FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene:

Carbamazepina 200 y 400 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia:

• Crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria.

• Crisis generalizadas tónico-clónicas y formas mixtas de convulsiones.

TEGRETOL LC® es adecuado tanto para la monoterapia como para terapia de adición.

Generalmente, TEGRETOL® no es efectivo en ausencias petit mal y crisis mioclónicas (véase Precauciones generales).

TEGRETOL LC® es utilizado para:

• Manía aguda y tratamiento de mantenimiento del trastorno afectivo bipolar para prevenir y/o atenuar recurrencias.

• Síndrome de abstinencia alcohólica.

• Neuralgia idiopática del trigémino y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática.

• Neuropatía diabética dolorosa.

• Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La carbamazepina es absorbida casi por completo, pero relativamente lenta a partir de los comprimidos.

Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en un plazo de 12 horas, después de una dosis oral única. Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral.

Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración de carbamazepina inalterada en el plasma es de 4.5 µg/ml aproximadamente.

Cuando son administradas las grageas de liberación prolongada como dosis única o repetidamente, se produce una disminución cercana a 25% de la concentración plasmática de la sustancia activa que con los comprimidos convencionales. Los picos se alcanzan en 24 horas. Las grages de liberación prolongada proporcionan un menor índice de fluctuación estadisticamente significativo, pero no una disminución significativa Cmín. en estado estable. La fluctuación de las concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es baja. La biodisponibilidad de TEGRETOL LC® Grageas es aproximadamente 15% menor a la de otras presentaciones orales.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina son obtenidas en una a dos semanas, dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la heteroinducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, es decir, la «gama terapéutica», fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 µg/ml (equivalentes de 17 a 50 µmol/L). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo), equivalen aproximadamente a 30% de las concentraciones de carbamazepina.

La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, independientemente de la presentación de TEGRETOL LC®.

Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 L/kg.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre 70 y 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre 25 y 60% de los niveles plasmáticos correspondientes.

Biotransformación: La carbamazepina es metabolizada por el hígado, donde la vía epoxídica de biotransformación es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P-450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal responsable de la formación de la carbamazepina-10,11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido.

Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como a N-glucurónido de carbamazepina, producidos por UGT2B7.

Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única, mientras que con la administración repetida es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático mono-oxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas.

La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente de 6 horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí por vía oral.

Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% es excretado en la orina y 28% en las heces.

En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor de 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.

Características en los pacientes:

Niños: Debido a una mayor eliminación de carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos.

Ancianos: No hay ninguna indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Farmacodinamia:

Clase terapéutica: Agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico. Derivado dibenzazepínico.

Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis generalizadas tónico-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas.

En estudios clínicos, TEGRETOL LC® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia en particular a niños y adolescentes, reportándose una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad. Con respecto a su desempeño cognoscitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios se observó un efecto benéfico en la atención, función cognitiva y memoria.

Como un agente neurotrópico, TEGRETOL LC® es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos, por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino. Además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis, parestesia postraumática y neuralgia postherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el síndrome de abstinencia (por ejemplo, hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL LC® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed.

Como agente psicotrópico, TEGRETOL LC® comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos, por ejemplo, como tratamiento para la manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento el trastorno bipolar (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en padecimientos esquizo-afectivos agudo y en casos de manía aguda en combinación con otros neurolépticos, y en episodios de cicladores rápidos.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa del TEGRETOL LC®, sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción.

Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina pueden ser responsables de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula.

• Pacientes con bloqueo auriculoventricular.

• Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea. o antecedentes de porfiria hepática intermitente aguda no deberán ser tratados con TEGRETOL LC®.

• El uso de TEGRETOL LC® no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).Los IMAOs deberán ser descontinuados por lo menos 2 semanas o por más tiempo si la situación clínica lo permite, antes de administrar TEGRETOL LC® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En animales (ratones, ratas, conejos) la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad del embrión a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario; por ejemplo 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata, existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario. Los fetos de rata casi de término mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró evidencia de potencial teratogénico en tres especies animales probadas, pero, en un estudio utilizando ratones, la carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal diario, oralmente) causó defectos, principalmente dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos, en comparación con 1.3% de los controles.

Se conoce que los productos de madres epilépticas son más propensos a tener alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina, al igual que otros fármacos antiepilépticos, aumenta este riesgo, aunque se carece de evidencia conclusa de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia. Sin embargo, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo, en asociación con TEGRETOL LC®. Los pacientes deberán ser aconsejados sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal.

Deben tomarse en cuenta los siguientes datos:

• Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado.

• Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TEGRETOL LC®, o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL LC® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente durante los primeros tres meses del embarazo.

• En mujeres que se encuentran en edad reproductiva deberán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL LC® como monoterapia, ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los productos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia.

• Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos.

• Se debe aconsejar a los pacientes que estén tomando TEGRETOL LC® la posibilidad del riesgo de un incremento de malformaciones y dar la oportunidad de realizar un monitoreo prenatal.

• Durante el embarazo, el tratamiento no debe ser interrumpido, debido a la agravación de la enfermedad que puede ser perjudicial para la mamá y el feto.

Monitoreo y prevención: Se conoce que durante el embarazo puede haber deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo.

Neonatos: También se ha recomendado la administración de vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo a la madre, así como al recién nacido para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos. Se han reportado pocos casos de neonatos con crisis convulsivas o paro respiratorio asociado con TEGRETOL LC® y otros tratamientos anticonvulsivos. Se han reportado pocos casos de neonatos con vómito, diarrea y falta de apetito cuyas madres usan TEGRETOL LC®. Estas reacciones pueden representar para el neonato síndrome de abstinencia.

Lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25 a 60% de las concentraciones plasmáticas). Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL LC® pueden alimentar a sus productos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones alérgicas de piel).

Fertilidad: Se han reportado raros casos de alteraciones en fertilidad y espermatogénesis anormal en hombre

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL LC®, o si la dosis inicial es muy alta, o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómito), así como reacciones alérgicas dermatológicas.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de manera espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos. En dichos casos, es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos.

Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia: muy comunes (? 1/10); comunes (? 1/100, < 1/10); poco comunes (? 1/1,000, < 1/100); raros (? 1/10,000, < 1/1,000); muy raros (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados.

* En algunos países asiáticos han sido reportado escasos casos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En ratas tratadas con carbamazepina durante dos años, la incidencia de tumores del hígado aumentó. Actualmente, el significado de estos hallazgos relativo al uso de la carbamazepina en humanos se desconoce. Los estudios de mutagenicidad bacteriana y mamífera proporcionaron resultados negativos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del compuesto carbamazepina 10,11-epóxido. La coadministración de inhibidores de la CYP 3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas que, a su vez, podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP 3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de TEGRETOL LC® por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. De una manera similar, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.

Agentes que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina o carbamazepina-10,11-epóxido: Ya que el aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopia), la dosis de TEGRETOL LC® debe ajustarse de acuerdo a los niveles plasmáticos monitoreados, cuando son usados concomitantemente con estas sustancias:

• Analgésicos, y medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

• Andrógenos: danazol.

• Antibióticos: macrólidos (eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina).

• Antidrepresivos: probablemente desimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina).

• Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

• Antimicóticos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).

• Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

• Antipsicóticos: loxapina, olanzapina, quetiapina.

• Antituberculosos: isoniazida.

• Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del HIV (por ejemplo, ritonavir).

• Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

• Medicamentos cardivasculares: diltiazem, verapamil.

• Medicamentos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.

• Relajantes musculares: oxibutinina, dantrolena.

• Inhibidores plaquetarios, ticlopidina.

• Otras interacciones: jugo de toronja, nicotinamida (en adultos, únicamente en dosis altas).

Se reportó que la loxapina, quetiapina, primidona, ácido valproico y valpromida incrementan niveles del metabolito activo carbamazepina-10,11-epóxido.

Agentes que disminuyen los niveles plasmáticos de carbamazepina: La dosis de TEGRETOL LC® quizá tenga que ser ajustada cuando sea utilizado concomitantemente con las siguientes sustancias:

• Antiepilépticos: felbamato, methsuximida, oxcarbazepina, fenobarbitona, fensuximida, fenitoína y fosfenitoína, primidona, progabida, y pese a que los resultados son contradictorios, probablemente también con el clonazepam, ácido valproico y valpromide.

• Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

• Antituberculosos: rifampicina.

• Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina, aminofilina.

• Medicamentos dermatológicos: isotretinoina.

• Otras interacciones: preparaciones herbolarias que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Efecto del TEGRETOL LC® en los niveles plasmáticos de agentes concomitantes: La carbamazepina puede disminuir el nivel plasmático, aminorar o hasta abolir la actividad de ciertos fármacos.

La dosis de las siguientes sustancias pueden ser ajustadas de acuerdo a los requerimientos clínicos:

• Analgésicos y agentes antiinflamatorios: metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.

• Antibióticos: doxiciclina.

• Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocoumona, dicoumarol y acenocumarol).

• Antidepresivos: bupropión, citalopram, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortiptilina, clomipramina). El uso de TEGRETOL LC® no está recomendado en combinacion con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOs); antes de administrar TEGRETOL LC® debe descontinuar el inhibidor de la MAO por lo menos 2 semanas antes, si los resultados clínicos lo permiten (véase Contraindicaciones).

• Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Los niveles plasmáticos de fenitoína pueden aumentarse y disminuirse con la carbamazepina, y raramente se ha reportado que los niveles plasmáticos de mefenitoína aumenten.

• Antimicóticos: itraconazol.

• Antihelmínticos: praziquantel.

• Antineoplásicos: imatinib.

• Antipsicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona.

• Antivirales, inhibidores de proteasa por tratamiento de VIH, por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir.

• Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

• Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina.

• Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (métodos alternativos deben ser considerados).

• Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo de dihidropiridina), por ejemplo, felodipina, digoxina.

• Corticosteroides: corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona)

• Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus.

• Agentes tiroideos: levotiroxina.

• Otras interacciones: productos que contengan estrógenos y/o progesterona.

Combinaciones que requieren atención especial: Se ha reportado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniacida puede aumentar la hepatotoxicidad inducida por isoniacida.

El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por un lado, y la carbamazepina y los neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por el otro, puede conllevar a mayores reacciones adversas neurológicas (con la última combinación aún en presencia de "niveles plasmáticos terapéuticos").

La medicación concomitante con TEGRETOL LC® y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede conllevar a la hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Es probable que su dosis tenga que aumentarse. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para una recuperación más rápida del bloqueo neuromuscular que el esperado.

TEGRETOL LC®, al igual que muchos otros fármacos psicoactivos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Es aconsejable recomendarle al paciente abstenerse del alcohol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hiponatremia, posible acidosis metabólica, posible hiperglucemia, incremento de CPK muscular.

PRECAUCIONES GENERALES: TEGRETOL LC® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL LC®.

Efectos hematológicos: Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con TEGRETOL LC®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL LC®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplástica.

Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL LC®. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen el inicio de anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse una biometría hemática completa antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, reticulocitos y hierro sérico en forma periódica.

Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL LC® deberá ser descontinuado si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea.

Los pacientes deben ser avisados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones como fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, aparición de moretones con faciliad, petequias o hemorragia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato.

Efectos dermatológicos: Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome Stevens-Johnson, síndrome Lyell) TEGRETOL LC® deberá ser suspendido inmediatamente.

Las reacciones dermatológicas leves que se presentan (por ejemplo, exantema macular aislado o maculopapular) son transitorias y no peligrosas; generalmente desaparecen en pocos días o semanas, ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una disminución de dosis. Sin embargo, el paciente debe mantenerse bajo supervisión estrecha.

Hipersensibilidad: TEGRETOL LC® puede causar reacciones de hipersensibilidad incluyendo hipersensibilidad multiorgánica, pueden verse afectados la piel, el riñón, órganos hematopoyéticos, el sistema linfático y algunos otros órganos individualmente o en conjunto, en el contexto de reacciones sistémicas (véase Reacciones secundarias y adversas).

En aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y oxcarbazepina. Asimismo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoína.

En general, si los signos y los síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibilidad ocurren, TEGRETOL LC® deberá descontinuarse inmediatamente.

Crisis convulsivas: TEGRETOL LC® debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TEGRETOL LC® puede exacerbar las convulsiones. En aquéllos casos de exacerbación de convulsiones, deberá descontinuarse el uso de TEGRETOL LC®.

Función hepática: Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberá realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL LC®. El fármaco debe descontinuarse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.

Función renal: Se recomienda realizar examen general de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y de manera periódica.

Efectos anticolinérgicos: TEGRETOL LC® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento.

Efectos psiquiátricos: Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación.

Efectos endocrinológicos: Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL LC® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL LC® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL LC®. Por inducción enzimática TEGRETOL LC® puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo, fallas en la anticoncepción).

Monitoreo de los niveles plasmáticos: Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina, y entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, podría ser de utilidad monitorear los niveles plasmáticos en casos de aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embarazo; cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Disminución de la dosis o descontinuación del tratamiento: La suspensión abrupta de TEGRETOL LC® puede precipitar convulsiones. Si el tratamiento con TEGRETOL LC® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un compuesto antiepiléptico nuevo deberá hacerse bajo el esquema de un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam I.V., rectal o fenitoína I.V.).

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Puede encontrarse deficiente la habilidad de los pacientes de reaccionar por mareo y somnolencia causado por TEGRETOL LC®, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben de ejercer especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.

TEGRETOL® deberá administrarse solamente bajo supervisión médica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: Las grageas de liberación prolongada se ingerirán (o, si se ha prescrito sólo media gragea) sin masticar (enteras) con algo de líquido.

Gracias a la liberación lenta y controlada de la sustancia activa desde las grageas de liberación prolongada, éstas pueden prescribirse en general dos veces al día.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL LC® en pacientes de edad avanzada.

Epilepsia: TEGRETOL LC® debe prescribirse, siempre que sea posible, como monoterapia.

El tratamiento se iniciará con una dosis diaria baja, que se aumentará lentamente hasta conseguir un efecto óptimo.

Puede ser que la determinación de los niveles plasmáticos ayude a establecer la dosificación óptima (véase Precauciones generales).

Cuando se agrega TEGRETOL LC® a un tratamiento antiepiléptico en curso, deberá llevarse a cabo paulatinamente mientras se mantiene o se adapta, en caso necesario, la posología del o los otros antiepilépticos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Adultos:

Formas orales: Inicialmente 100 a 200 mg una o dos veces al día y se aumentará lentamente la dosis hasta que se obtenga una respuesta adecuada (generalmente a 400 mg dos o tres veces al día.

En algunos pacientes pueden ser apropiados 1,600 o incluso 2,000 mg al día.

Debido a las interacciones medicamentosas y a las diferentes farmacocinéticas de los fármacos antiepilépticos, se deberá seleccionar con precaución la dosis de TEGRETOL LC® en pacientes de edad avanzada.

Niños:

Formas orales: Para niños de 4 años o menos, se puede iniciar con 20-60 mg/día, incrementando 20-60 mg cada 2 días. Para niños mayores de 4 años el tratamiento debe iniciarse con 100 mg/día, incrementando 100 mg semanalmente.

Dosis de mantenimiento: De 10 a 20 mg/kg de peso corporal al día, repartida en varias tomas, de acuerdo con la pauta siguiente:

Manía y tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar:

Margen posológico: Aproximadamente 400 a 1,600 mg al día; la dosis usual es de 400 a 600 mg diarios distribuidos en dos o tres tomas. En manía aguda, la dosificación se elevará con bastante rapidez, en tanto que para la profilaxis del trastorno bipolar se recomienda efectuar incrementos pequeños para conseguir una tolerabilidad óptima.

Síndrome de deshabituación al alcohol: La dosis promedio es de 200 mg tres veces al día. En los casos graves puede aumentarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres veces al día). Cuando se comience el tratamiento de las manifestaciones graves de supresión, TEGRETOL LC® se combinará con sedantes hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido).

Una vez que se haya remitido el estado agudo, se puede continuar administrándose TEGRETOL LC® en monoterapia.

Para los niños la dosis deberá reducirse proporcionalmente según la edad y el peso corporal.

Neuralgia del trigémino: Se incrementa lentamente la posología inicial de 200-400 mg al día, hasta que se instaure la analgesia (normalmente con 200 mg tres o cuatro veces al día) posteriormente, reducción gradual de la dosis hasta un nivel de mantenimiento que sea aún suficiente.

Se aconseja la dosificación inicial de 100 mg dos veces al día en los pacientes ancianos.

Neuropatía diabética dolorosa: La dosis promedio es de 200 mg dos a cuatro veces al día.

Diabetes insípida central: La dosis promedio para los adultos es de 200 mg dos o tres veces al día. En niños la dosis debe ser administrada proporcionalmente a la edad y el peso del niño.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Los signos y síntomas de la presentación de una sobredosis generalmente involucran el sistema nervioso central, aparato cardiovascular y respiratorio.

Sistema nervioso central: Depresión del SNC; desorientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, lenguaje farfullante, disartria, nistagmus, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia, después hiporreflexia; convulsiones, alteraciones psicomotoras, mioclonos, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión; alteraciones de la conducción con ampliación del complejo QRS, síncope en asociación con arresto cardiaco.

Sistema gastrointestinal: Vómito, retraso en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad intestinal.

Función renal: Retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos, intoxicación por agua debido a un efecto similar a la ADH por la carbamazepina.

Resultados de laboratorio: Hiponatremia, probables síntomas de acidosis metabólica, hiperglicemia, incremento de la creatinina fosfocinasa a nivel muscular.

Manejo: No hay un antídoto específico.

El manejo inicial debe ser de acuerdo con la condición clínica del paciente y se recomienda hospitalización. Se debe realizar mediciones de los niveles plasmáticos de carbamazepina para confirmar el envenenamiento y valorar la magnitud de la sobredosis.

Se debe realizar lavado gástrico y la administración de carbón activado. El retraso en el vaciamiento gástrico puede resultar en retraso en la absorción, dando lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación. Se debe brindar soporte médico de apoyo en una unidad de cuidados intensivos con monitoreo cardiaco y la corrección cuidadosa del desequilibrio electrolítico.

Recomendaciones especiales:

Hipotensión: administrar dopamina o dobutamina I.V.

Alteraciones del ritmo cardiaco: manejo individualizado.

Convulsiones: administrar una benzodiazepina (por ejemplo, diazepam) u otro antiepiléptico, por ejemplo, fenobarbital (con precaución debido a una mayor depresión respiratoria) o paraldehído.

Hiponatremia (intoxicación por agua): restricción de líquidos e infusión lenta y cuidadosa I.V. de NaCl 0.9%. Estas medidas son útiles para prevenir el daño cerebral.

Ha sido recomendada la hemoperfusión con carbón. Se ha reportado no ser muy efectivas la diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.

Debe anticiparse la recaída y el agravamiento de la sintomatología en el segundo y tercer día después de la sobredosis, debido a retraso en la absorción.

PRESENTACIONES:

Cajas con 10, 20, 30, 50 y 100 grageas de 200 mg.

Cajas con 10, 20, 30, 50 y 100 grageas de 400 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
El empleo de este medicamento durante el embarazo,
queda bajo la responsabilidad del médico.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V. Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, tel.: 5420-8685, en el interior de la República
01 800 718 5459.

Hecho en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 054M88, SSA IV

DEAR-07350122070095/RM2008

INFORMACIÓN REVISADA