puede ser usada a menos que esté contraindicada. También pueden ser utilizadas dosis equivalentes de otros corticosteroides.

El régimen de premedicación recomendado para cáncer de próstata es, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, 8 mg de dexametasona vía oral, 12, 3 y 1 hora antes de la infusión de docetaxel. Se puede usar G-CSF profilácticamente para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica.

Docetaxel debe ser administrado en infusión durante una hora cada tres semanas.

Cáncer de mama adyuvante:

En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama operable con ganglios positivos y ganglios negativos: La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 administrada una hora después de 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada tres semanas, durante 6 ciclos (régimen TAC).

En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresen HER2: La dosis recomendada de docetaxel es de: AC-TH: AC (ciclos 1-4): Doxorrubicina (A) 60 mg/m2 seguidos de ciclofosfamida (C) 600 mg/m2 administrados cada tres semanas por 4 ciclos. TH (ciclos 5-8): Docetaxel (T) 100 mg/m2 administrado cada tres semanas por 4 ciclos, y trastuzumab (H) administrado semanalmente de acuerdo al siguiente esquema: Ciclo 5 (empezando tres semanas después del último ciclo de AC): Día 1: Trastuzumab 4 mg/kg (dosis de carga). Día 2: Docetaxel 100 mg/m2. Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg. Ciclos 6-8: Día 1: Docetaxel 100 mg/m2 y trastuzumab 2 mg/kg. Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg. Tres semanas después del día 1 del ciclo 8: 6 mg/kg de trastuzumab es administrado cada tres semanas. Trastuzumab es administrado por un periodo de 1 año.

TCH: TCH (ciclos 1-6): Docetaxel (T) 75 mg/m2 y carboplatino (C) a AUC de 6 mg/mL/min administrados cada tres semanas y trastuzumab (H) administrado semanalmente de acuerdo al siguiente esquema: Ciclo 1: Día 1: Trastuzumab 4 mg/kg (dosis de carga). Día 2: Docetaxel 75 mg/m2 y carboplatino a AUC de 6 mg/mL/min. Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg. Ciclos 2-6: Día 1: Docetaxel 75 mg/m2 seguido de carboplatino a AUC de 6 mg/mL/min y trastuzumab 2 mg/kg. Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg. Tres semanas después del día 1 del ciclo 6: 6 mg/kg de trastuzumab es administrado cada tres semanas. Trastuzumab es administrado por una duración total de 1 año.

Como tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama en etapa temprana o localmente avanzado: En esquemas que contienen antraciclinas, de forma secuencial o en combinación, las dosis que se han utilizado de manera habitual con una tolerabilidad aceptable son: 100 mg/m2, de forma secuencial a un esquema con antraciclinas, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos; o 75 mg/m2, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos, cuando se utiliza en combinación con un esquema basado en antraciclinas.

Cáncer de mama metastásico: Para el tratamiento de primera línea de cáncer de mama, se administran 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2). Para la combinación de docetaxel con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m2, cada 3 semanas, con trastuzumab administrado semanalmente.

Para la dosificación y la administración del trastuzumab, consulte lo expresado previamente en este rubro.

Para la segunda línea de tratamiento de cáncer de mama: La dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m2 administrada como monoterapia. La dosis recomendada del docetaxel es de 75 mg/m2, cada 3 semanas. Cuando se combina con capecitabina, ésta a dosis de 1,250 mg/m2, 2 veces al día, por vía oral (durante 30 minutos después de las comidas), por 2 semanas, seguidas de una semana de descanso.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: En los pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia para cáncer de pulmón de células no pequeñas, el régimen de dosis recomendado es de 75 mg/m2 de docetaxel seguido inmediatamente por 75 mg/m2 de cisplatino durante 30-60 minutos, o carboplatino (AUC 6 mg/mL/min) por 30-60 minutos. Para tratamientos posteriores al fracaso de quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m2 como monoterapia.

Cáncer de ovario: La dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m2 administrada como monoterapia, y de 75 mg/m2 cada 3 semanas cuando se combine con otros medicamentos.

Cáncer de próstata: La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 cada tres semanas. Debe administrarse prednisona o prednisolona (5 mg) en forma continua, vía oral, dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico: La dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 como infusión de 1 hora, seguida por cisplatino 75 mg/m2, como infusión de 1 a 3 horas (ambas solamente en el día 1), seguida por 5-fluorouracilo 750 mg/m2 por día administrado como infusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación apropiada por la administración de cisplatino. Debe utilizarse G-CSF en forma profiláctica para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica (véase ajustes de la dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza y cuello: Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y una adecuada hidratación (previo a y después de la administración del cisplatino). Se deben administrar profilácticos para evitar infecciones por neutropenia.

Para el tratamiento de inducción del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado: La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 en infusión de 1 hora seguida de cisplatino 75 mg/m2 en una hora una vez al día, seguida por 5-fluorouracilo en una infusión continua de 750 mg/m2 por día durante 5 días. Este régimen es administrado cada 3 semanas por 4 ciclos. Después de la quimioterapia los pacientes deben recibir radioterapia. Inducción de quimioterapia seguida de quimiorradioterapia: para el tratamiento de inducción de pacientes con cáncer SCCHN localmente avanzado, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora en el día 1, seguida de cisplatino (100 mg/m2) administrado en infusión de 30 minutos a 3 horas, seguido de 5-fluorouracilo (1,000 mg/m2/día) en infusión continua a partir del día 1 al día 4. Este régimen es administrado cada 3 semanas durante 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia. Para las modificaciones de las dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, véase la información para prescribir de estos medicamentos.

Docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea de 1,500 células/mm3. En los pacientes que hayan experimentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos de 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas acumulativas o graves, o signos y/o síntomas neurosensoriales graves durante la terapia con docetaxel, deberá reducirse la dosis de docetaxel de 100 a 75 mg/m2, y/o de 75 a 60 mg/m2. Si los pacientes continúan experimentando estas reacciones con 60 mg/m2 el tratamiento deberá ser discontinuado definitivamente.

Terapia en combinación con docetaxel para cáncer de mama: Profilaxis con G-CSF debe ser considerada en los pacientes que reciban docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama.

Los pacientes que experimenten neutropenia febril y/o infección neutropénica deben reducir la dosis de docetaxel a 60 mg/m2 en todos los ciclos siguientes. Los pacientes que presenten estomatitis grado 3 o 4 deben reducir la dosis a 60 mg/m2. Los pacientes que recibieron terapia adyuvante con AC-TH y TCH para cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que experimentan un episodio de neutropenia febril o infección deben recibir profilaxis con G-CSF en todos los ciclos posteriores. Para un segundo episodio de neutropenia febril o infección, los pacientes deben continuar con G-CSF profiláctico, y la dosis de docetaxel se reducirá de 100 a 75 mg/m2 (en el régimen AC-TH); docetaxel se reducirá de 75 a 60 mg/m2 (en el régimen TCH). Así, el G-CSF debe utilizarse considerando el riesgo de neutropenia en el paciente y seguir las recomendaciones actuales. Dependiendo del régimen de tratamiento, en los pacientes que sufren estomatitis grado 3 o 4 se debe reducir la dosis de 100 a 75 mg/m2 (en el régimen AC-TH) o de 75 a 60 mg/m2 (en el régimen de TCH). Para modificaciones de dosificación de capecitabina cuando se combina con docetaxel, véase información para prescribir de este medicamento. Para los pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad grado 2 que persista en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, debe posponerse el tratamiento hasta que las manifestaciones tóxicas lleguen a grado 0-1, y entonces se continúa el tratamiento al 100% de la dosis original. Para los pacientes que desarrollan por segunda ocasión toxicidad grado 2 o grado 3 por primera vez, en cualquier momento del tratamiento, debe postergarse el tratamiento hasta que las manifestaciones tóxicas hayan alcanzado un grado 0-1, y después continuar el tratamiento con docetaxel a dosis de 55 mg/m2. Si aparece toxicidad subsecuentemente, o toxicidad grado 4, debe discontinuarse la administración de docetaxel. En cuanto a las modificaciones de la dosis de docetaxel en pacientes con disminución de la función hepática.

Terapia en combinación con docetaxel para cáncer de pulmón de células no pequeñas: En pacientes a los que se ha administrado inicialmente 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuya cuenta plaquetaria durante el curso previo de la terapia es de 25,000/mm3 (con cisplatino) y 75,000/mm3 (con carboplatino), o en pacientes con antecedentes de neutropenia febril, pacientes con toxicidad no hematológica grave, la dosis de docetaxel debe ser reducida a 65 mg/m2 en los ciclos subsecuentes. Para ajustes de la dosis de cisplatino, consulte la información para prescribir de este medicamento.

Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello: Los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo deben recibir antieméticos e hidratación apropiada de acuerdo con los lineamientos institucionales actuales. Se administrará G-CSF para mitigar el riesgo de neutropenia complicada. En caso de que ocurra un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar de la administración de G-CSF, la dosis de docetaxel debe reducirse de 75 a 60 mg/m2. Si ocurren episodios subsiguientes de neutropenia complicada, la dosis docetaxel se reducirá de 60 a 45 mg/m2. En caso de trombocitopenia de grado 4, la dosis de docetaxel deberá reducirse de 75 a 60 mg/m2. No debe volverse a tratar a los pacientes con ciclos subsiguientes hasta que los neutrófilos recuperen a un nivel de 1,500 células/mm3 y las plaquetas a un nivel de 100,000 células/mm3. En caso de que persista la toxicidad se discontinuará el tratamiento.

Modificaciones recomendadas de las dosis para las reacciones tóxicas gastrointestinales en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU): Para el ajuste de las dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, véase la información para prescribir de los productos correspondientes.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática: Con base en los datos farmacocinéticos obtenidos con el uso de 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, la dosis recomendada es de 75 mg/m2 para los pacientes con elevaciones de las transaminasas (ALAT [TGP] y/o ASAT [TGO] 1.5 veces mayor al límite superior del intervalo normal [LSN] y de la fosfatasa alcalina 2.5 veces mayor al LSN). En aquellos pacientes con bilirrubina sérica LSN y/o ALAT (TGP)] y ASAT (TGO) 3.5 veces superior al LSN asociado con fosfatasa alcalina 6 veces mayor que el LSN, no se recomienda la administración de docetaxel aun a dosis reducida, a menos de que esté estrictamente indicado. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Niños: La seguridad y eficacia de docetaxel no se ha establecido en esta población.

Pacientes de edad avanzada: Con base en un análisis farmacocinético poblacional, no hay recomendaciones especiales para el uso de docetaxel en esta población.

Para el esquema de reducción de dosis de capecitabina, cuando se combina con docetaxel, veáse la información para prescribir de capecitabina.

Preparación: Docetaxel es un agente antineoplásico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tener precaución cuando se manipula o se prepara la solución para infusión. Si el concentrado de docetaxel, la solución premezclada o la solución para infusión entran en contacto con la piel, lávela inmediatamente con agua y jabón. Si la solución de docetaxel, la solución premezclada o la solución para infusión entran en contacto con mucosas, lávelas inmediatamente con abundante agua.

Preparación para la administración intravenosa:

I. Premezcla: Diluir el contenido del frasco ámpula con solución para infusión (se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5%) al volumen necesario con el que se obtenga una concentración de 10 mg/mL; es decir, adicionar 2 mL de solución a la presentación cuyo contenido sea de 20 mg de docetaxel y 8 mL a la presentación con 80 mg.

Nota: Todo el proceso de manipulación del producto debe realizarse en un ambiente adecuado y destinado para la preparación de este tipo de medicamentos, en condiciones asépticas y empleando material esterilizado.

II. Al término, retirar la jeringa y aguja, y mezclar manualmente invirtiendo repetidas veces durante por lo menos 45 segundos. No agitar. Dejar reposar la premezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente e inspeccionar que sea homogénea y traslúcida (puede observarse la formación de espuma lo que es normal). En este paso la premezcla puede ser usada inmediatamente para preparar la solución para infusión o puede ser conservada en refrigeración (2 a 8°C), no se congele.

Preparación de la solución para infusión:

III. De acuerdo a la dosis requerida por el paciente, expresada en mg, extraer el volumen de correspondiente considerando que la concentración de la premezcla es de 10 mg/mL de docetaxel (p. e., para una dosis de 140 mg de docetaxel requiere de un volumen de 14 mL de la premezcla de docetaxel). Usar jeringas graduadas equipadas con agujas para extraer de manera aséptica.

Nota: Dependiendo de la dosis a administrar puede ser necesario el uso de más de un frasco.

IV. Inyectar el volumen requerido de la premezcla dentro en una bolsa o frasco con 250 mL de solución para infusión (cloruro de sodio al 0.9% o glucosa a 5%). En caso de requerir una dosis mayor a 200 mg de docetaxel, usar un volumen mayor de solución para infusión, de manera tal que no se exceda una concentración de 0.74 mg/mL de docetaxel.

V. Mezclar manualmente balanceando la bolsa o frasco de infusión. La infusión debe realizarse de manera aséptica durante 1 hora. Una vez hecha la solución para infusión deberá ser usada dentro del lapso de 8 y 24 horas respectivamente posteriores a su preparación, a temperatura ambiente y en condiciones normales de iluminación.

Nota: Como con todos los productos de uso parenteral, la premezcla o solución para infusión deben ser inspeccionadas visualmente, si presentan algún precipitado deben ser desechadas.

VI. Todos los materiales empleados para la dilución y administración de este medicamento deben ser desechados de acuerdo a procedimientos estándar y a la regulación local.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar a una unidad especializada y las funciones vitales deberán ser monitorizadas muy estrechamente. Puede presentarse supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Después de identificar la sobredosis, los pacientes deben recibir G-CSF en forma terapéutica, tan pronto como sea posible. En caso necesario, deben llevarse a cabo otras medidas sintomáticas apropiadas. No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con docetaxel.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco ámpula con 20 mg/2 mL.

Caja con frasco ámpula con 80 mg/8 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese en refrigeración de 2-8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Para su infusión, se recomienda el uso de cloruro de sodio al 0.9% o glucosa al 5%. Hecha la mezcla para infusión, adminístrese dentro del lapso de 8 y 24 horas respectivamente.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

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Calz. de Tlalpan No. 4369,

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