FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Fosamprenavir cálcico equivalente a 700 mg
de fosamprenavir

Excipiente, c.b.p. 1 tableta recubierta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TELZER® está indicado en combinación con otros agentes ARV's (ARV's) para el tratamiento de pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Después de la administración oral, el fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente para convertirse en amprenavir y fosfato inorgánico, antes de entrar en la circulación sistémica. Aparentemente, la conversión de fosamprenavir a amprenavir ocurre principalmente en el epitelio intestinal. El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo elevadas concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Después de coadministrar TELZER® y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos.

Absorción: Después de la administración oral de dosis múltiples de 1,400 mg de TELZER®, administrados una vez al día, y 200 mg de ritonavir, administrados una vez al día, el amprenavir fue absorbido rápidamente con una media geométrica (IC de 95%) de concentración plasmática máxima (Cmáx.) de amprenavir en estado estacionario de 7.24 (6.32-8.28) µg/ml, presentándose aproximadamente 2 (0.8-5.0) horas después de la dosificación (Tmáx.). La media geométrica de concentración plasmática mínima (Cmín.) de amprenavir en estado estacionario fue de 1.45 (1.16-1.81) µg/ml y el ABC24,ss, fue de 69.4 (59.7-80.8) h•µg/ml.

Después de la administración oral de dosis múltiples consistentes en 700 mg de TELZER®, administrados dos veces al día, y 100 mg de ritonavir, administrados dos veces al día, el amprenavir fue absorbido rápidamente con una media geométrica (IC de 95%) de concentración plasmática máxima (Cmáx.) de amprenavir en estado estacionario de 6.08 (5.38-6.86) µg/ml, presentándose aproximadamente 1.5 (0.75-5.0) horas después de la dosificación (Tmáx.). La media geométrica de concentración plasmática mínima (Cmín.) de amprenavir en estado estacionario fue de 2.12 (1.77-2.54) µg/ml y el ABC24,ss fue de 79.2 (69.0-90.6) h•µg/ml.

TELZER® Tabletas administrada en ayunas, proporciona valores plasmáticos de ABC8 de amprenavir equivalentes.

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del fosamprenavir en el ser humano.

La administración de la formulación TELZER® Tabletas orales (1,400 mg) con alimentos con alto contenido de grasas no altera la farmacocinética plasmática del amprenavir, en comparación con la administración de esta formulación en estado de ayuno. Las tabletas de TELZER® se pueden tomar con o sin alimentos.

Distribución: El volumen de distribución aparente del amprenavir, después de la administración de TELZER®, es de aproximadamente 430 L (6 L/kg asumiendo un peso corporal de 70 kg), lo cual sugiere un gran volumen de distribución, con una penetración libre de amprenavir en el interior de los tejidos, más allá de la circulación sistémica.

El amprenavir tiene un grado de fijación a proteínas plasmáticas de 90%, aproximadamente. Se fija a la glucoproteína ácida alfa1 (AAG) y a la albúmina, pero tiene mayor afinidad por la AAG.

Metabolismo: Después de la administración oral, el fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente, convirtiéndose en amprenavir y fosfato inorgánico conforme es absorbido a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente a través del hígado, donde menos de 1% se excreta en la orina en forma inalterada. La ruta metabólica principal tiene lugar a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450. El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, por medio de la inhibición de la CYP3A4, produciendo elevadas concentraciones plasmáticas de amprenavir. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4. Por tanto, deberán emplearse con precaución los fármacos inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4, cuando se administren concomitantemente con TELZER® y ritonavir (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación: Después de la administración de TELZER®, la vida media del amprenavir es de 7.7 horas. La vida media plasmática del amprenavir aumenta al coadministrar la formulación TELZER® con ritonavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático, donde menos de 1% se excreta en la orina en forma inalterada. Los metabolitos representan aproximadamente 14% de la dosis administrada de amprenavir que se elimina en la orina, y aproximadamente 75% en las heces.

Grupos especiales de pacientes:

Niños: La farmacocinética de amprenavir en niños (2 años de edad y mayores) y adolescentes es similar a la de los adultos. Se administraron dosis de TELZER® (suspensión oral o tabletas) más ritonavir (suspensión oral o tabletas). Los regímenes de dosificación se basaron en la edad/peso. Los parámetros farmacocinéticos en condiciones estables en este grupo poblacional se presentan en las siguientes tablas por régimen de dosificación y edad.

Parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos que recibieron TELZER® con ritonavir dos veces al día

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del fosamprenavir administrado en combinación con ritonavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Al tratar pacientes de edad avanzada, se deben considerar los casos potenciales de insuficiencia hepática, renal o cardiaca, enfermedades concurrentes u otras terapias farmacológicas.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. La eliminación renal no es la principal ruta de eliminación del amprenavir o el ritonavir. El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación del amprenavir y el ritonavir debe ser mínimo, por lo que no se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de la combinación de TELZER®/ritonavir.

Insuficiencia hepática: En el ser humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir y el ritonavir es el metabolismo hepático. La farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de dosis repetidas en adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática leve o moderada, recibiendo TELZER® con ritonavir, comparando con sujetos control con funcionamiento hepático normal.

Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700 mg de TELZER® dos veces al día con dosificación reducida en frecuencia de ritonavir 100 mg, una vez al día (véase Dosis y vía de administración), basados en valores plasmáticos Cmáx. de amprenavir ligeramente mayores (17%), valores plasmáticos AUC(0-t) de amprenavir ligeramente mayores (22%), y valores Ct similares comparados con sujetos con función hepática normal recibiendo el régimen estándar de TELZER®/ritonavir 700/100 mg dos veces al día.

Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh de 7-9) se recomienda un régimen de dosificación de TELZER® 450 mg, dos veces al día, con una frecuencia reducida de ritonavir 100 mg una vez al día (véase Dosis y vía de administración). Aunque una dosis de TELZER® 450 mg dos veces al día + ritonavir 100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos Ct totales de amprenavir 35% más bajos, se obtendrán valores plasmáticos Ct de amprenavir libre aproximadamente 67% más altos que aquéllos observados en sujetos con función hepática normal, recibiendo el régimen estándar de TELZER® con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día.

Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de TELZER® 700 mg una vez al día, más ritonavir 100 mg, una vez al día, logra niveles plasmáticos Cavg de amprenavir 24% más bajos, Ct 65% más bajos, y aproximadamente 42% más bajos de la fracción no ligada Ct, comparado contra sujetos con funcionamiento hepático normal, recibiendo el régimen estándar de TELZER®/ritonavir 700 mg/100 mg, dos veces al día. Así, un régimen de TELZER® tabletas en sujetos con insuficiencia hepática moderada podrían no lograr una farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de TELZER®/ritonavir 700/100 mg, dos veces al día, en sujetos con función hepática normal.

TELZER® con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase Contraindicaciones).

Farmacodinamia: El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir. Es la sal monocálcica del éster fosfato de amprenavir, la cual se hidroliza para convertirse en fosfato inorgánico y en el metabolito activo amprenavir, conforme es absorbida a través del epitelio intestinal. El amprenavir es un inhibidor competitivo no péptido de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para segmentar las poliproteínas precursoras requeridas para la replicación viral. El fosamprenavir ha demostrado poseer poca o nula actividad antivírica o propiedades de inhibición enzimática in vitro. En estos estudios, se considera que cualquier inhibición observada con el fosamprenavir se debe a las cantidades insignificantes de amprenavir.

Mecanismo de acción: El fosamprenavir requiere un metabolismo in vivo para generar el compuesto activo o sea el amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, la actividad del fosamprenavir resulta insignificante en ensayos enzimáticos y ARV's in vitro, por lo que tales ensayos se realizan empleando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para segmentar las poliproteínas precursoras que se necesitan para la replicación viral.

El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1 y VIH-2. En entornos experimentales aislados, se demostró una sinergia in vitro en combinación con análogos de nucleósido, incluyendo didanosina, zidovudina, abacavir y, el inhibidor de la proteasa, saquinavir. Se ha observado un efecto aditivo cuando se combina con indinavir, ritonavir y nelfinavir.

La coadministración de ritonavir con TELZER® (a dosis de 700/100 mg, administrados dos veces al día, o 1,400/200 mg, administrados una vez al día, de TELZER®/ritonavir) aumenta el ABC plasmático del amprenavir en aproximadamente el doble y la Ct,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores obtenidos al administrar TELZER® (a una dosis de 1,400 mg administrados dos veces al día) como monofármaco.

Ambos regímenes de combinación de TELZER®/ritonavir (700/100 mg, administrados dos veces al día, y 1,400/200 mg, administrados una vez al día) mantienen las concentraciones plasmáticas de amprenavir por encima de los valores medios de CI50 del amprenavir contra el VIH, para pacientes que van desde los que no habían recibido previamente inhibidores de la proteasa (media ajustada de CI50 de fijación a proteínas plasmáticas = 0.146 µg/ml) hasta pacientes que recibieron dosis elevadas de inhibidores de la proteasa (media ajustada de CI50 de fijación a proteínas plasmáticas = 0.90 µg/ml).

Resistencia in vitro: Los experimentos de paso secuenciales han demostrado que la mutación I50V de la proteasa es la clave en el desarrollo de la resistencia in vitro al amprenavir, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, produciendo un aumento superior a 10 veces en la CI50 del amprenavir. Este perfil de resistencia de la triple mutación no se ha observado con otros inhibidores de la proteasa, ya sea en estudios in vitro o en entornos clínicos. Las variantes que exhiben resistencia in vitro al amprenavir permanecieron sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una sensibilidad reducida al ritonavir de tres a cinco veces. La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V; el desarrollo de la resistencia al saquinavir produjo una nueva sensibilización al amprenavir. El paso de la triple mutación, ya sea en indinavir, nelfinavir o ritonavir, ocasionó que se seleccionaran mutaciones adicionales en la proteasa, lo cual condujo a una resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro, en raras ocasiones ha sido seleccionada durante la terapia con amprenavir. Los datos adicionales que se obtuvieron recientemente a partir de experimentos de paso in vitro, también han identificado la selección llevada a cabo por el amprenavir de las mutaciones I54M y V32I+I47V de la proteasa.

Resistencia in vivo: sujetos que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores de la proteasa: El perfil de resistencia observado con el amprenavir en la práctica clínica es diferente del que se observa con otros inhibidores de la proteasa. En forma consistente con los primeros experimentos realizados in vitro, en muchos casos el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, los tres mecanismos alternos que se observan durante los experimentos de paso in vitro también producen un desarrollo de resistencia durante el uso clínico de amprenavir. Es posible que el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia involucre a las mutaciones I50V o I54L/M o V32I+I47V o, en raras ocasiones, I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede estar acompañado por mutaciones secundarias adicionales, particularmente la M46I/L, y tiene la capacidad de producir virus con sensibilidad reducida al amprenavir, algún tipo de resistencia cruzada al ritonavir, pero con una sensibilidad mantenida al indinavir, nelfinavir y saquinavir.

La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.

En los sujetos que no habían recibido tratamiento previamente, se observaron diferencias significativas en cuanto a la emergencia de resistencia tanto a inhibidores de la proteasa como a componentes de los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de los regímenes del estudio, entre los sujetos que recibieron TELZER®/ritonavir en combinación y aquellos que recibieron TELZER® sin ritonavir, así como en los que recibieron nelfinavir.

No hubo indicios (0%) en cuanto a la selección de la combinación TELZER®/ritonavir de las mutaciones primarias o secundarias de la proteasa asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o al ritonavir.

En contraste, de la población virológica en el APV30002, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir que adquirieron mutaciones primarias de la proteasa D30N y/o L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue de 31% (17/54). Existió una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento, en cuanto a la selección de las mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p < 0.001).

La resistencia a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa emergente en el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZER®/ritonavir (4/32, 13%) en comparación con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p < 0.001).

La incidencia de las mutaciones en la proteasa emergentes durante el tratamiento, asociadas con la resistencia al amprenavir, fue significativamente menor en los sujetos que recibieron TELZER®/ritonavir una vez al día (0%), en comparación con los que recibieron TELZER® dos veces al día sin ritonavir (17%).

La emergencia durante el tratamiento de resistencia a los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa también fue notablemente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZER®/ritonavir, en comparación con los tratados sólo con TELZER® (4/32 [13%] frente a 16/29 [55%]).

Aunque no se ha observado alguna selección de las mutaciones en la proteasa en pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral los cuales recibieron TELZER® potenciado con ritonavir, administrado a dosis bajas, en caso de que TELZER® genere alguna selección de mutaciones, se anticiparía que las mutaciones seleccionadas coincidirían con las seleccionadas por el amprenavir, concretamente I50V o I54L/M o V32I+/-I47V o I84V.

Hasta la fecha, se han observado las siguientes mutaciones al administrar TELZER® a pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretroviral, sin potenciación con ritonavir administrado a dosis bajas: I54L/M, V32I+I47V y M46I.

Resistencia in vivo: sujetos que ya han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa: Muchas variantes resistentes in vitro a inhibidores de la proteasa, así como 322 de 433 (74%) variantes clínicas resistentes a inhibidores de la proteasa, con mutaciones múltiples de resistencia a inhibidores de la proteasa, fueron sensibles al amprenavir. La principal mutación en la proteasa asociada con la resistencia cruzada al amprenavir después del fracaso del tratamiento con otros inhibidores de la proteasa fue la I84V, en particular cuando también se encontraban presentes las mutaciones L10I/V/F.

En la población que ha recibido inhibidores de la proteasa, no es seguro que las mutaciones emergentes durante la terapia sean siempre atribuibles al régimen del estudio. Existe la posibilidad de que las mutaciones estuvieran presentes o archivadas como especie minoritaria después de un régimen anterior con inhibidores de la proteasa, y que el inicio del siguiente régimen generara su reaparición, particularmente en las primeras semanas posteriores a la iniciación del nuevo régimen. Sin embargo, las mutaciones que surgieron después de la semana 8 con TELZER®/ritonavir administrado en sujetos que habían recibido anteriormente inhibidores de la proteasa en el estudio APV30003, fueron por lo general sustituciones que se han asociado con la emergencia de resistencia al amprenavir.

En términos de susceptibilidad fenotípica en el estudio APV30003, la comparación basal indicó que la incidencia de resistencia fenotípica cruzada (resistencia > = 2.5 veces mayor) conferida como resultado de haber recibido anteriormente inhibidores de la proteasa, fue menor con el amprenavir (amprenavir 15%, lopinavir 22%, saquinavir 25%, indinavir 30%, ritonavir 35% y nelfinavir 55%).

Los análisis conducidos para determinar los umbrales fenotípicos mostraron que las proporciones de sujetos tratados con TELZER®/ritonavir con resistencia ³ 5 veces a la del amprenavir en la línea basal, que alcanzaron una reducción de ³ 0.7 log10 copias/ml y ³ 1.0 log10 copias/ml en el ARN del VIH-1 en el plasma a la semana 24, fueron de 50 y 40%, respectivamente, en comparación con 25 y 17% de sujetos tratados con lopinavir/ritonavir, con resistencia ³ 5 veces la del lopinavir en la línea basal. Por tanto, la combinación de TELZER®/ritonavir puede ofrecer una respuesta mejorada en comparación con la combinación de lopinavir/ritonavir en sujetos con resistencia fenotípica elevada.

Es poco probable que se presente alguna resistencia cruzada entre el amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, debido a que los blancos enzimáticos son diferentes.

No es recomendable emplear TELZER® en monoterapia, debido a la rápida emergencia de virus resistentes.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir y ritonavir o a cualquiera de los excipientes de estos medicamentos.

Pacientes con insuficiencia hepática severa.

La formulación de TELZER® combinada con ritonavir no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos del citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, midazolam) o isquemia, o vasospasmo periférico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

El ritonavir también inhibe a la CYP2D6, in vitro e in vivo, pero a un grado menor que a la CYP3A4. La formulación TELZER® combinada con ritonavir no debe coadministrarse con medicamentos que dependan en gran medida del metabolismo de la CYP2D6 ni con aquellos que produzcan elevadas concentraciones plasmáticas asociadas con resultados graves o potencialmente mortales, o ambos. Estos medicamentos incluyen a la flecainida y propafenona (favor de referirse a toda la información para prescribir del ritonavir para obtener detalles adicionales) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La formulación TELZER® combinada con ritonavir no debe administrarse concomitantemente con rifampicina, debido a que se esperaría una gran disminución en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La formulación TELZER® sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Debido a la posibilidad de transferencia del VIH a la leche materna, se contraindica el amamantamiento de bebés.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En pruebas clínicas controladas (n = 166) realizadas en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZER® en combinación con otros agentes antirretrovíricos. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con TELZER® fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con TELZER®, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico.

Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de órganos.

La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación proviene de dos estudios clínicos realizados a gran escala en pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de intensidad por lo menos moderada (grado 2 o más) y que se presentaron en cuando menos 2% de los sujetos tratados con las combinaciones de fosamprenavir/ritonavir.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal y flatulencia.

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipertrigliceridemia.

Trastornos cardiacos: Infarto de miocardio.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema.

Durante la terapia es posible que se presenten erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulosas, con o sin prurito. De manera más general, el exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir. En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la terapia con fosamprenavir (véase Precauciones generales).

Trastornos generales y en el sitio de administración: Fatiga.

El perfil de efectos adversos fue similar a lo largo de todos los estudios respectivos: sin haber recibido previamente tratamiento antirretrovírico (APV30002, n = 322) y habiendo recibido inhibidores de la proteasa (dosificación una o dos veces al día, APV30003 n = 105 y n = 107, respectivamente) con excepción de flatulencia. Este evento sólo fue comunicado con la frecuencia ³ 2% en el estudio APV30003 (sujetos que habían recibido inhibidores de la proteasa, 700/100 mg de TELZER®/ritonavir dos veces al día).

En pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretrovírico (APV30002), y que recibieron TELZER®/ritonavir en combinación con abacavir y lamivudina, comúnmente se comunicaron casos de hipersensibilidad medicamentosa. En todos los casos este evento se comunicó como posiblemente relacionado con el abacavir. En aquellos casos en que se comunicó hipersensibilidad medicamentosa, se interrumpió la administración de abacavir y se sustituyó con un fármaco antirretrovírico alterno. Pocos pacientes se retiraron del estudio debido a estos eventos.

Niños y adolescentes: El perfil de eventos adversos en niños y adolescentes se basa principalmente en los datos de seguridad integrados de los estudios (APV29005 y APV20003) en los que 126 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años de edad y antecedentes de tratamiento con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa recibieron TELZER® con ritonavir (véase Estudios clínicos). El perfil general de seguridad en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos.

En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa cervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretrovírico que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa.

Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (véase Precauciones generales).

Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatinafosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido.

Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (véase Precauciones generales).

Las anormalidades de laboratorio (grado 3 o 4) que se relacionan potencialmente con el tratamiento con la formulación TELZER® combinada con ritonavir, y que se comunicaron en 2% o más de los sujetos adultos, incluyeron: aumentos en las concentraciones de ALAT (8%, APV30002; 5%, APV30003); ASAT (6%, APV30002; 4%, APV30003); lipasa sérica (6%, APV30003). Se observó un aumento en las concentraciones de colesterol total en menos de 2% de los sujetos (< 1% APV30002; 0%, APV30003).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios a largo plazo de carcinogenicidad, se administró fosamprenavir oral durante un periodo de hasta 104 semanas, a dosis de 250, 400 o 600 mg/kg/día en ratones y 300, 825 o 2,250 mg/kg/día en ratas. A estos regímenes posológicos, los grados de exposición representaron 0.2 a 0.3 veces (ratones), y 0.3 a 0.7 veces (ratas) de aquellos observados en seres humanos que reciben 1,400 mg de TELZER®, una vez al día, más 200 mg de ritonavir una vez al día. En los estudios de carcinogenicidad, los grados de exposición representaron 0.1 a 0.3 veces (ratones), y 0.3 a 0.6 veces (ratas), de los observados en seres humanos que reciben 700 mg de TELZER® más 100 mg de ritonavir, dos veces al día. En todos los regímenes posológicos, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones machos; asimismo, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas en ratas machos, en todos los regímenes posológicos, y en ratas hembras a 835 y 2,250 mg/kg/día. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Los estudios realizados con dosis repetidas de fosamprenavir en ratas produjeron efectos resultantes de la inducción enzimática, la cual predispone a que las ratas, pero no los humanos, desarrollen neoplasias tiroideas. Además, en las ratas sólo se observó un aumento en el riesgo para desarrollar hiperplasia de células intersticiales a dosis de 825 y 2,250 mg/kg/día, y un aumento en el riesgo para desarrollar adenocarcinomas en el endometrio uterino a dosis de 2,250 mg/kg/día. La incidencia de los hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles concurrentes, pero estuvo en el rango basal en las ratas hembras. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos de adenocarcinomas en el endometrio uterino de ratas; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos.

En un conjunto de ensayos in vitro e in vivo, el fosamprenavir no fue mutagénico ni genotóxico. Entre estos ensayos se incluyeron análisis de mutación inversa bacteriana (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

El fosamprenavir produjo intolerancia gastrointestinal y toxicidad en órganos blanco en el hígado de animales en los estudios toxicológicos preclínicos. En perros, se presentaron consistentemente salivación, vómito y alteraciones fecales (heces de suaves a líquidas) en todos los estudios de dosis repetidas con fosamprenavir, y derivaron en deshidratación y pérdida de electrólitos en varios animales. Se observó toxicidad hepática en ratas y perros, y consistió en aumentos en las enzimas séricas relacionadas con el hígado, peso del hígado y hallazgos microscópicos, incluyendo necrosis de hepatocitos. Esta toxicidad hepática puede vigilarse y detectarse en pacientes con pruebas de química sérica para la actividad de ASAT, ALAT y fosfatasa alcalina. Sin embargo, los indicios obtenidos en humanos en cuanto a efectos hepáticos, se confinaron generalmente a pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se han realizado estudios farmacocinéticos específicos sobre interacciones medicamentosas entre el fosamprenavir/ritonavir y otros medicamentos. Además, se han llevado a cabo extensos estudios de interacción entre el amprenavir, el cual es el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Como el fosamprenavir se convierte rápida y ampliamente en amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que la formulación TELZER® presenta exposiciones plasmáticas de amprenavir similares a las de las formulaciones de amprenavir, los estudios de interacciones medicamentosas realizados con este último pueden extrapolarse al fosamprenavir.

Interacciones que involucran a la CYP3A4: El amprenavir, el cual es el metabolito activo del fosamprenavir, se metaboliza principalmente en el hígado, a través de la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten su ruta metabólica, o modifican la actividad de la CYP3A4, son capaces de modificar la farmacocinética del amprenavir. En forma similar, la administración de la formulación TELZER® es capaz de modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Interacciones que involucran a la CYP2D6: El ritonavir es un inhibidor de la CYP2D6. Por tanto, la formulación TELZER® combinada con ritonavir es capaz de producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados principalmente a través de la CPY2D6 (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Se debe consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir si se emplean dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir.

Asociaciones contraindicadas (véase Contraindicaciones): La formulación TELZER® no debe administrarse concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4). La coadministración puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, como arritmia cardiaca (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida y pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, midazolam, diazepam, flurazepam) isquemia o vasospasmo periférico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (véase Contraindicaciones). Al final de esta sección, en Otros medicamentos, se mencionan los demás fármacos capaces de interactuar potencialmente, debido a la acción de la CYP3A4 en el metabolismo del amprenavir y el ritonavir.

El ritonavir es un inhibidor de la CYP2D6. La formulación TELZER® combinada con ritonavir no debe coadministrarse con medicamentos que sean altamente dependientes del metabolismo de la CYP2D6, y para los cuales se asocien concentraciones plasmáticas.

La rifampicina reduce el ABC plasmático de amprenavir en aproximadamente 82%. La formulación TELZER® no debe administrarse concomitantemente con rifampicina, debido a que se esperaría una gran disminución en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (véase Contraindicaciones).

Asociaciones adicionales, precauciones para su uso:

Agentes ARV's:

Asociaciones adicionales, precauciones para su uso.

Agentes antirretrovíricos:

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa:

Efavirenz: La administración concomitante de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZER® y ritonavir de una vez al día (1,400 mg de TELZER® una vez al día y 200 mg de ritonavir una vez al día) disminuyó el ABC plasmático de amprenavir en 13% y la Cmín. en 36%. Un aumento realizado en la dosis de ritonavir a 300 mg, administrados una vez al día, mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Al coadministrar efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZER® y ritonavir de dos veces al día (700 mg de TELZER® dos veces al día y 100 mg de ritonavir dos veces al día), las concentraciones plasmáticas de amprenavir no mostraron cambios significativos.

Nevirapina: El ABC y la Cmín., de amprenavir sufrieron un decremento de 11 y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáx., permaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZER® (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la Cmáx. y la Cmín. de nevirapina sufrieron un aumento del 14, 13 y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con TELZER® (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Aún no se estudia el régimen de dosificación de TELZER® con ritonavir administrados una vez al día.

Delavirdina: No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de la combinación de TELZER®/ritonavir y delavirdina.

Inhibidores nucleosídicos/de nucleótido de la transcriptasa inversa: No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación cuando se coadministran los siguientes agentes antirretrovirales con TELZER®: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir.

Inhibidores de la proteasa: No es posible hacer recomendaciones de dosificación para el uso de TELZER® y ritonavir en combinación con otros inhibidores de la proteasa. En las siguientes secciones se presentan los datos disponibles sobre interacciones.

Lopinavir/ritonavir: Hubo un aumento en la Cmáx., el ABC y la Cmín. de lopinavir (de 30, 37 y 52%, respectivamente, cuando se administró la combinación lopinavir/ritonavir (400/100 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZER®/ritonavir (700/100 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx., el ABC y la Cmín. de amprenavir disminuyeron en 58, 63 y 65%, respectivamente.

La Cmáx., el ABC y la Cmín. de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZER® (1,400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx., el ABC y la Cmín. de amprenavir disminuyeron en 13, 26 y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700/100 mg de TELZER®/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas.

Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia.

Indinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día), durante dos semanas, a pacientes que recibieron indinavir de manera concomitante (800 mg administrados tres veces al día en ayunas). La Cmáx., el ABC y la Cmín. de amprenavir en estado estacionario sufrieron un aumento de 18, 33 y 25%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx., el ABC y la Cmín. de indinavir en estado estacionario disminuyeron en 22, 38 y 27%, respectivamente.

Saquinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron saquinavir de manera concomitante (800 mg administrados tres veces al día, en estado posprandial). La Cmáx., el ABC y la Cmín. de amprenavir en estado estacionario disminuyeron 37, 32 y 14%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx., el ABC y la Cmín. de saquinavir en estado estacionario aumentaron 21%, disminuyó 19 y 48%, respectivamente.

Nelfinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron nelfinavir de manera concomitante (750 mg tres veces al día, en estado posprandial). La Cmáx. y la Cmín. de amprenavir en estado estacionario disminuyeron en 14% y aumentó en 189%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la Cmáx., el ABC y la Cmín. de nelfinavir en estado estacionario aumentaron en 12, 15 y 14%, respectivamente.

Atazanavir: La coadministración de fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario. El AUC(0-t) plasmático del atazanavir sufrió un decremento de 22%, la Cmáx. disminuyó 24% y la Ct permaneció inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de la administración de atazanavir (300 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg una vez al día).

Antibióticos/antimicóticos:

Claritromicina: El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de la claritromicina. Se debe considerar hacer una reducción en la dosificación de claritromicina, cuando se coadministre con TELZER® y ritonavir en pacientes con insuficiencia renal.

Eritromicina: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, es posible que aumenten las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos al coadministrarse.

Ketoconazol/itraconazol: Tanto el amprenavir como el ritonavir aumentan las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentaran las concentraciones de itraconazol. No se deben emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día), de manera concomitante con TELZER® y ritonavir, sin evaluar la relación riesgo/beneficio; se debe aumentar la vigilancia de los efectos adversos ocasionados por el ketoconazol y el itraconazol.

Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de la CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produce una reducción de la Cmín. y el ABC del amprenavir en 92 y 82%, respectivamente. No se debe emplear rifampicina de manera concomitante con la combinación TELZER®/ritonavir (véase Contraindicaciones).

Rifabutina: La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (ABC), así como un aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la rifabutina. Al coadministrar ritonavir, es posible que se presente un aumento significativo en las concentraciones de rifabutina. Se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos 75% de la dosis recomendada, cuando se administre con TELZER® y ritonavir. Es posible que se requiera realizar una reducción adicional de la dosificación (véase Reacciones secundarias y adversas y Precauciones generales).

Otros medicamentos:

Antiácidos: El ABC y la Cmáx. de amprenavir disminuyeron en 18 y 35%, respectivamente, mientras que la Cmín. (C12) aumentó en 14%, cuando se coadministró una dosis única de 1,400 mg de TELZER® con una dosis única de 30 ml de antiácido en suspensión (equivalente a 2.75 g de hidróxido de aluminio y 1.8 g de hidróxido de magnesio). No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de alguno de los respectivos medicamentos cuando se administran concomitantemente.

Antagonista del receptor H2 de la histamina: Las concentraciones séricas de amprenavir podrían verse reducidas con el uso concomitante de antagonistas del receptor H2 de la histamina (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concomitante de ranitidina (dosis única de 300 mg) con TELZER® (dosis única de 1,400 mg) redujo el ABC plasmático de amprenavir en 30% y la Cmáx. en 51%, mientras que la Cmín. (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario realizar ajustes en la dosificación de alguno de los respectivos medicamentos, cuando se administran concomitantemente.

Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20 mg una vez al día) con TELZER® (700 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día), durante un periodo de 14 días, no produjo alteraciones plasmáticas en el ABC, Cmáx., o Cmín. de amprenavir, ni en el ABC o Cmáx. de esomeprazol, pero se observó una demora de 1 hora en la Tmáx. de esomeprazol. No se considera necesario ajustar la dosificación de alguno de los medicamentos mencionados, al administrarlos de manera concurrente.

Para algunas sustancias capaces de ocasionar eventos adversos graves o potencialmente mortales, tales como la amiodarona, quinidina, lidocaína (por ruta sistémica), antidepresivos tricíclicos y warfarina (vigilar la RIN), se dispone de una vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe ser capaz de reducir el potencial de que se presenten problemas de seguridad resultantes del uso concomitante con TELZER® y ritonavir.

Las medicaciones que se listan a continuación son ejemplos de sustratos, inhibidores o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con la formulación TELZER® combinado con ritonavir, al emplearlos concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales, ya que no se ha estudiado. Por tanto, se debe vigilar a los pacientes en cuanto a indicios de toxicidad asociada con tales fármacos, cuando se emplean en combinación con TELZER® y ritonavir.

Fármacos anticonvulsivos:

Fenitoína: Cuando se administró concomitantemente fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con fenitoína (300 mg una vez al día), el AUC y la Cmín. de amprenavir experimentaron un aumento de 20 y 19%, respectivamente, mientras que la Cmáx. permaneció inalterada. El AUC, la Cmáx. y la Cmín. de fenitoína disminuyeron 22, 20 y 29%, respectivamente. Por tanto, si se administra TELZER® más ritonavir en combinación con fenitoína, no será necesario cambiar el régimen posológico de TELZER® más ritonavir. Sin embargo, se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la dosis de este fármaco, según sea adecuado. Aún no se estudia el régimen terapéutico de TELZER® con ritonavir una vez al día.

Otros fármacos anticonvulsivos: La administración concomitante de otros agentes anticonvulsivos conocidos como inductores enzimáticos (por ejemplo, fenobarbital carbamazepina) no ha sido estudiada pero es capaz de ocasionar una reducción en las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Benzodiazepinas: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de alprazolam, cloracepato, diazepam y flurazepam sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad (véase Contraindicaciones).

Antagonistas del calcio: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de amlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino y verapamilo sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad y toxicidad.

Dexametasona: Es capaz de inducir a la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

Agentes contra la disfunción eréctil: Con base en los datos obtenidos sobre el ritonavir y otros inhibidores de la proteasa, sería de esperarse que hubiera lugar a un aumento sustancial en las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil), al coadministrarse con TELZER® y ritonavir, lo cual podría producir un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda su uso concomitante (véase Precauciones generales).

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 200 µg de propionato de fluticasona intranasal (una vez al día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones intrínsecas del cortisol intrínseco disminuyeron en aproximadamente 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral.

Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides sistémicos, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticosteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P-450 (véase Precauciones generales).

Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticosteroides sistémicos colaterales.

Halofantrina: Es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este fármaco con TELZER® y ritonavir, lo cual podría ocasionar un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo, arritmias cardiacas. No se recomienda su uso concomitante (véase Reacciones secundarias y adveras y Precauciones generales).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los cuales dependen ampliamente de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y la simvastatina, muestren un aumento muy manifiesto en las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con TELZER® y ritonavir. Como la elevada concentración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede ocasionar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no se recomienda la combinación de estos medicamentos con TELZER® y ritonavir.

La Cmáx., el ABC y la Cmín. de atorvastatina sufrieron un aumento de 184, 153 y 73%, respectivamente, cuando se administró atorvastatina (10 mg una vez al día por 4 días) con TELZER®/ritonavir (700 mg/100 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx., el ABC y la Cmín. de amprenavir no mostraron cambio alguno.

Al emplearse con TELZER® y ritonavir, las dosis administradas de atorvastatina no deben ser superiores a 20 mg/día y, asimismo, debe realizarse una vigilancia cuidadosa en cuanto a la toxicidad de la atorvastatina. El metabolismo de la pravastatina y la fluvastatina no depende de la CYP3A4, por lo cual no se esperaría que surgieran interacciones con los inhibidores de la proteasa. Si se indica llevar a cabo un tratamiento con algún inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda emplear pravastatina o fluvastatina (véase Precauciones generales).

Inmunodepresores: Existe la posibilidad de que las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus sufran un aumento al coadministrarse con TELZER® y ritonavir. Por tanto, se recomienda instituir una vigilancia frecuente de la concentración terapéutica hasta que los niveles se hayan estabilizado.

Metadona: La coadministración de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir, dos veces al día, con metadona (£ 200 mg) una vez al día durante 14 días, disminuyó el AUC(0-t) y la Cmáx. del enantiómero activo de la (R-) metadona en 18 y 21%, respectivamente. La fracción libre de R-metadona experimentó un aumento a las 2 horas (12.4 vs. 8.5%) y a las 6 horas (11.5 vs. 9.3%), pero las concentraciones plasmáticas de R-metadona libre (activa) observadas a las 2 y 6 horas no se vieron alteradas de manera significativa. Con base en la comparación histórica, la metadona no pareció alterar los parámetros farmacocinéticos del amprenavir en el plasma. Cuando se administró concomitantemente amprenavir (sin ritonavir) y metadona, se observaron efectos similares en las concentraciones de metadona. Con base en estos datos, no será necesario ajustar la dosificación cuando se coadministre TELZER® con metadona.

Paroxetina: Las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera concomitante con TELZER® y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico producido (tolerabilidad y eficacia).

Esteroides: La coadministración de 700 mg de TELZER® dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, con Brevinor (0.035 mg de etinilestradiol (EE)/0.5 mg de noretisterona [NE]) una vez al día, disminuyó el ABC(0-t) y la Cmáx. en plasma del EE en 37 y 28%, respectivamente, y disminuyó el ABC(0-t), la Cmáx. y la Ct en plasma de la NE en 34, 38 y 26%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la coadministración de Brevinor; sin embargo, el ABC(0-t) y la Cmáx. del ritonavir fueron 45 y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos históricos en mujeres que recibieron monoterapia con TELZER®/ritonavir. Además de disminuir la exposición a los anticonceptivos hormonales, la coadministración de TELZER® con ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Hierba de San Juan o hipérico: Es posible que haya una reducción en las concentraciones séricas de amprenavir al emplear concomitantemente la preparación herbal de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (véase Reacciones secundarias y adveras y Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy manifiestas en las concentraciones de aminotransferasas aun antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos de tiempo durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe advertir a los pacientes que TELZER® combinado con ritonavir o cualquier otra terapia antirretroviral actual, no curan el VIH, ya que aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales, incluyendo TELZER®, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

TELZER® contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y TELZER®. En estudios fundamentales realizados con TELZER® no se encontraron indicios que indicaran un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que recibieron TELZER®, frente a aquellos que recibieron TELZER® y no presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la formulación TELZER® debe emplearse con precaución en aquellos pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas.

Aún no se establece la seguridad y la eficacia de TELZER® en niños y adolescentes. En algunos sujetos, el uso de TELZER® con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas, por lo cual no se recomienda su uso.

Insuficiencia hepática/renal: La información concerniente a la farmacocinética y seguridad del fosamprenavir en pacientes con insuficiencia hepática o renal de grado significativo, es limitada. La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática, por lo que debe tenerse precaución al administrar TELZER® a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (véase Dosis y vía de administración). Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy manifiestas en las concentraciones de aminotransferasas antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos de tiempo durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas.

Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir y el ritonavir, no se esperan concentraciones plasmáticas elevadas en pacientes con insuficiencia renal. Como el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que pueda eliminarse significativamente a través de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal.

Medicamentos/interacciones potenciales: El amprenavir, al igual que otros inhibidores de la proteasa del VIH, es un inhibidor de la enzima 3A4 del citocromo P-450. La formulación TELZER® no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos de la CYP3A4. También existen otros agentes capaces de generar interacciones medicamentosas graves o potencialmente mortales, o ambas, por lo que se aconseja tener precaución cada vez que se coadministre la formulación TELZER® con medicamentos inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda la administración concomitante de TELZER® y ritonavir con halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de eventos adversos graves, como por ejemplo, arritmias cardiacas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de TELZER® y ritonavir con simvastatina o lovastatina, debido al aumento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución al emplear TELZER® y ritonavir de manera concomitante con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor grado a través de la CYP3A4. En esta situación, se debe considerar hacer una reducción en la dosificación de atorvastatina. Si se indica un tratamiento con algún inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda administrar pravastatina o fluvastatina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda el uso concomitante de TELZER® con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticosteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a corticosteroides sistémicos, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Aunque no se ha(n) dilucidado la(s) isoenzima(s) responsable(s) del metabolismo del bepridil, las rutas metabólicas primordialmente responsables de su metabolismo son mediadas por el sistema de la enzima CYP450. Debido a que el amprenavir y el ritonavir son inhibidores de la isoenzima CYP3A4, la cual es la isoenzima del CYP450 que con mayor frecuencia es responsable del metabolismo de fármacos, y debido a que el aumento en el grado de exposición plasmática al bepridil puede aumentar el riesgo de ocurrencia de arritmias potencialmente mortales, debe tenerse precaución al coadministrar TELZER® y bepridil.

Se pueden presentar interacciones medicamentosas graves o potencialmente mortales, o ambas, entre el amprenavir y la amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclicos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar la concentración (vigilar la razón internacional normalizada de la warfarina) de estos agentes, ya que esto minimiza el riesgo de que se presenten problemas potenciales de seguridad con el uso concomitante.

No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil) en pacientes que se encuentren recibiendo la combinación TELZER®/ritonavir. Sería de esperarse que la coadministración de TELZER® y ritonavir con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de inhibidores de PDE5, lo cual podría producir efectos adversos asociados con inhibidores de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, trastornos visuales y priapismo (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (ABC). Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZER® y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos 75% de la dosis recomendada y, asimismo, se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda el uso concomitante de la combinación TELZER®/ritonavir con productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como hipérico o hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético realizado con indinavir indica que el Hypericum perforatum es capaz de reducir las concentraciones séricas de amprenavir o ritonavir o ambos, cuando se administran de manera concomitante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Debido a que puede aumentar la posibilidad en el riesgo de incrementos de las concentraciones de aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministración de TELZER®, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se dispone de información relacionada con la administración concomitante de TELZER® y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con TELZER® y ritonavir.

El ritonavir, además de ser un potente inhibidor de la CYP3A4, también es un inhibidor de la CYP2D6 y un inductor de la CYP1A2, CYP2C9 y de la glucuronosil transferasa. La formulación TELZER® combinada con ritonavir no debe coadministrarse con medicamentos que sean altamente dependientes del metabolismo de la CYP2D6, y para los cuales se asocien concentraciones plasmáticas elevadas con efectos graves o potencialmente mortales, o ambos. Estos medicamentos incluyen la flecainida y la propafenona (véase Contraindicaciones). Se deberá consultar la información completa sobre prescripción de la formulación Norvir (ritonavir) antes de emprender el régimen de dosificación de TELZER® y ritonavir.

Exantema/reacciones cutáneas: La mayoría de los pacientes con exantemas de grado leve o moderado pueden seguir la terapia con TELZER®. La administración de antihistamínicos adecuados (por ejemplo, dihidrocloruro de cetirizina) es capaz de reducir la intensidad del prurito y acelerar la resolución del exantema. Se han comunicado reacciones cutáneas severas y potencialmente mortales, con inclusión del síndrome de Stevens-Johnson, en menos de 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. El tratamiento con TELZER® debe suspenderse permanentemente en caso de que se presenten exantemas severos o exantemas de intensidad moderada con síntomas sistémicos o mucosos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Pacientes hemofílicos: Han surgido comunicaciones de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes hemofílicos, tipo A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, se administró adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó con el tratamiento con inhibidores de la proteasa, o se reinició en caso de haberse interrumpido. Se ha suscitado alguna relación causal, aunque no se ha dilucidado el mecanismo de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de que se presente un aumento en el sangrado.

Hiperglucemia: Se ha comunicado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron la iniciación de una terapia con insulina o antidiabéticos orales o, si ya se encontraban bajo alguna, un ajuste en la dosificación para el tratamiento de estos casos. En algunos casos, se presentó cetoacidosis diabética. No se ha establecido alguna relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

Redistribución de la grasa corporal: La terapia antirretroviral de combinación, incluyendo regímenes que contienen algún inhibidor de la proteasa, se asocia con la redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes. No se ha establecido alguna relación causal.

Síndrome de reconstitución inmunitaria: En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretroviral (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Sólo médicos con experiencia en el tratamiento de la infección ocasionada por el VIH deben iniciar la terapia antirretroviral.

Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de TELZER® con ritonavir más altas que las recomendadas (véase Advertencias y Precauciones generales). Las dosis orales recomendadas para TELZER®, solo, o en combinación con ritonavir, se dan más adelante.

La administración de TELZER®, con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa.

Para mayor información del uso del ritonavir, el médico debe consultar la información de prescripción de este producto.

Adultos (18 años de edad o mayores):

Tabletas: Las tabletas de TELZER® pueden tomarse con o sin alimentos.

Pacientes que no habían recibido tratamiento previamente:

1,400 mg de TELZER®, administrados dos veces al día (sin ritonavir).

1,400 mg de TELZER®, administrados una vez al día, más 200 mg de ritonavir una vez al día.

1,400 mg de TELZER®, administrados una vez al día, más 100 mg de ritonavir una vez al día.

700 mg de TELZER®, administrados dos veces al día, más 100 mg de ritonavir una vez al día.

Pacientes que ya han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa: 700 mg de TELZER®, administrados dos veces al día, más 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Dosis en diferentes grupos especiales:

Niños (menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad): La seguridad y eficacia de TELZER® no han sido establecidas en estas poblaciones de pacientes.

Ancianos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética de TELZER® en pacientes mayores de 65 años de edad (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis de TELZER® en pacientes con insuficiencia renal (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: El fosamprenavir se transforma en el ser humano en amprenavir. La principal vía de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Hay datos limitados respecto al uso de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia hepática. Consecuentemente, se debe usar fosamprenavir con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (véase Precauciones generales).

Con base en la farmacocinética del amprenavir en los casos de insuficiencia hepática, los pacientes con una calificación Child-Pugh de 5 a 8 deben recibir 700 mg de fosamprenavir dos veces al día (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

No deben usar TELZER® Tabletas los pacientes con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh en el rango de 9 a 12) porque no se puede reducir la dosis por debajo de 700 mg (véase Contraindicaciones).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe antídoto conocido para la formulación TELZER®. Se desconoce si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis son capaces de eliminar el amprenavir. Si se presenta una sobredosificación, se deberá vigilar al paciente en cuanto a indicios de toxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas) y aplicarse un tratamiento estándar de soporte, según sea necesario.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 60 tabletas de 700 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Consérvese el frasco bien tapado.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Este medicamento sólo debe administrarse
bajo estricta prescripción médica
por un especialista en terapia antirretroviral.

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 303M2005, SSA IV