FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de Corea asociado con enfermedad de Huntington y movimientos coreicos moderados a severos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La Tetrabenazina se absorbe rápida y casi completamente (75%) a través del tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad oral es reducida y muy variable, debido a que se metaboliza extensivamente por el metabolismo de primer paso. El metabolito principal, hidroxitetrabenazina, se forma por reducción y posee una biodisponibilidad del 80%.

Tras la administración de dosis únicas de 12,5 a 50 mg de Tetrabenazina, la concentración plasmática máxima aumenta de forma proporcional a la dosis, indicando una cinética lineal. La concentración plasmática máxima de los metabolitos α-HTBZ y ß-HTBZ, se alcanza entre 1 hora y 1 hora y media después de la administración. α-HTBZ y ß-HTBZ son metabolizadas posteriormente a otro metabolito importante, O-dealquil-HTBZ, para cuya Cmax se alcanza aproximadamente 2 horas después de la dosis.

Distribución: Se une a proteínas entre 82-85%. El volumen de distribución es alto. Tras la administración normal no se ha visto que produzca acumulación significativa.

Metabolismo: Los metabolitos de Tetrabenazina se forman a nivel hepático. Los datos in vitro han mostrado que la Tetrabenazina se metaboliza principalmente vía CYP2D6 Se pueden detectar nueve metabolitos en orina, cuatro de ellos conjugados con ácido glucurónico. Los principales metabolitos de la Tetrabenazina son α y ß dihidrotetrabenazina (α-HTBZ y ß-HTBZ), ambos activos. El AUC de α-HTBZ es 0,8-4,2 veces mayor (media de 2,9) que el AUC de ß-HTBZ.

Eliminación: La eliminación de la Tetrabenazina se realiza, mayoritariamente, a través de la orina, de forma de metabolitos (menos del 2% de la Tetrabenazina se elimina en forma inalterada).

La vida media de eliminación de la α dihidrotetrabenazina es, aproximadamente, 4-5 horas y de la de ß dihidrotetrabenazina 2-4 horas.

Farmacodinamia:

Grupo fármaco-terapéutico: Otros fármacos del sistema nervioso, código ATC: N07XX06.

La Tetrabenazina es un derivado de hexahidro-dimetoxi-benzoquinolizina que produce la depleción reversible de la dopamina y otras monoaminas a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC). Los efectos principales de TETMODIS se asemejan bastante a los de la Reserpina. Sin embargo, TETMODIS se diferencia de esta última, dado que presenta una menor actividad periférica y actúa con mayor rapidez y una menor duración de acción.

Los estudios in vitro han mostrado que la Tetrabenazina es un inhibidor selectivo del transporte de monoaminas hacia el interior de las vesículas neuronales presinápticas debido a la unión reversible y de corta duración de la proteína VMAT (Transportador Vesicular de MonoAminas). La Tetrabenazina tiene mayor afinidad por VMAT2, que se localiza principalmente a nivel del SNC, que por el VMAT1. Los estudios han mostrado que la dihidrotetrabenazina, el principal metabolito de la Tetrabenazina, tiene una afinidad similar y una selectividad más importante por la proteína VMAT2. Es probable que este metabolito sea el principal agente terapéutico. Atraviesa la barrera hematoencefálica y actúa, preferentemente, a nivel del núcleo estriado.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con tendencia suicida o pacientes con depresión no tratada o inadecuadamente tratada.

Insuficiencia hepática.

Pacientes con depresión que están en tratamiento con inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa (IMAO).

En asociación con levodopa o medicamentos dopaminérgicos anti-Parkinson.

Pacientes actualmente tratados con Reserpina. Al menos deben esperarse 20 días después de suspender el tratamiento con Reserpina, para iniciar el tratamiento con Tetrabenazina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Tetrabenazina debe ser usada durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No se sabe si Tetrabenazina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y al potencial de reacciones adversas serias en lactantes, se debe tomar una decisión si discontinuar la lactancia o discontinuar Tetrabenazina, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinarias: Se deberá advertir a los pacientes que TETMODIS puede causar somnolencia y, por lo tanto, podrá alterar el rendimiento en tareas calificadas, tales como la capacidad de conducir, operar maquinarias, etc., en distintos niveles, según la dosis administrada y la susceptibilidad del paciente en cada caso en particular.

Efectos adversos: Los siguientes efectos adversos se clasifican en función de los órganos que se ven afectados dentro de un sistema y la frecuencia con la cual se producen.

Muy frecuente: (≥ 1/10).

Frecuente: (≥ 1/100 a < 1/10).

Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Infrecuentes: (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Muy infrecuentes: (< 1/10.000).

Trastornos psiquiátricos:

Muy frecuentes: somnolencia, insomnio, depresión, ansiedad.

Frecuentes: irritabilidad, disminución del apetito, reacción obsesiva.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: acatisia.

Frecuentes: parkinsonismo, mareos, disartria, cefalea, problemas de equilibrio, marcha inestable.

Poco frecuentes: alteración del nivel de conciencia.

Infrecuentes: síndrome neuroléptico maligno (NMS por su sigla en inglés).

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipotensión.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:

Poco frecuentes: síntomas severos extrapiramidales que comprenden rigidez muscular y disfunción autonómica.

Muy infrecuentes: daños en los músculos esqueléticos.

Trastornos generales y afecciones relacionadas con el lugar en donde se administra la droga:

Muy frecuentes: fatiga, caídas.

Frecuentes: laceración (cabeza), equimosis.

Poco frecuentes: hipertermia.

Trastornos respiratorios:

Muy frecuentes: infección tracto respiratorio alto.

Frecuentes: respiración entrecortada, bronquitis.

Trastornos urinarios:

Frecuentes: disuria.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad: En animales se han observado efectos neuronales y hormonales relacionados con la actividad farmacológica de la Tetrabenazina.

Los efectos observados a los niveles plasmáticos de los principales metabolitos en ratones, los cuales fueron varias veces mayores a los esperados a la dosis máxima recomendada en humanos, fueron un aumento en el peso del hígado y una disminución en el peso del timo, bazo, glándulas adrenales y corazón.

Tras la administración de Tetrabenazina a ratas embarazadas, se observó un mayor número de crías nacidas muertas y crías con bajo peso al nacer a las dosis maternas tóxicas. Durante la lactancia hubo un porcentaje bajo de supervivencia, se observó un retardo en el crecimiento de las crías jóvenes y un número de crías mostró rasgos de desarrollo retardado. Parte de estos datos pueden justificarse por un cuidado materno insuficiente.

Mutagénesis: Tetrabenazina y sus metabolitos α-HTBZ y ß-HTBZ fueron negativos en el ensayo de mutación reversa bacteriana in vitro. Tetrabenazina fue clastogénico en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de ovario de hámster chino en presencia de activación metabólica. α-HTBZ y ß-HTBZ fueron clastogénicos en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en células de pulmón de hámster chino en la presencia y ausencia de activación metabólica.

Se realizaron ensayos in vivo de micronúcleo se realizaron en ratas machos y hembras y ratones macho. Tetrabenazina fue negativo en ratones y ratas macho pero produjo una respuesta ambigua (equívoca) en ratas hembra.

Deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de desarrollo embrionario temprano y de fertilidad con Tetrabenazina.

Carcinogénesis: No se han realizado estudios de carcinogénesis de por vida con Tetrabenazina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Los siguientes medicamentos pueden interaccionar con Tetrabenazina:

– Levodopa y agonistas de la dopamina (medicamentos utilizados en el tratamiento del Parkinson).

– La levodopa debe administrarse con cautela cuando se la utiliza con TETMODIS.

– α-HTBZ y ß-HTBZ son metabolizadas principalmente por CYP2D6. Paroxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, aumenta marcadamente la exposición a estos metabolitos.

– Reserpina (medicamento utilizado para tratar la hipertensión).

– Inhibidores de la enzima mono-aminoxidasa (IMAOs) (medicamentos usados en el tratamiento de la depresión). Luego de interrumpir el tratamiento con IMAOs, se recomienda dejar un periodo de 15 días antes de iniciar el tratamiento con Tetrabenazina.

– Medicamentos utilizados en el tratamiento de la Epilepsia (como difenilhidantoína).

– Medicamentos que incrementan el intervalo QTc (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina o imipramina).

Los pacientes deben ser informados que el uso concomitante de alcohol o medicamentos sedantes pueden tener efectos aditivos y agravar la sedación y somnolencia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Si es alérgico a la Tetrabenazina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Este producto farmacológico contiene 64 mg de lactosa por tableta.

Se recomienda proceder con cautela en aquellos pacientes con problemas de tolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Las tabletas se administran por vía oral.

Adultos: En los pacientes con corea asociado con la enfermedad de Huntington, la dosificación correcta de Tetrabenazina implica una cuidadosa titulación de la terapia, con el fin de determinar la dosis específica para cada paciente. La primera vez que se prescribe, debe titularse paulatinamente la dosis para identificar la más apropiada para uso crónico que controle la corea y a la vez sea bien tolerada. Las dosis superiores a 100 mg/ día no se recomiendan para ningún paciente.

La dosis de Tetrabenazina debe ser individualizada. La dosis de inicio debe de ser de 12,5 mg administrada una vez en la mañana. Después de una semana, la dosis debe ser aumentada a 25 mg por día, administrando 12,5 mg dos veces al día. La dosis de Tetrabenazina debe titularse lentamente a intervalos semanales de 12,5 mg, para permitir la identificación de una dosis que por una parte reduzca la corea y por otra sea bien tolerada.

Si se requiere una dosis de 27,5 mg a 50 mg, debe ser administrada en un régimen de tres tomas diarias. La dosis simple máxima recomendada es de 25 mg. Si aparecen eventos adversos tales como akatisia, inquietud, parkinsonismo, depresión, insomnio, ansiedad o sedación intolerable, la titulación debe ser detenida y la dosis debe ser reducida. Si los eventos adversos persisten, se debería considerar la suspensión del tratamiento o iniciar otro tratamiento específico (ej: con antidepresivos).

Recomendaciones de dosificación sobre 50 mg/día: Los pacientes que requieren dosis superiores a 50 mg por día, deben ser sometidos a un análisis de genotipo para CYP2D6. La dosis de Tetrabenazina debe ser individualizada.

Para metabolizadores extensivos e intermedios (pacientes que expresan CYP2D6): A dosis sobre 50 mg por día, la dosis de Tetrabenazina debe administrarse cuidadosamente a intervalos semanales de 12,5 mg, para permitir la identificación de la dosis que reduce la corea y que además es bien tolerada.

Las dosis sobre 50 mg por día deben ser administradas en un esquema de tres tomas diarias. La dosis máxima recomendada es de 100 mg y la dosis simple máxima recomendada es de 37,5 mg. Si aparecen eventos adversos tales como akatisia, inquietud, parkinsonismo, depresión, insomnio, ansiedad o sedación intolerable, la administración debe ser detenida y la dosis debe ser reducida. Si los eventos adversos persisten, se debería considerar la suspensión del tratamiento o iniciar otro tratamiento específico (ej: con antidepresivos).

Para metabolizadores pobres (pacientes que no expresan CYP2D6): En pacientes que son metabolizadores pobres, la dosificación es similar a la de los metabolizadores extensivos, con la excepción que la dosis simple máxima recomendada es de 25 mg y la dosis máxima diaria recomendada es de 50 mg.

Discontinuación del tratamiento con Tetrabenazina: El tratamiento con Tetrabenazina puede ser discontinuado sin disminución de la dosis. La reaparición de la corea puede ocurrir 12 a 18 horas después de la última dosis.

Reanudación del tratamiento: Con posterioridad a una interrupción del tratamiento de más de cinco días, o a una interrupción debida a un cambio en las condiciones médicas del paciente o en la medicación concomitante, se debe ajustar nuevamente la dosis al reanudar el tratamiento. En caso de una interrupción de corto plazo (menos de cinco días), se puede reanudar el tratamiento con las dosis de mantención previa, sin necesidad de volverla a ajustar.

Adultos mayores: No se han realizado estudios específicos en adultos mayores. No obstante, la Tetrabenazina ha sido administrada en pacientes de edad avanzada en dosis estándar sin que se haya observado que dicha droga afecte la salud de estos pacientes.

Niños: La seguridad y eficacia de este medicamento en niños no ha sido establecida.

La dosis de Tetrabenazina debe ser individualizada, iniciando el tratamiento con una dosis baja y aumentarla lentamente de a 12.5 mg por semana, conforme lo muestra el siguiente cuadro:

Plan de dosificación inicial

Pacientes que requieran dosis de > 50 mg por día deben ser genotipificados para CYP2D6 antes de la titulación

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos y síntomas de sobredosis que se pueden presentar son somnolencia, sudoración, hipotensión e hipotermia. El tratamiento es sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con frasco con 112 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Léase instructivo anexo. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese las tabletas en su envase original, el que se debe mantener bien cerrado y protegido de la luz. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Fabricado en Alemania por:

Trommsdorff GmbH & Co. KG.

Trommsdorff str. 2-6, 52475 Alsdorf, Alemania

Bajo licencia de:

Orpha Trade GmbH.

Wintergasse 85/1B, 3002 Purkerdorf, Austria

Para:

Axon Pharma Productos Farmacéuticos Ltda.

Av. Pedro de Valdivia 555, oficina 1101, Providencia

Santiago, Chile

Distribuido por:

LABORATORIOS VANQUISH, S. A. de C. V.

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