FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Telmisartán 80 mg, 80 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg, 25 mg
Excipiente c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento de la hipertensión arterial: Telmisartán/hidroclorotiazida en combinación fija debe considerarse como terapia para los pacientes con hipertensión que tienen un inadecuado control a pesar de la monoterapia con diuréticos, telmisartán u otros antihipertensivos. Se recomienda el cambio a tabletas de dosis fija de telmisartán/hidroclorotiazida para simplificar el tratamiento de pacientes que están controlados con telmisartán e hidroclorotiazida, pero administrados en forma concomitante.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La combinación de dosis fija de telmisartán/hidroclorotiazida incluye 2 agentes antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios. De acuerdo a un estudio cruzado, realizado en voluntarios sanos, las propiedades farmacocinéticas de telmisartán e hidroclorotiazida no se afectan cuando se administran concurrentemente.

Absorción y distribución: Al administrarse como principios activos únicos, la concentración plasmática máxima (Cmáx.) de telmisartán y la hidroclorotiazida se alcanzan a 0.5-1.5 hora y a las 2 horas respectivamente, después de la administración oral.

En pacientes con hipertensión que recibieron telmisartán 40, 80 y 120 mg una vez al día por 4 semanas, los valores de Cmáx. promedio fueron 130, 465 y 1,046 ng/ml, respectivamente, y los valores correspondientes para el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC) desde cero al infinito (ABC∞) fueron 1,304, 2,651 y 4,231 ng/h/ml. La farmacocinética de telmisartán es no-lineal en un rango de dosis de 20-160 mg, ya que se observan incrementos mayores al proporcional en los valores de Cmáx. y ABC con el aumento de las dosis. En un estudio cruzado en voluntarios sanos que recibieron dosis únicas de hidroclorotiazida 12.5 y 25 mg, los valores Cmáx. promedio fueron 70 y 142 ng/ml, y los valores promedio ABC fueron 351 y 613 ng/h/ml. Los niveles plasmáticos de la hidroclorotiazida son más bajos en presencia de alimentos aunque no es clínicamente relevante.

La comida reduce la biodisponibilidad del telmisartán (biodisponibilidad 42% y 58%) un 6% y 19%, respectivamente, después de una dosis de 40 mg y 160 mg, aunque esto no representa una reducción en la eficacia clínica del medicamento. La hidroclorotiazida tiene una biodisponibilidad absoluta de 60%.

El telmisartán se une extensamente a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución relativamente alto indica unión adicional a tejidos. Por otro lado, el volumen de distribución de hidroclorotiazida es menor que para telmisartán y la unión a proteínas plasmáticas es menos extensa.

Metabolismo y eliminación: Se administró vía oral a voluntarios sanos, 40 mg de telmisartán marcado con radiocarbono (14C), la mayoría de la radiactividad total en plasma representó el compuesto original y una pequeña proporción (menos del 11%) representó su único metabolito, un acilglucurónido farmacológicamente inactivo. Al menos el 97% de la dosis administrada oralmente es eliminada en las heces por excreción biliar. El telmisartán no se metaboliza de forma importante vía las isoenzimas (CYP) del citocromo P-450 (menos del 3% de la dosis) y por lo tanto, no es probable que interactúe con sustratos inductores o inhibidores de CYP. Los valores promedio reportados para la depuración plasmática total de telmisartán es > 1,500 ml/min (> 90 L/h) y la vida media es mayor a 20 horas.

La hidroclorotiazida no es metabolizada y se elimina casi completamente en la orina como medicamento sin cambios. La vida media de eliminación es de 10 a 15 horas y la depuración renal de 250-300 ml/min.

Poblaciones especiales: La farmacocinética de telmisartán es similar en individuos ancianos normotensos (edad ≥ 65 años) y en adultos menores de 65 años, por lo que no son necesarios ajustes de dosis en pacientes ancianos.

A pesar de las concentraciones 2 a 3 veces mayores de telmisartán en mujeres que en varones (incluidos pacientes ancianos); en estudios clínicos, no se observaron diferencias significativas entre estos 2 grupos en lo que respecta a la disminución de la tensión arterial y la incidencia de hipotensión ortostática. Así mismo, hay una tendencia hacia mayores concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida en mujeres que en hombres, pero la diferencia no es clínicamente relevante, por lo que no se requieren ajustes de dosis debido al género.

Telmisartán no se elimina por vía renal y por lo tanto, no son necesarios los ajustes de dosis en pacientes con disminución de la función renal. Sin embargo, hidroclorotiazida es casi exclusivamente eliminada por esta vía, por lo que en los pacientes con alteración de la función renal, la vida media de la hidroclorotiazida puede incrementarse. Sin embargo, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 80 ml/min.

En un estudio cruzado y comparado con voluntarios sanos, la biodisponibilidad de telmisartán se incrementó en pacientes con alteración de la función hepática, que recibieron dosis únicas de 20 y 120 mg de telmisartán. Los pacientes con resultados de Child-Pugh de 6-9 tuvieron un incremento 6.4 veces mayor de la Cmáx. y un incremento 2.7 mayor en ABC∞ con la dosis de 20 mg. Posterior a la administración de 120 mg de telmisartán, los valores de la Cmáx. y ABC∞ fueron 3.2 y 3.1 veces mayores en pacientes con alteración hepática. La administración de telmisartán/hidroclorotiazida no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa o en pacientes con trastornos obstructivos biliares.

Mecanismo de acción: La combinación de telmisartán/hidroclorotiazida en una tableta de dosis fija incluye 2 agentes antihipertensivos con mecanismos de acción que se complementan. Un ARA II que actúa selectivamente sobre el subtipo 1 del receptor de angiotensina II (AT1), y un diurético tiazídico que actúa sobre los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrólitos.

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II). La angiotensina II es el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. Telmisartán bloquea el efecto secretor de aldosterona y vasoconstrictor de la angiotensina II, bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, principalmente en el músculo liso vascular y las glándulas suprarrenales.

Telmisartán no inhibe la ECA (cininasa II), y no afecta la degradación de la bradiquinina, su acción es independiente de las vías para la síntesis de angiotensina II.

Por otro lado, la hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo por el cual se lleva a cabo el efecto antihipertensivo de las tiazidas no se entiende completamente. Sin embargo, estos diuréticos afectan los mecanismos de reabsorción tubular renal de electrólitos aumentando directamente la excreción de las sales de sodio y cloro.

Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático y como consecuencia produce un incremento de la actividad de la renina plasmática, incremento de la secreción de aldosterona, incremento de la pérdida de potasio urinario y una disminución del potasio sérico. Telmisartán tiene un efecto ahorrador de potasio en los pacientes con hipertensión, por lo que la administración conjunta de este ARA II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a la hidroclorotiazida.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Hipersensibilidad a los fármacos derivados de la sulfonamida.

• Pacientes con insuficiencia hepática severa y obstrucción de vías biliares.

• Pacientes con insuficiencia renal grave (depuración renal menor a 30 ml/min).

• Está contraindicada la administración conjunta de telmisartán/hidroclorotiazida y aliskireno en pacientes con diabetes mellitus.

• Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Su uso durante el embarazo no se recomienda. Los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daño e incluso muerte al producto.

Lactancia: La evidencia disponible del riesgo potencial infantil cuando se utiliza telmisartán/hidroclorotiazida durante la lactancia es insuficiente, por lo que su uso durante la lactancia no se recomienda.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: No se han reportado eventos adversos inesperados con las combinaciones de dosis fijas de telmisartán/hidroclorotiazida que no se hayan reportado previamente con los medicamentos por separado.

Los eventos adversos más comúnmente reportados con la combinación fija (incidencia ≥ 2%) y que ocurrieron con una frecuencia mayor que con placebo en los estudios clínicos, incluyeron infección del tracto respiratorio superior, mareo, sinusitis, diarrea, fatiga, síntomas parecidos a la influenza y náusea.

Efectos cardiovasculares: Fibrilación auricular, bradiarritmia, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, edema, infarto al miocardio e hipotensión ortostática.

Efectos dermatológicos: Salpullido y urticaria.

Efectos endocrino/metabólicos: Hipercaliemia o hipocaliemia, hiperuricemia, incrementos en colesterol de baja y muy baja densidad, así como en triglicéridos.

Efectos gastrointestinales: Dolor abdominal, indigestión, diarrea, náusea y vómito.

Efectos hematológicos: Anemia (disminución de hematócrito y hemoglobina), eosinofilia y trombocitopenia.

Efectos hepáticos: Función hepática anormal.

Efectos inmunológicos: Reacciones de hipersensibilidad.

Efectos músculo/esqueléticos: Dolor de espalda y rabdomiólisis.

Efectos neurológicos: Astenia, mareo y cefalea.

Efectos oftalmológicos: Visión borrosa, xantopsia, miopía transitoria, glaucoma agudo de ángulo cerrado y conjuntivitis.

Efectos psiquiátricos: Fatiga.

Efectos renales: Elevación de nitrógeno ureico en sangre y de creatinina e infección de vías urinarias.

Efectos respiratorios: Bronquitis, faringitis, sinusitis y tos.

Otros efectos: Angioedema.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: En una revisión de seguridad conducida por la FDA, no se encontró un incremento del riesgo de cáncer con los bloqueadores de los receptores de angiotensina. En contraparte, un meta-análisis de 9 estudios de control y de 3 estudios de cohortes encontró mayor riesgo de carcinoma de células renales en pacientes que recibían diuréticos, y un estudio retrospectivo adicional reportó que también se incrementaba el cáncer de colon. Sin embargo, el riesgo no es significativo.

Teratogénesis: Existe evidencia de riesgo fetal en humanos. Por lo que el uso de telmisartán/hidroclorotiazida no se recomienda durante el embarazo a menos que el beneficio supere el riesgo potencial.

Si se presenta un embarazo durante su uso, el medicamento debe ser descontinuado tan pronto como sea posible y utilizar agentes alternos.

Efectos sobre la reproducción: Se han descrito eventos adversos sobre la función sexual en pacientes hipertensos que han tomado tiazidas y otros antihipertensivos, pero no se conoce hasta qué grado son debidos a enfermedades subyacentes o debidos a los fármacos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a que el telmisartán no se metaboliza por las isoenzimas CYP e hidroclorotiazida es eliminada por vía renal, existe poco potencial de interacciones entre la combinación fija de telmisartán/hidroclorotiazida y sustratos, inductores o inhibidores de las isoenzimas CYP. La posible excepción podría ser la inhibición in vitro que exhibió telmisartán sobre el metabolismo de medicamentos que son sustratos para CYP2C19.

La mayoría de las interacciones farmacológicas de telmisartán e hidroclorotiazida son de naturaleza farmacodinámica: Por ejemplo, los diuréticos tiazídicos pueden reducir los niveles séricos de potasio, aunque esto es compensado por el efecto ahorrador de potasio de telmisartán; de cualquier forma telmisartán/hidroclorotiazida podría interactuar con medicamentos que inducen la pérdida de potasio (diuréticos, laxantes, cortisona, prednisona, salicilatos, corticotropina y algunos antibióticos). Además, la hipocaliemia inducida por estos diuréticos puede intensificar los efectos de los digitálicos. Las tiazidas también pueden alterar la tolerancia a la glucosa y aumentar los niveles séricos de ácido úrico, por lo que telmisartán/hidroclorotiazida podría interferir en el tratamiento de diabetes (insulina e hipoglucemiantes orales) o gota (medicamentos uricosúricos).

El uso concomitante de agentes inflamatorios no esteroideos y telmisartán/hidroclorotiazida puede ocasionar una reducción en la eficacia antihipertensiva.

Así mismo, pueden presentarse algunas interacciones farmacocinéticas:

Importantemente, los diuréticos reducen la depuración renal de litio por lo que se incrementa el riesgo de toxicidad por el estabilizador del estado de ánimo; la coadministración de estos medicamentos no se recomienda.

Por otro lado, la administración concomitante de telmisartán y digoxina se asoció con incrementos de 20% a 49% de las concentraciones plasmáticas pico de digoxina. La administración conjunta con digoxina incrementa el riesgo de toxicidad del digitálico (náuseas, vómito, arritmias).

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con combinaciones de dosis fija de telmisartán/hidroclorotiazida y otros medicamentos. Sin embargo, sí se ha reportado casos esporádicos de incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad, cuando se administra concurrentemente con telmisartán/hidroclorotiazida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Durante los ensayos clínicos controlados con placebo, se observó hipocalemia en menos de un 0.2% de los pacientes tratados con la combinación del telmisartán/hidroclorotiazida. Ningún paciente sufrió disminución o aumento de potasio superior a 1.4 mEq/L. Esta incidencia fue mayor a la de los tratados con placebo, pero no fue necesario interrumpir el tratamiento debido a las alteraciones cuantitativas de potasio.

La terapia prolongada y la diuresis, cirrosis severa e inadecuada ingestión de electrólitos orales, incrementan el riesgo de padecer hipocalemia.

Así mismo, durante los ensayos controlados de telmisartán se reportaron en algunos pacientes, disminución de aproximadamente un 9% de hematócrito y 2 g/dL de hemoglobina, pero tampoco fue necesario interrumpir la terapia por esta causa.

Durante la terapia con telmisartán pueden presentarse alteraciones renales y desequilibrio electrolítico con la hidroclorotiazida. Por lo que se sugiere que los pacientes que están iniciando con la terapia tengan un panel de electrólitos (cloro, sodio, potasio, calcio y magnesio), nitrógeno ureico en sangre y creatinina previo al uso de telmisartán/hidroclorotiazida y monitoreo durante la terapia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Embarazo: Descontinúe telmisartán/hidroclorotiazida tan pronto como sea posible si la paciente está embarazada. Los medicamentos que actúan en el sistema renina-angiotensina pueden causar lesión y muerte al feto.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Existe el riesgo de insuficiencia renal aguda y muerte, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Se han reportado cambios en la función renal, incluyendo oliguria y azoemia progresiva. Se recomienda monitoreo de la función renal.

Insuficiencia renal y diálisis: Podría presentarse hipercaliemia en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda monitoreo continuo de las concentraciones plasmáticas del potasio y de creatinina. El riesgo de hipotensión ortostática se incrementa en pacientes que están siendo dializados por lo que requieren monitoreo de la tensión arterial.

Estenosis de la arteria renal, unilateral o bilateral: Se podrían presentar niveles elevados de creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre en pacientes que cursan con estos padecimientos.

Alteración hepática u obstrucción de la vía biliar: Telmisartán es eliminado principalmente en la bilis. En los pacientes con patología obstructiva de las vías biliares o con insuficiencia hepática la eliminación del fármaco está reducida. Se recomienda iniciar la terapia con dosis reducidas de telmisartán/hidroclorotiazida en pacientes con alteraciones hepáticas de leves a moderadas y someter al paciente a una estrecha supervisión médica. Los pacientes con cirrosis hepática severa tienen mayor riesgo de presentar hipocaliemia.

Depleción del volumen intravascular: Existe el riesgo de presentarse hipotensión arterial sintomática en pacientes con depleción de volumen y/o de sodio tras un tratamiento intenso con diuréticos, de dietas con restricción de sal, de diarreas o vómitos. Deben corregirse estas alteraciones antes de iniciar el tratamiento con telmisartán/hidroclorotiazida.

Desequilibrio electrolítico: Se han reportado casos de hipercaliemia, alcalosis hipoclorémica, hipocaliemia, hipomagnasemia e hiponatremia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos por lo que se recomienda el monitoreo de los electrólitos séricos.

Efectos metabólicos: La terapia con tiazidas puede alterar las concentraciones de glucosa en pacientes con diabetes mellitus e incrementar el riesgo del inicio de las manifestaciones de una diabetes latente. Así mismo, podría inducir hiperuricemia o precipitar una artritis gotosa. También se han observado alteraciones de los lípidos plasmáticos especialmente a dosis elevadas. Se recomienda vigilancia estrecha de los pacientes en riesgo.

Aldosteronismo primario: Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a tratamientos antihipertensivos que actúan mediante inhibición del sistema renina-angiotensina, por lo que este medicamento no es recomendable en estos casos.

Alergias: En pacientes con antecedentes de alergias o asma bronquial existe mayor riesgo de presentar reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes con antecedentes alérgicos a las sulfonamidas o a la penicilina pueden presentar en cuestión de horas posteriores a la ingesta inicial del medicamento, glaucoma de ángulo cerrado y miopía transitoria aguda que podría provocar la pérdida permanente de la visión.

Otros: El uso concomitante de telmisartán/hidroclorotiazida con agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden ocasionar cambios en la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda. No se recomienda el uso concomitante con ramipril.

No se recomienda el uso conjunto de telmisartán/hidroclorotiazida y litio. Tampoco se recomienda administrar simultáneamente la combinación de dosis fija y aliskireno en pacientes con algún grado de insuficiencia renal.

La administración conjunta de telmisartán/hidroclorotiazida y digoxina incrementa el riesgo de toxicidad del digitálico. Se recomienda monitorear las concentraciones de digoxina cuando se inicie, ajuste o suspenda la terapia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Se administra por vía oral.

La tableta con la fórmula combinada se puede ingerir con o sin alimentos y puede administrarse concomitante con otros agentes antihipertensivos si se considera necesario.

La dosis inicial de telmisartán/hidroclorotiazida es de 80 mg/12.5 mg una vez al día, cuando el paciente no tenga un adecuado control de la tensión arterial en monoterapia con telmisartán o hidroclorotiazida.

En caso de no alcanzar la meta terapéutica en las siguientes 2 a 4 semanas, se recomienda incrementar la dosis a 160 mg/25 mg.

En algunos casos la dosis de telmisartán/hidroclorotiazida 80 mg/25 mg resulta eficaz.

Poblaciones especiales:

Niños: La seguridad y eficacia de la combinación de dosis fija en esta población no ha sido establecida.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de la tableta combinada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina entre 30 y 80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor a 30 ml/min), no se recomienda el uso de la combinación de dosis fija.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve/moderada se sugiere iniciar con una dosis menor de 40 mg/12.5 mg y monitorear estrechamente al paciente.

Se debe evitar administrar telmisartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática severa y obstrucción de vías biliares.

Ancianos: No se requiere ajustar la dosis en esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tienen datos de intoxicaciones por telmisartán.

La hipotensión sintomática y la taquicardia podrían ser los síntomas clínicos más tempranos de toxicidad. En caso de hipotensión sintomática, deben instituirse medidas generales de soporte.

La sobredosis con hidroclorotiazida es muy rara y excepcionalmente resulta en morbilidad y mortalidad significativa. No existe antídoto específico y no es de utilidad la hemodiálisis.

Las manifestaciones de toxicidad por el diurético son deshidratación, taquicardia, sequedad de las mucosas, cefalea, calambres musculares, sed y aumento de la diuresis. En intoxicaciones graves puede presentarse hipotensión, alcalosis metabólica hipoclorémica, alteraciones electrolíticas (hipocaliemia, hipomagnasemia, hipocloremia e hipocalcemia) y alteraciones en el estado mental.

Los síntomas leves pueden tratarse solamente con hidratación oral y suplementos de electrólitos orales. En caso de toxicidad grave, el tratamiento debe ser dirigido a la corrección intravenosa de pérdida de volumen y alteraciones electrolíticas.

PRESENTACIONES:

Caja con 2, 7, 14, 15, 21, 28, 30, 45 o 60 tabletas de 80 mg/12.5 mg.

Caja con 2, 7, 14, 15, 21, 28, 30, 45 o 60 tabletas de 80 mg/25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere de receta médica. No se use durante el embarazo, la lactancia ni en niños menores de 18 años.

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Reg. Núm. 026M2014 SSA IV