FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Las cápsulas de TEOLONG® contienen teofilina anhidra en forma de microgránulos de liberación prolongada. Éstos están diseñados para liberar el principio activo de modo gradual en el tracto gastrointestinal y tal característica no se pierde aunque se abra la cápsula y los microgránulos se viertan en un alimento líquido o pastoso.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Prevención y tratamiento del broncospasmo debido a asma y a enfermedades obstructivas crónicas de las vías aéreas.

Las preparaciones de liberación sostenida de teofilina no deben utilizarse para el tratamiento agudo del estatus asmático o broncospasmo agudo.

Teofilina no debe ser usada como medicamento de primera elección en el tratamiento de asma en niños.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La teofilina se absorbe completamente después de su ingesta oral. Los alimentos pueden afectar la tasa de absorción y la biodisponibilidad relativa de formas farmacéuticas de liberación sostenida. Las dosis en ayuno y posprandiales son bioequivalentes.

La acción broncodilatadora de teofilina se correlaciona con la concentración plasmática. Los niveles terapéuticos óptimos en presencia de riesgo calculado de eventos adversos se alcanzan con niveles plasmáticos de 8-20 µg/mL.

Alrededor de 60% de la teofilina plasmática se encuentra unida a proteínas en el rango terapéutico eficaz. El medicamento se distribuye del torrente sanguíneo a todos los compartimientos del organismo con excepción del tejido graso. La teofilina se elimina por biotransformación hepática y por excreción renal. Los adultos excretan de 7 a 13% de la dosis intacta por la orina. La teofilina es excretada principalmente por los riñones en la población pediátrica.

Concentraciones plasmáticas efectivas: 5-12 µg/mL (no exceder de 20 µg/mL).

Los principales metabolitos son el 1,3 ácido dimetil úrico (aproximadamente 40%), la 3 metilxantina (aproximadamente 36%) y el 1 metil ácido úrico (aproximadamente 17%). De los tres, la 3 metilxantina es farmacológicamente activa pero menos que la teofilina. El metabolismo hepático de primer paso difiere de manera importante entre los individuos, lo que resulta en grandes variaciones interindividuales en el aclaramiento, concentración sérica y vida media de eliminación.

Los factores más importantes con influencia en el aclaramiento de teofilina son: La edad, peso, dieta, tabaquismo (el metabolismo de la teofilina en los fumadores es mucho más rápido), uso de medicamentos concomitantes; enfermedades cardiacas, pulmonares o hepáticas e infecciones virales.

La disfunción renal puede resultar en la acumulación de metabolitos de la teofilina, algunos de los cuales son activos.

La depuración también se reduce en presencia de estrés físico e hipotiroidismo severo y se eleva en presencia de psoriasis severa. La velocidad de eliminación al inicio es dependiente de la concentración, pero se observa un efecto de saturación a concentraciones plasmáticas en el rango terapéutico más alto. Por lo tanto, pequeños incrementos en la dosis resulta en un incremento desproporcionado en los niveles de teofilina.

La vida media plasmática de la teofilina también es muy variable entre los sujetos. Es de 7 a 9 horas en pacientes asmáticos no fumadores sin otras enfermedades intercurrentes, de 4 a 5 horas en fumadores, 3 a 5 horas en niños y puede ser de más de 24 horas en infantes pretérmino y pacientes con enfermedad pulmonar, insuficiencia cardiaca o enfermedad hepática.

Propiedades farmacodinámicas: La teofilina es una metil-xantina. Su amplio espectro de actividad farmacéutica incluye:

Efectos del sistema respiratorio:

• Relajación del músculo liso de los bronquios y vasos pulmonares.

• Mejoría en el aclaramiento mucociliar.

• Inhibición de la liberación mediada por mastocitos y otras células inflamatorias.

• Reducción en la severidad de la broncoconstricción.

• Reducción en la severidad de reacciones asmáticas agudas y tardías.

• Incremento en la contractilidad del diafragma.

Efectos extrapulmonares:

• Disminución de la percepción de disnea.

• Vasodilatación.

• Relajación de músculo liso (vesícula y tracto gastrointestinal).

• Inhibición de la contractilidad uterina.

• Inotropismo y cronotropismo cardiacos positivos.

• Estimulación del músculo esquelético.

• Incremento en el gasto urinario.

• Estimulación de las glándulas endocrinas y exocrinas (v.gr. incremento de la secreción de ácido clorhídrico en el estómago y aumento de la liberación de catecolaminas de las glándulas adrenales).

Los mecanismos de acción de la teofilina no están completamente dilucidados. La inhibición de la fosfodiesterasa y la elevación del AMPc intracelular pueden tener importancia en concentraciones en el rango terapéutico alto. Otros mecanismos que han sido postulados incluyen antagonismo con el receptor de adenosina, antagonismo con prostaglandinas y translocación del calcio intracelular. Sin embargo, estos efectos sólo ocurren con altas dosis de teofilina.

CONTRAINDICACIONES:

La teofilina está contraindicada en:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los ingredientes inactivos.

• Infarto al miocardio reciente.

• Taquiarritmia aguda.

• Niños menores de 6 meses de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La seguridad de la teofilina, que atraviesa la barrera placentaria, no ha sido establecida, ya que no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

La teofilina no debe utilizarse en los primeros tres meses de embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo, no debe usarse a menos que los beneficios superen claramente los riesgos, ya que el medicamento puede producir efectos simpaticomiméticos en el feto.

La unión de la teofilina a las proteínas plasmáticas y su aclaramiento pueden disminuir al progresar el embarazo, por lo tanto, puede ser necesario reducir la dosis para evitar efectos adversos.

La teofilina hacia el final del embarazo puede inhibir la contractilidad uterina. Los neonatos expuestos in utero tienen que ser monitoreados de cerca.

Lactancia: La teofilina se excreta en la leche materna. Por lo tanto, los neonatos e infantes de madres lactando y tomando teofilina deben ser monitoreados para detectar signos de efectos inducidos por teofilina (se pueden producir concentraciones terapéuticas en plasma en el infante).

La lactancia debería de manera ideal tener lugar inmediatamente antes de la dosis de teofilina. Las madres lactando que requieren dosis elevadas de teofilina deben suspender la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas se pueden agravar en pacientes con hipersensibilidad individual o sobredosis (concentración plasmática de teofilina mayor a 20 µg/mL).

Los siguientes eventos adversos se observan en asociación con el tratamiento con teofilina:

Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición: Hipocaliemia, hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico.

Trastornos psiquiátricos: Agitación, intranquilidad, irritabilidad, nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, insomnio, tremor, convulsiones.

Trastornos cardiacos: Frecuencia cardiaca incrementada, frecuencia cardiaca irregular, palpitaciones, arritmia, arritmia ventricular, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular, taquicardia auricular y aleteo, extrasístoles ventriculares, fibrilación o aleteo auricular.

Trastornos vasculares: Hipotensión, choque.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómito, diarrea, síntomas gastrointestinales que incluyen hemorragia, dolor abdominal y hematemesis.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico preexistente se puede agravar durante la noche debido a la relajación del esfínter esofágico.

La aspiración puede provocar asma.

Trastornos musculoesqueléticos: Rabdomiólisis.

Trastornos renales y urinarios: Incremento en el gasto urinario, insuficiencia renal aguda.

Investigaciones: Elevación del calcio y la creatinina séricas, disminución de la presión arterial, equilibrio ácido-base anormal.

Reporte de sospecha de reacciones adversas: Es importante reportar las reacciones adversas después de la autorización de un producto medicinal. Esto permite una evaluación continua del balance riesgo/beneficio del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud reportar cualquier sospecha de reacción adversa.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La teofilina es embriotóxica y teratogénica y muestra efectos sobre la fertilidad en animales machos y hembras dependiendo de la dosis.

En conejos, los efectos teratogénicos se observan con dosis 5 veces arriba de las concentraciones plasmáticas terapéuticas en humanos.

Los estudios de carcinogénesis a largo plazo en ratones (a dosis orales de 30-150 mg/kg) y en ratas (a dosis orales de 5-75 mg/kg), no han evidenciado este efecto.

La teofilina ha sido estudiada en la salmonella usando pruebas de Ames en estudios citogenéticos in vivo e in vitro, y en sistemas de pruebas en micronúcleos y células de ovario de hámster chino, y no ha mostrado ser genotóxica.

En estudios de reproducción efectuado durante 14 semanas de uso continuo en parejas apareadas de ratones B6C3F1, la teofilina en dosis orales de 120, 270 y 500 mg/kg (aproximadamente 1 a 3 veces la dosis humana, en base de mg/m2), provocaron alteraciones de la fertilidad, como se evidenció por una disminución en el número de crías vivas por camada, disminución en el número promedio de camadas por pareja fértil e incremento en periodo de gestación a dosis altas, así como disminución de la proporción de crías nacidas vivas a dosis medias o altas. En estudios de toxicidad durante 13 semanas, se administró teofilina a ratas F344 y a ratones B6C3F1 a dosis orales de 40-300 mg/kg (aproximadamente 2 veces la dosis humana, en base mg/m2). Con la dosis alta se observó toxicidad sistémica en ambas especies, incluyendo una disminución del peso testicular.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Interacciones con otras xantinas, simpaticomiméticos-beta, cafeína y sustancias similares se han reportado con teofilina. La teofilina puede tener una vida media más corta y/o una biodisponibilidad y eficacia menor en fumadores y cuando se administra con fenobarbital, por lo que puede ser necesario incrementar la dosis de teofilina.

* El efecto promedio de la concentración de teofilina en estado estable u otros efectos clínicos para interacciones farmacológicas. Pacientes individuales pueden experimentar cambios mayores en la concentración de teofilina que los señalados.

** Otras quinolonas (pefloxacina, ácido pipemídico) pueden potenciar los efectos de la teofilina.

+ El uso concomitante de teofilina puede debilitar los efectos de otros beta-bloqueadores.

++ Hay reportes de toxicidad por teofilina cuando se administra con ranitidina.

Interacciones del fármaco con los alimentos: El grado de absorción de la teofilina en las cápsulas de TEOLONG® fue similar al ser administrado en ayuno o inmediatamente después de un desayuno rico en grasas. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima después de esta dieta se prolongó, pero sin implicaciones clínicas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los metabolitos de la teofilina y otros medicamentos generalmente no afectan los resultados de los métodos analíticos disponibles actualmente, incluyendo la cromatografía de líquidos de alta resolución y las técnicas de inmunoensayo utilizadas para medir la concentración sérica de teofilina. Actualmente se usan también otros métodos analíticos nuevos. El médico debe estar al tanto de los métodos de laboratorio utilizados y de si otros medicamentos podrían interferir con el análisis de teofilina.

Los metabolitos de cafeína y xantina en pacientes con alteraciones de la función renal pueden provocar que los resultados de algunos métodos de “evaluación en el consultorio” por medio de reactivos secos para teofilina, sean más altos que su concentración sérica real.

PRECAUCIONES GENERALES:

La teofilina deberá utilizarse con precaución y sólo si su uso es indispensable en:

• Angina inestable.

• Pacientes con riesgo de taquiarritmia.

• Hipertensión severa.

• Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

• Hipertiroidismo.

• Antecedentes de convulsiones epilépticas.

• Úlcera gástrica y/o duodenal.

• Porfiria.

La teofilina deberá utilizarse con precaución en: Pacientes con alteraciones en las funciones hepática y renal.

El uso de teofilina en el anciano, en pacientes con múltiples patologías y en pacientes gravemente enfermos y/o en terapia intensiva se asocia a un mayor riesgo de toxicidad. Se deberá, por lo tanto, monitorear la terapia con el medicamento.

En caso de efecto insuficiente con la dosis recomendada y en caso de eventos adversos, la concentración de teofilina en plasma debe ser determinada.

Enfermedades febriles agudas: La fiebre reduce la depuración de teofilina. Puede ser necesario reducir la dosis para evitar una intoxicación.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Guías generales: La dosis de teofilina se debe ajustar con base en la eficacia individual y la tolerabilidad. Idealmente, la dosis debe ajustarse después de determinar la concentración plasmática de teofilina (8-20 µg/mL): El monitoreo de la teofilina sérica está particularmente indicado en el caso de eventos adversos o respuesta inadecuada.

Al determinar la dosis inicial, cualquier premedicación con teofilina o compuestos de teofilina deberá considerarse para evaluar una posible reducción de dosis.

La dosis debe calcularse con base al peso ideal, ya que la teofilina no se distribuye en el tejido graso.

La eliminación de teofilina está habitualmente reducida en pacientes con insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, hipoxemia severa, función hepática alterada, neumonía, infección viral (particularmente influenza), en el anciano y en pacientes con uso de medicamentos concomitantes. Por lo tanto, estos pacientes requieren dosis menores y deberá ejercerse precaución al incrementar la dosis. También existen reportes de reducción en la depuración de teofilina después de la vacunación contra influenza y tuberculosis, una reducción en la dosis puede ser necesaria en tales casos

Las dosis deben espaciarse a intervalos regulares en un periodo de 24 horas. Las cápsulas deben tragarse completas con mucha agua y después de las comidas pero, de ser necesario, pueden abrirse y tragar su contenido.

Adultos: La dosis diaria de teofilina para adultos es de 11 a 13 mg/kg de peso ideal. Los fumadores requieren una dosis mayor relativa a su peso que los no fumadores debido a un incremento en el aclaramiento. Después de los 60 años de edad la eliminación de teofilina se reduce.

Niños: Teofilina no debe usarse en niños menores de 6 meses de edad.

Los niños de más de 6 meses necesitan dosis mayores relativas a su peso que los adultos no fumadores ya que la velocidad de depuración es más alta en este grupo.

Las presentaciones farmacéuticas sólidas de teofilina no deben usarse en niños menores de 6 años. Otras formas de dosificación están disponibles que son más adecuadas para niños menores de 6 años.

Se recomienda la siguiente dosificación:

Puede ser necesario reducir la dosis diaria de teofilina cuando se cambia a un paciente de una formulación de liberación inmediata a una de liberación prolongada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Mientras que los niveles plasmáticos de teofilina se mantengan dentro del rango terapéutico de hasta
20 mcg/mL y dependiendo de la sensibilidad individual, los efectos adversos incluyen trastornos gastrointestinales (náusea, dolor en la región abdominal superior, vómito y diarrea), síntomas de estimulación del sistema nervioso (agitación, cefalea, insomnio, vértigo) y trastornos cardiacos (arritmias).

Otros signos de sobredosis son convulsiones, reducción súbita de la presión arterial, arritmia ventricular y manifestaciones gastrointestinales severas (incluyendo hemorragia gastrointestinal).

A niveles plasmáticos mayores a 20 µg/mL, los síntomas son similares pero más severos. A niveles mayores a 30 µg/mL los trastornos del SNC y los cardiacos pueden tomar la forma agravada de convulsiones, arritmia severa e insuficiencia cardiovascular.

En pacientes con alta sensibilidad a la teofilina han ocurrido eventos adversos severos aun con concentraciones plasmáticas menores a las señaladas.

Tratamiento: El medicamento debe descontinuarse de inmediato y se debe determinar la concentración sérica del mismo. Al reiniciar el tratamiento se deberán considerar dosis menores.

En casos muy severos de sobredosis que no responden a las medidas de tratamiento, o si los niveles plasmáticos de teofilina están muy elevados, la hemoperfusión o la hemodiálisis pueden lograr una rápida y completa destoxificación.

Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociada a convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo.

El carbón activado por vía oral (0.5 g/kg y hasta 20 g y repitiendo la dosis al menos una vez 1 o 2 horas después de la primera dosis) es muy efectivo para bloquear la absorción de la teofilina en el tracto gastrointestinal aun si se administra varias horas después de la ingestión de teofilina. Se puede utilizar una dosis única de sorbitol para promover el tránsito intestinal de la teofilina unida al carbón. Aunque los eméticos induzcan el vómito, no reducen la absorción de teofilina a menos que se administren dentro de los primeros cinco minutos de la ingesta. Aun así es menos efectivo que el carbón activado por vía oral.

Se debe monitorear continuamente con ECG, glucosa sérica y electrólitos séricos, hasta que disminuyan las concentraciones séricas de teofilina por debajo de 20 µg/mL.

Recomendaciones específicas:

Concentración sérica mayor a 20 µg/mL pero menor a 30 µg/mL:

• Administrar una dosis única por vía oral de carbón activado.

• Monitorear al paciente y obtener concentración sérica de teofilina en 2 a 4 horas para asegurarse que la concentración no se incrementa.

Concentración sérica mayor a 30 µg/mL pero menor a 100 µg/mL:

• Administrar múltiples dosis por vía oral de carbón activado e implementar medidas para controlar el vómito.

• Monitorear al paciente y obtener concentraciones séricas de teofilina cada 2 a 4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de manejo.

• Implementar remoción extracorpórea si los vómitos, las convulsiones o las arritmias cardiacas no pueden controlarse.

Concentración sérica mayor a 100 µg/mL:

• Considerar terapia profiláctica anticonvulsivante.

• Administrar múltiples dosis por vía oral de carbón activado e implementar medidas para controlar el vómito.

• Considerar remoción extracorpórea aun si el paciente no ha convulsionado.

• Monitorear al paciente y obtener concentraciones séricas de teofilina cada 2 a 4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de manejo.

Remoción extracorpórea: Incrementar la tasa de aclaramiento de la teofilina por métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas de teofilina. La hemoperfusión con carbón es el método más eficaz de remoción extracorpórea, incrementando el aclaramiento de teofilina unas 6 veces; sin embargo, pueden ocurrir complicaciones serias que incluyen hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágica. La hemodiálisis es casi tan eficaz como múltiples dosis por vía oral de carbón activado, y tiene menor riesgo de complicaciones serias que la hemoperfusión con carbón. Las concentraciones séricas de teofilina se pueden elevar 5 a 10 µg/mL después de suspender la hemoperfusión o hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina desde los tejidos.

PRESENTACIONES: Caja con 20 cápsulas con 100 mg, 200 mg o 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y lactancia. Contiene colorante amarillo No. 5 FD&C y azul No. 1, que pueden producir reacciones alérgicas.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. De Tlalpan No. 3092

Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 286M87, SSA IV

143300415J0192