FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Tirotropina alfa 1.1 mg
Excipiente cbp 1 frasco
Hormona estimulante de la tiroides (TSH) humana recombinante producida por tecnología de ADN recombinante en línea celular de hámster chino.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

THYROGEN® (tirotropina alfa) está indicado en el análisis de tiroglobulina sérica (Tg) con o sin imágenes de rastreo corporal total con yodo radioactivo, realizada para la detección de remanentes tiroideos y de cáncer de tiroides diferenciado en pacientes con post-tiroidectomía, mantenidos con la terapia de supresión hormonal tiroidea (THST por sus siglas en inglés).

THYROGEN® (tirotropina alfa) está indicado en la ablación con yodo radioactivo de restos de tejido tiroideo en pacientes que han sido sometidos a tiroidectomía casi total o total debido a un cáncer de tiroides bien diferenciado y quienes no tienen evidencia de cáncer de tiroides metastásico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

La farmacocinética de THYROGEN® fue estudiada en 16 pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado, después de la administración de una inyección intramuscular de 0.9 mg. Posteriormente a la administración de la inyección, el nivel pico promedio (Cmáx) obtenido fue de 116±38 mU/L y se presentó aproximadamente a las 13±8 horas después de la administración. La vida media de eliminación fue de 22±9 horas. El (los) órgano(s) de la depuración de TSH en el hombre no han sido identificados, pero los estudios de la Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH por sus siglas en inglés) derivada de la hipófisis sugieren la participación del hígado y los riñones.

En los estudios clínicos de Fase 3, se evaluaron los niveles de TSH. En un estudio, los niveles séricos promedio de TSH fueron de 101±60 mU/L y de 132±89 mU/L 24 horas después de la administración de la primera y de la segunda dosis respectivamente, y 16±12 mU/L 72 horas después de la segunda dosis de 0.9 mg IM de THYROGEN®. Los valores basales de TSH fueron de 0.2±0.3 mU/L antes de la administración de THYROGEN® (Ladenson et al., 1997). En un segundo estudio de Fase 3, se administró una dosis de 0.9 mg THYROGEN® cada 24 horas para dos dosis (esquema de 2 dosis) o la dosis de 0.9 mg cada 72 horas para tres dosis (esquema de 3 dosis). El nivel sérico máximo de TSH fue de 124±59 mU/L 24 horas después de la administración de la segunda dosis en el esquema de 2 dosis (basal 0.08±0.17); los niveles de TSH permanecieron por arriba de 25 mU/L durante cuatro días aproximadamente. El nivel sérico máximo de TSH fue de 102±44 mU/L 24 horas después de la dosis final en el esquema de 3 dosis (basal 0.10±0.13 mU/L); los niveles de TSH fueron ≥ 25 mU/L durante aproximadamente nueve días (Haugen et al., 1999).

Farmacodinamia:

THYROGEN® tiene propiedades bioquímicas comparables a la TSH hipofisiaria humana. La unión de la tirotropina alfa a los receptores de TSH sobre las células epiteliales tiroideas normales o sobre el tejido de cáncer bien diferenciado estimula la captación de yodo y la organificación; la síntesis y la secreción de tiroglobulina (Tg), triyodotironina (T3) y tiroxina (T4).

Los pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado generalmente tienen una tiroidectomía total o casi total, seguida por la terapia de reemplazo con la 2 hormona tiroidea sintética para reemplazar la hormona endógena y suprimir los niveles séricos de TSH a fin de evitar que la TSH estimule el crecimiento del tumor. La mayoría de los pacientes también reciben yodo radioactivo para la ablación del tejido tiroideo remanente (remanente de tiroides). El yodo radioactivo deberá administrarse cuando la TSH sérica se encuentre en niveles elevados para que el tejido absorba el yodo. Anteriormente el incremento de los niveles séricos de TSH se lograba al suspender la tiroxina, de modo que los pacientes recaen en hipotiroidismo. Con THYROGEN®, los pacientes permanecen eutiroideos, y por lo tanto evitan los signos y síntomas del hipotiroidismo.

Está bien documentada la disminución en la depuración de yoduro, específicamente 131I, en los pacientes hipotiroideos, en comparación a los pacientes eutiroideos. Hlad y Bricker (1954) demostraron una correlación directa entre la disminución de la velocidad de filtración glomerular y la depuración de 131I. Montenegro et al., (1996) estudió la función renal evaluada por la depuración de creatinina en 41 pacientes. Los resultados demostraron una disminución del 50% en la depuración de creatinina (CrCI) cuando los pacientes eran hipotiroideos contra eutiroideos (90±3 mL/min contra 62±4 mL/min p<0.05). En los estudios clínicos realizados con THYROGEN®, la disminución en la depuración de 131I durante el estado hipotiroideo dificultó la comparación entre la captación de 131I observada en el lecho tiroideo cuando el paciente se mantenía eutiroideo después de la administración de THYROGEN® en comparación con el estado hipotiroideo del paciente.

El uso de THYROGEN® permite la obtención de imágenes de yodo radioactivo mientras que los pacientes son eutiroideos en T3 y/o T4. Los datos sobre la cinética del yodo radioactivo indican que la depuración del yodo es aproximadamente un 50% mayor que la eutiroidea que durante el estado hipotiroideo cuando la función renal disminuye, lo que resulta en una menor retención de yodo en el cuerpo en el momento de la obtención de imágenes. El medio tiempo efectivo de 131I retenido en el tejido remanente de la tiroides fue significativamente más largo con THYROGEN® que con la supresión a hormona tiroidea exógena (67.6±48.8 contra 48.0±52.6 h, respectivamente; p=0.01), lo que explica por qué THYROGEN® tiene una eficacia comparable a la supresión de la hormona tiroidea exógena, aunque THYROGEN® permite una menor exposición a la radiación en la sangre o en los órganos del cuerpo (Hänscheid, 2006). Estos factores deben considerarse al seleccionar la actividad del yodo radioactivo para su uso en la obtención de imágenes.

Estudios clínicos:

Estudios clínicos de THYROGEN® como herramienta adyuvante de diagnóstico:

La eficacia de THYROGEN® para el diagnóstico del cáncer de tiroides y de tejido tiroideo remanente fue examinada utilizando imágenes de yodo radioactivo en el rastreo corporal total (RCT), en pruebas de Tg, y en una combinación de las dos modalidades.

El rastreo corporal total (RCT) con yodo radioactivo utilizando THYROGEN® fue examinado en dos estudios de Fase 3. En uno de esos estudios, se examinaron dos esquemas: la dosis de 0.9 mg intramuscular, cada 24 horas (0.9 mg x 2) y la dosis de 0.9 mg intramuscularmente cada 72 horas (0.9 mg x 3). Ambos esquemas de dosificación fueron efectivos y no fueron estadísticamente diferentes del retiro de la hormona tiroidea en la estimulación de la captación de yodo radioactivo para la imagen diagnóstica, aun cuando hubo una tendencia hacia la detección de un mayor número de lesiones con el retiro de la hormona tiroidea.

Se examinó la prueba de tiroglobulina utilizando THYROGEN®, en un estudio de Fase 3, empleando ambos esquemas de dosificación: 0.9 mg x 2 y 0.9 mg x 3. Utilizando cualquier esquema de dosificación, el uso de THYROGEN® incrementó significativamente la sensibilidad diagnóstica de la prueba de Tg para los pacientes con terapia de reemplazo de hormona tiroidea que no tenían anticuerpos para Tg. La prueba de Tg estimulada por THYROGEN® detectó a todos los pacientes con enfermedad metastásica.

El uso de THYROGEN® para las pruebas de rastreo corporal total y de Tg se examinó en un estudio de Fase 3.

La combinación de los datos obtenidos de las pruebas de RCT y de Tg condujo a una sensibilidad total más elevada para la detección de la enfermedad en comparación a las pruebas de RCT o Tg solas.

Resultados del diagnóstico con rastreo corporal total con yodo radioactivo:

La siguiente tabla resume los datos obtenidos del rastreo positivo después del retiro de la hormona tiroidea de los estudios diagnósticos de Fase 3.

ª A través de todos los estudios, la captación fue detectada en el rastreo con THYROGEN®, pero no se observó en el rastreo después del retiro de la hormona tiroidea, en 5 pacientes con remanente o cáncer en el lecho tiroideo.

b En los dos estudios clínicos, los resultados de la exploración con yodo radioactivo utilizando la supresión de la hormona tiroidea se tomaron como el verdadero estado clínico de cada paciente y como comparador de los rastreos de THYROGEN®. Los análisis de rastreo positivos con la supresión de la hormona tiroidea se calificaron de forma conservadora como positivos sin permitir falsos positivos.

A través de dos estudios clínicos, el rastreo con THYROGEN® falló en detectar el remanente y/o cáncer localizado en el lecho tiroideo, en 17% (14/83) de los pacientes en quienes se detectó por medio de un rastreo después del retiro de la hormona tiroidea. Además, el rastreo con THYROGEN® falló en detectar la enfermedad metastásica en 29% (7/24) de los pacientes en quienes fue detectado por medio de un rastreo después del retiro de la hormona tiroidea.

Resultados de la prueba de tiroglobulina (Tg):

Prueba de Tg con THYROGEN® solo y en combinación con la imagen diagnóstica con yodo radioactivo:

- Comparación de los resultados después del retiro de la hormona tiroidea:

En los pacientes con anticuerpos negativos antitiroglobulina con un remanente de tiroides o cáncer con valor de Tg ≥2.5 ng/mL o un rastreo positivo (después del retiro de la hormona tiroidea o después de la terapia con yodo radioactivo), la Tg-THYROGEN® fue ≥2.5 ng/mL en el 69% (40/58) de los pacientes después de la administración de 2 dosis de THYROGEN®, y en el 80% (53/66) de los pacientes después de 3 dosis de THYROGEN®. En ambos grupos de dosificación, sólo 45% tuvieron Tg ≥2.5 ng/mL en la prueba de supresión de hormona tiroidea.

En esos mismos pacientes, la adición del rastreo corporal total incrementó la tasa de detección del remanente tiroideo o cáncer, hasta el 84% (49/58) de los pacientes después de 2 dosis de THYROGEN® y hasta el 94% (62/66) de los pacientes después de 3 dosis de THYROGEN®.

Prueba de Tg con THYROGEN®, solo y en combinación con imagen diagnóstica con iodo radioactivo en los pacientes con enfermedad metastásica confirmada:

En 35 pacientes, la enfermedad metastásica fue confirmada por medio de un rastreo posterior al tratamiento o por medio de una biopsia del nódulo linfático. La Tg-THYROGEN® fue ≥2.5 ng/mL en todos los 35 pacientes, mientras que la Tg en prueba de supresión fue ≥2.5 ng/mL sólo en 79% de esos pacientes.

En este mismo grupo de 35 pacientes con enfermedad metastásica confirmada, los niveles de Tg THYROGEN® estaban por debajo de 10 ng/mL en 27% (3/11) de los pacientes después de 2 dosis de THYROGEN® y en 13% (3/24) de los pacientes después de 3 dosis de THYROGEN®. Los niveles de Tg correspondientes al retiro de la hormona tiroidea en esos 6 pacientes fueron de 15.6 a 137 ng/mL. El rastreo con THYROGEN® detectó la enfermedad metastásica en 1 de esos 6 pacientes.

Al igual que con el retiro de la hormona tiroidea, no se ha estudiado la reproducibilidad intra-paciente de la prueba de THYROGEN® con respecto a la estimulación de Tg y a la imagen con yodo radioactivo.

Calidad de Vida:

La Calidad de Vida (QoL) fue evaluada utilizando la Escala de Salud SF-36, un instrumento estandarizado, administrado por el paciente, para evaluar la calidad de vida a través de ocho campos, registrando el funcionamiento físico y mental. Después de la administración de THYROGEN®, se observó un pequeño cambio a partir del valor basal en algunos de los ocho campos de la QoL de la Escala SF-36. Después del retiro de la hormona tiroidea, se observaron cambios negativos estadísticamente significativos en todos los ocho campos de la calidad de vida en la Escala SF-36. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p<0.0001) para todos los campos de la QoL, favoreciendo a THYROGEN® sobre el retiro de la hormona tiroidea.

Signos y síntomas hipotiroideos:

La administración de THYROGEN® no se asoció con signos y síntomas de hipotiroidismo (disminución en la sudoración, piel seca, intolerancia al frío, incremento de peso, constipación, ronquera, parestesia, sordera, movimientos lentos, piel áspera, piel fría, hinchazón periorbitaria, enlentecimiento del reflejo aquíleo y disminución en la frecuencia cardiaca) que acompañaron al retiro de la hormona tiroidea, de acuerdo a lo evaluado por medio de la escala de Billewicz. Durante la fase hipotiroidea/fase de retiro, se observó el empeoramiento estadísticamente significativo en todos los signos y síntomas (p<0.01).

Estudios clínicos de THYROGEN® como adyuvante a la terapia con yodo radioactivo para alcanzar una ablación del remanente tiroideo:

Se realizó un estudio clínico prospectivo, aleatorizado, para comparar las tasas de ablación del remanente tiroideo alcanzadas después de la preparación de los pacientes ya fuese con hipotiroidismo o con THYROGEN®. Los pacientes (n=63) con cáncer de tiroides bien diferenciado de bajo riesgo, fueron sometidos a una tiroidectomía casi total, posteriormente fueron distribuidos aleatoriamente por igual, hacia el grupo hipotiroideo (TSH sérica > 25 μU/mL) o con remplazo de tiroxina (grupo eutiroideo; TSH sérica < 5 μU/mL). Los pacientes en el grupo eutiroideo recibieron posteriormente dosis de 0.9 mg IM cada 24 horas en dos días consecutivos, y posteriormente yodo radioactivo a las 24 horas después de la administración de la segunda dosis de THYROGEN®. Todos los pacientes recibieron 100 mCi 131I±10% con la intención de realizar la ablación de cualquier tejido tiroideo remanente. El éxito de la ablación fue evaluado 8 meses después por medio de un rastreo con yodo radioactivo estimulado por THYROGEN® y los pacientes fueron considerados con una ablación exitosa de acuerdo al objetivo primario de una captación del lecho tiroideo no visible en el rastreo, o si estaba visible, la captación era < 0.1%. El éxito de la ablación también fue evaluado utilizando dos criterios adicionales: una Tg sérica estimulada por THYROGEN® < 2 ng/mL (en los pacientes sin anticuerpos o únicamente dos niveles de anticuerpos anti-Tg) y sin una captación del lecho tiroideo no visible en el rastreo con yodo radioactivo. La siguiente tabla resume los resultados de esta evaluación:

1 60 pacientes por protocolo con datos interpretables del rastreo.

2 Análisis limitado a los pacientes sin anticuerpos anti-Tg en la selección.

3 95% IC para la diferencia en las tasas de ablación, rhTSH menos TSHT=-6.9% a 27.1%.

4 Interpretación por 2 de 3 revisores.

5 95%IC para la diferencia en las tasas de ablación, rhTSH menos TSHT=-30.5% a 9.1%.

Abreviaciones: Fol=Folicular, Pap=Papilar, THW = retiro de la hormona tiroidea.

Los pacientes en el grupo eutiroideo experimentaron una menor exposición de la radiación a la sangre ya que el tiempo de residencia del yodo radioactivo fue más corto. La dosis promedio hacia la sangre fue 35% más baja en el grupo eutiroideo en comparación al grupo hipotiroideo (p<0.0001) (Pacini 2006, Hanscheid 2006).

Se realizó un estudio de seguimiento en los pacientes que habían completado previamente el estudio inicial para confirmar el estado de ablación del remanente tiroideo después de un seguimiento promedio de 3.7 años (rango 3.4 a 4.4 años), posterior a la ablación con yodo radioactivo.

Cincuenta y un pacientes fueron reclutados en este estudio de seguimiento; 48 recibieron THYROGEN® para búsqueda de remanente por rastreo corporal total/cuello y/o prueba de Tg. Los pacientes todavía fueron considerados con una ablación exitosa si en el rastreo no estaba visible una captación del lecho tiroideo, o si estaba visible, la captación era menor de 0.1%. Por medio del rastreo, 18/18 (100%) de los pacientes en el anterior grupo hipotiroideo, y 25/25 (100%) de los pacientes en el anterior grupo eutiroideo tratados con rhTSH, se confirmó que habían tenido una ablación de los remanentes tiroideos.

Un total de 17 pacientes en el antiguo grupo hipotiroideo y 20 pacientes en el antiguo grupo eutiroideo fueron evaluables para los niveles de Tg ya que tenían niveles de anticuerpos antitiroglobulina <5 unidades/mL. De esos pacientes, 16/17 (94%) de los pacientes en el anterior grupo hipotiroideo y 19/20 (95%) de los pacientes en el antiguo grupo eutiroideo tenían niveles séricos estimulados de tiroglobulina < 2 ng/mL, indicando un éxito a largo plazo del procedimiento de ablación.

Ningún paciente tuvo una recurrencia definitiva del cáncer durante los 3.7 años del seguimiento.

En resumen, en el estudio de ablación inicial y en el estudio de seguimiento, THYROGEN® no fue inferior al retiro de la hormona tiroidea en lo que respecta al incremento de los niveles de TSH como terapia adyuvante al yodo radioactivo para la ablación post-quirúrgica del tejido tiroideo remanente. Sin embargo, este éxito clínico se logró utilizando THYROGEN® para evitar los síntomas de hipotiroidismo.

También se ha publicado evidencia de utilidad adicional en favor del uso de THYROGEN® para la ablación. El seguimiento durante 2.5 años de los pacientes sometidos a ablación en el Hospital Memorial Sloan-Kettering ha demostrado que el uso de THYROGEN® resulta en una baja tasa de recurrencia tumoral que es comparable a la tasa observada después del retiro de tiroxina (Tuttle 2008).

Dos grandes estudios, prospectivos y aleatorizados, el estudio HiLo (Dehbi) y el estudio ESTIMABL1 (Schlumberger), compararon los métodos de ablación de remanentes tiroideos en pacientes con cáncer de tiroides diferenciado, quienes habían sido tiroidectomizados. En ambos estudios, los pacientes se asignaron de forma aleatoria a 1 de los 4 grupos de tratamiento: THYROGEN®+30 mCi 131I, THYROGEN®+100 mCi 131I, supresión del tratamiento con hormona tiroidea exógena+30 mCi 131I o supresión del tratamiento con hormona tiroidea+100 mCi 131I, y los pacientes fueron evaluados durante 8 meses. El estudio HiLo se asignaron de forma aleatoria a 438 pacientes (estadios tumorales T1-T3, Nx, N0 y N1, M0) en 29 centros. La evaluación de las imágenes con yodo radioactivo y la estimulación de los niveles de Tg (n=421), las tasas de éxito de la ablación fueron de 86% en los cuatro grupos de tratamiento. Todos con un 95% de IC y la diferencia dentro de ±10 puntos porcentuales, lo que en particular indica la no inferioridad de la dosis baja frente a la alta de yodo radioactivo. Los análisis de pacientes con T3 y pacientes con N1 mostraron que estos subgrupos tenían las mismas buenas tasas de éxito de ablación que los pacientes con un menor riesgo. En el Estudio ESTIMABL1 fueron asignados 752 pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo de forma aleatoria (estadios tumorales pT1<1 cm y N1 o Nx, pT1>1-2 cm y cualquier estadio N, o pT2 N0, todos los pacientes M0) en 24 centros. Basado en la evaluación de 684 pacientes, la tasa de éxito global de la ablación fue del 92% mediante la evaluación de ultrasonidos de cuello y la estimulación de los niveles de Tg, sin ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los cuatro grupos.

Para el Estudio ESTIMABL1, 726 (97%) de los 752 pacientes fueron seguidos por la recurrencia de la enfermedad. La mediana de seguimiento fue de 5.4 años (0.5 a 9.2 años).

Para el Estudio HiLo, 434 (99%) de los 438 pacientes fueron seguidos por la recurrencia de la enfermedad. La mediana de seguimiento fue de 6.5 años (4.5 a 7.6 años).

Los datos de seguimiento a largo plazo de los Estudios ESTIMABL1 e HiLo confirman resultados similares para los pacientes en los cuatro grupos de tratamiento.

En resumen, estos estudios demostraron que la dosis baja del yodo radioactivo más THYROGEN® es un tratamiento eficaz (con una reducción en la exposición a la radiación) y una no inferioridad de THYROGEN® sobre la supresión de la hormona tiroidea para la estimulación pre-terapéutica en combinación con yodo radioactivo para la ablación post-operatoria del tejido tiroideo remanente.

Calidad de vida en ablación del remanente:

Se observó una calidad de vida menor y estadísticamente significativa en el grupo hipotiroideo en comparación al grupo eutiroideo, en 5 de los 8 campos de la Escala de Salud SF-36 (funcionamiento físico, rol físico, vitalidad, funcionamiento social y salud mental).

Signos y síntomas hipotiroideos en ablación del remanente:

También se observó un incremento estadísticamente significativo en los signos y síntomas hipotiroideos utilizando la escala de Billewicz (diferencia en la calificación promedio total, p<0.0001). La diferencia entre los dos grupos fue más grande para los siguientes síntomas: intolerancia al frío, incremento de peso, constipación, movimientos lentos, piel fría e hinchazón periorbitaria.

Estudios clínicos del uso de THYROGEN® en poblaciones especiales:

Se realizó un análisis retrospectivo en 115 pacientes con cáncer de tiroides quienes habían recibido THYROGEN® junto con la terapia de yodo radioactivo como parte del Programa de Norte América de Uso Compasivo. Esos pacientes habían sido previamente tiroidectomizados, pero no se les pudo incrementar los niveles de TSH endógena en respuesta al retiro de la hormona tiroidea (n=41), o estaban en un riesgo significativo de sufrir las complicaciones del hipotiroidismo (n=76). THYROGEN® se administró para intensificar la terapia de yodo radioactivo para la ablación de los remanentes de la tiroides y/o tratar localmente o ampliamente el cáncer de tiroides metastásico diferenciado. Los pacientes recibieron dosis de 0.9 mg IM de THYROGEN® en dos días consecutivos (Día 1 y 2), seguido por yodo radioactivo (Día 3) para un rastreo diagnóstico, y pocos días después recibieron dosis de 0.9 mg IM de THYROGEN® en dos días consecutivos, seguidos al siguiente día por la administración de dosis elevadas de 131I (rango de 50 a 631 mCi) para tratamiento.

Después de THYROGEN®, los niveles séricos de TSH se incrementaron hasta ≥25 μU/mL en cada paciente en donde se evaluaron los niveles. Para los pacientes que recibieron THYROGEN® IM en los Días 1 y 2, antes de la terapia con yodo radioactivo, el nivel sérico pico promedio de TSH fue de 150 μU/mL (Día 3), el cual disminuyó hasta 19 μU/mL en el Día 5. Por lo menos 105 de los 115 pacientes tuvieron un rastreo corporal total positivo en donde THYROGEN® permitió la captación de yodo radioactivo por los remanentes de tiroides o metástasis de cáncer de tiroides.

A setenta y seis pacientes (n=76) se les administró THYROGEN® debido a que sus médicos pensaban que la administración de THYROGEN® podía reducir el potencial riesgo de eventos clínicos graves (Robbins, 2006). De esos, veinticinco pacientes (n=25) experimentaron previamente eventos clínicos graves específicos (por ejemplo, compromiso respiratorio, complicaciones en el SNC, agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad arterial coronaria o empeoramiento de la enfermedad psiquiátrica, y otros no especificados) durante el retiro de la hormona tiroidea. Los médicos de 51 de los 76 pacientes habían solicitado el uso de THYROGEN® debido a que consideraban que sus pacientes se encontraban en riesgo de sufrir complicaciones graves, aun cuando los pacientes no habían experimentado previamente la complicación especificada. Durante la terapia con THYROGEN®, esos tipos de eventos pre-especificados se presentaron en 3/25 (12%) pacientes con eventos clínicos previos graves y 4/51 (8%) pacientes no tuvieron eventos clínicos previos graves.

Sesenta y tres de los 115 pacientes presentaron síntomas relacionados a su cáncer de tiroides en el registro basal. Se consideró que los síntomas mejoraron, de acuerdo a lo indicado por los médicos en el 23%, 29%, 14% y 24% de esos pacientes evaluados a los 3, 6, 9 y 12 meses, respectivamente, después de THYROGEN® y el yodo radioactivo. De los 20 pacientes con dolor crónico significativo debido a metástasis en el registro basal, se reportó que el dolor óseo mejoró en 10 pacientes (50%) durante los meses después de la administración de THYROGEN® más yodo radioactivo. Varios de esos pacientes experimentaron un empeoramiento transitorio del dolor óseo durante unos cuantos días durante el tratamiento, pero después se redujo el dolor óseo. Diez de los pacientes con síntomas pulmonares al ingreso (n=31) reportaron mejoría.

El cambio en los valores séricos de Tg en el tiempo se pudo evaluar en 51 pacientes. El tratamiento con THYROGEN® y el yodo radioactivo ocasionó que el nivel sérico de Tg fuera más bajo (o sin cambios si el nivel basal de Tg había estado en el límite de detección inferior) cuando se comparó con el valor basal en el 65%, 78%, 46% y 73% de los pacientes evaluados a los 3, 6, 9 y 12 meses después del tratamiento.

En este análisis retrospectivo de los 115 pacientes reclutados en el Programa de Uso Compasivo, la comparación del rastreo corporal total en el tiempo fue evaluado en 16 pacientes a quienes se les había realizado un rastreo de diagnóstico basal y de seguimiento, y en 21 pacientes a quienes se les había realizado un rastreo basal y uno o más rastreos de seguimiento posteriores a la terapia. El rastreo diagnóstico inicial se comparó con el rastreo diagnóstico más reciente, y fue calificado como mejoría en el 0%, 75%, 50% y 63% de los pares de rastreo evaluados a los 3, 6, 9 y 12 meses, respectivamente. Cuando se comparó con el rastreo post-terapia previo, el rastreo de seguimiento posterior a la terapia fue calificado como mejoría en el 50%, 17%, 44% y 43% de los comparativos de rastreo evaluados a los 3, 6, 9 y 12 meses, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula.

No se administre durante el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Se desconoce si THYROGEN® puede producir daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. Se debe tener precaución cuando se administra THYROGEN® a mujeres embarazadas, valorando riesgo-beneficio.

Lactancia:

Se desconoce si el fármaco es excretado en la leche materna. Se debe tener precaución cuando THYROGEN® se administra a madres en lactación, valorando riesgo-beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los datos de las reacciones adversas producidas por el fármaco se derivaron de la vigilancia posterior a la comercialización y de los estudios clínicos. Los porcentajes en la siguiente tabla representan las reacciones adversas experimentadas por 481 pacientes con cáncer de tiroides, quienes participaron en un total de los seis estudios clínicos con THYROGEN®: Cuatro estudios de uso en diagnóstico y dos estudios de ablación. La mayoría de los pacientes recibieron 2 inyecciones intramusculares de 0.9 mg de tirotropina alfa cada una, con 24 horas de separación entre dosis.

El perfil de seguridad de los pacientes que recibieron THYROGEN® como tratamiento adyuvante para la ablación con yodo radioactivo de los residuos tiroideos, quienes fueron sometidos a una tiroidectomía debido a cáncer de tiroides bien diferenciado, es similar a la de los pacientes que recibieron THYROGEN® para propósitos diagnósticos.

Las reacciones adversas más comunes producidas por el fármaco (>5%) reportadas en los estudios clínicos fueron náusea (11.0%) y cefalea (6.0%). Las reacciones producidas por el fármaco reportadas en ≥1% de los pacientes en los estudios combinados se resumen a continuación. En algunos estudios, un paciente individual pudo haber participado tanto en la Fase Eutiroidea (THYROGEN®) como en la Fase Hipotiroidea (retiro).

Resumen de las reacciones adversas producidas por el fármaco*. Durante la Fase eutiroidea en todos los estudios clínicos (≥1%).

* Las reacciones adversas producidas por el fármaco se refieren a las experiencias adversas que se determina tienen una relación causal, de acuerdo a lo determinado por un proveedor de atención médica y/o el patrocinador.

Además, las reacciones adversas poco comunes (≥0.1% y <1%) reportadas en al menos 2 pacientes de los estudios clínicos, incluyeron influenza, parestesia, sensación de calor, ageusia, diarrea, disgeusia y dolor de cuello.

La administración de THYROGEN® puede producir síntomas transitorios similares a la influenza (<48 horas) (también llamados síntomas similares a la gripe), los cuales pueden incluir fiebre (> 38ºC), escalofríos/temblores, mialgia/artralgia, fatiga/astenia/malestar y cefalea no focal.

Se han reportado muy raras manifestaciones de hipersensibilidad a THYROGEN® en los escenarios clínicos posteriores a la comercialización y en programas de tratamiento especiales que involucran a pacientes con enfermedad avanzada: éstas son urticaria, sarpullido, prurito, bochornos y signos y síntomas respiratorios.

En los estudios clínicos ninguno de los pacientes ha desarrollado anticuerpos a tirotropina alfa, ya sea con el uso único o repetido (27 pacientes) del producto.

Se puede presentar el crecimiento del tejido tiroideo residual o metástasis, después del tratamiento con THYROGEN®. Esto puede conducir a síntomas agudos, los cuales dependen de la localización anatómica del tejido. Por ejemplo, se ha presentado hemiplejia, hemiparesia o pérdida de la visión en los pacientes con metástasis en el SNC. También se ha reportado edema laríngeo, dolor en el sitio de metástasis e insuficiencia respiratoria requiriendo de traqueotomía, después de la administración de THYROGEN®. Se recomienda considerar el pre-tratamiento con corticoesteroides para los pacientes en quienes la expansión del tumor local puede comprometer estructuras anatómicas vitales.

Los datos posteriores a la comercialización sobre las reacciones adversas producidas por el fármaco, en los pacientes quienes recibieron THYROGEN® como tratamiento adyuvante para la ablación con yodo radioactivo, de los remanentes de tejido tiroideo que han sido sometidos a tiroidectomía por un cáncer de tiroides bien diferenciado y de los pacientes quienes recibieron THYROGEN® para propósitos diagnósticos, son similares a los datos de reacciones adversas producidas por el fármaco en los estudios clínicos. Esas reacciones adversas incluyen cefalea, fatiga, vómito, mareos, parestesia, astenia, diarrea y reacciones en el sitio de inyección (por ejemplo, malestar, dolor y prurito en el sitio de inyección).

Se han reportado casos muy raros de eventos vasculares cerebrales en las pacientes de sexo femenino, en la experiencia posterior a la comercialización a nivel mundial. Se desconoce la relación con la administración de THYROGEN®.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Se han realizado cuatro estudios de toxicología, dos en roedores y dos en primates, utilizando inyecciones diarias y repetidas de rhTSH. En un estudio de dosis única se utilizaron ratas hembra y macho, las inyecciones de bolo fueron administrada hasta niveles de 7.14 Ul/kg (equivalente a 50 veces la dosis esperada en humanos). No se observaron efectos tóxicos, ya sea macroscópico o microscópico, en este estudio que podrían atribuirse a la administración de rhTSH. En un estudio de dosis repetidas, a las ratas se les administró rhTSH en 5 inyecciones intramusculares diarias a niveles de hasta 1.43 Ul/kg (equivalente a 10 veces la dosis esperada en humano) sin que se observaran efectos tóxicos relacionados con la dosis.

En un estudio de dosis única en monos Cynomolgus machos y hembras, se administraron inyecciones intramusculares únicas de rhTSH en niveles equivalentes a 0.25x, 1x, y 4x de la dosis única esperada en humanos. No hubo cambios que se consideraran como indicativos de una respuesta adversa o tóxica a rhTSH. A los monos Cynomolgus también se les administró rhTSH en tres inyecciones intramusculares diarias consecutivas en bolo a niveles que se extendieron a 4 veces la dosis en humanos. No hubo cambios considerables que se indicaran una respuesta adversa o tóxica a rhTSH.

La prueba de toxicidad preclínica limitada está justificada, como lo reconoce la directriz de la guía ICH 16, dada la similitud del biofármaco con la hormona humana. La tirotropina alfa parece comportarse de manera idéntica a una proteína humana.

Carcinogénesis:

No se han realizado estudios de toxicidad a largo plazo en animales, con THYROGEN® para evaluar el potencial carcinogénico del medicamento.

Mutagénesis:

THYROGEN® no fue mutagénico en el ensayo de Mutación Inversa Bacteriana.

Alteraciones de la fertilidad:

No se han realizado estudios con THYROGEN® para evaluar los efectos sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Fármaco/fármaco:

No se han realizado estudios formales de la interacción entre THYROGEN® y otros productos medicinales. En los estudios clínicos no se han observado interacciones entre THYROGEN® y las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4), cuando fueron administradas concurrentemente.

El uso de THYROGEN® permite el rastreo con yodo radioactivo mientras los pacientes se mantienen eutiroideos con T3 y/o T4. Los datos sobre la cinética de yodo radioactivo indican que la depuración de yodo radioactivo es aproximadamente 50% mayor en estado eutiroideo, en comparación con un estado hipotiroideo en el cual se espera una disminución de la función renal, resultando por lo tanto en una menor retención de yodo radioactivo en el cuerpo al momento de la imagen. Este factor deberá tomarse en consideración al seleccionar la actividad del yodo radioactivo para utilizarse en estudios gammagráficos.

Fármaco/alimentos:

No se conoce alguna.

Incompatibilidades farmacéuticas:

No se conocen. El material de la inyección no deberá mezclarse con otras sustancias.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El estándar de referencia para determinar si los pacientes tienen residuos tiroideos o cáncer es de una Tg en estado hipotiroideo ≥2.0 ng/mL y/o un rastreo hipotiroideo (ya sea de diagnóstico o posterior a la terapia). Este análisis evaluó si la prueba de Tg después de la administración de THYROGEN® mejoró la sensibilidad diagnóstica de una prueba de Tg en los pacientes con una Tg negativa sobre la terapia de supresión de hormona tiroidea (THST) utilizando un corte de 2.0 ng/mL. Debe observarse que en los estudios clínicos los niveles de Tg obtenidos con THYROGEN® generalmente fueron más bajos que los niveles de Tg en hipotiroidismo y por lo tanto los médicos pueden necesitar utilizar un nivel de corte de Tg más bajo al utilizar THYROGEN®, en comparación a lo que se utilizaría con Tg en estado hipotiroideo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Consideraciones previas a la administración de THYROGEN®:

Sólo los médicos con conocimientos en el manejo de los pacientes con cáncer de tiroides deberán administrar THYROGEN®.

THYROGEN® deberá administrarse únicamente por vía intramuscular. No deberá administrarse intravenosamente.

Se deberá tener precaución cuando THYROGEN® se administre a los pacientes que han sido tratados previamente con TSH de bovino, y en particular, con aquellos pacientes quienes han experimentado reacciones de hipersensibilidad a TSH bovina.

Se sabe que THYROGEN® produce un incremento transitorio pero significativo en las concentraciones séricas de la hormona tiroidea cuando se administra a los pacientes quienes aún tienen un tejido tiroideo sustancial in situ.

Por lo tanto, es necesario realizar una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio individual para los pacientes con un significativo tejido tiroideo residual.

Debido a un incremento en los niveles de TSH, posterior a la administración de THYROGEN®, los pacientes con cáncer de tiroides con enfermedad metastásica, particularmente en espacios limitados (por ejemplo, cerebro, médula espinal, la órbita o tejidos blandos del cuello) pueden ser sujetos a edema local o hemorragia focal en el sitio de esas metástasis. Se recomienda que se considere el tratamiento previo con corticoesteroides en tales pacientes en quienes la expansión tumoral local puede comprometer estructuras anatómicas vitales, antes de la administración de THYROGEN® (ver sección Reacciones secundarias y adversas para presentaciones específicas en el sitio).

Los médicos utilizan un amplio rango de actividades de 131I para alcanzar la ablación del remanente. Los estudios publicados acerca del uso de THYROGEN® para lograr la ablación del remanente han utilizado de 30 mCi a 110 mCi de 131I. (Barbaro, J Clin Endocrinol Metab, 2003; Pacini, J Clin Endocrinol Metab, 2002; Robbins, Thyroid, 2001; Robbins, J Nucl Med, 2002; Pacini, J Clin Endocrinol Metab, 2006; Pilli, J Clin Endocrinol Metab, 2007; Tuttle, J Nucl Med, 2008; Rosário, J Nucl Med, 2008; Remy, J Nucl Med, 2008; Elisei, J Clin Endocrinol Metab, 2009; Tuttle, Thyroid, 2010; Lee, Thyroid, 2010; Taïeb, J Clin Endocrinol Metab, 2010). El estudio de Genzyme (THYR-008-00) empleó 100 mCi±10% en todos los pacientes (Pacini, J Clin Endocrinol Metab, 2006). Dos estudios prospectivos mayores, aleatorizados, controlados compararon el uso de 30 mCi contra 100 mCi en pacientes preparados para ablación usando, ya fuera THYROGEN® o retiro de hormona tiroidea (Schlumberger N Engl J Med, 2012, Mallick, N Engl J Med, 2012). La eficacia de la ablación de remanentes fue alta y comparable tanto para 30 mCi o 100 mCi, o para estimulación con THYROGEN® o retiro de hormona tiroidea. Los datos de seguimiento a largo plazo en los Estudios ESTIMABL1 e Hilo confirmaron resultados similares en los pacientes de los cuatro grupos de tratamiento (ver sección de Farmacocinética y farmacodinamia).

Hubo menos efectos colaterales tempranos en los pacientes que recibieron 30 mCi+THYROGEN® que en los que recibieron 100 mCi y THYROGEN® o TSHT (Mallick, N Engl J Med, 2012). Múltiples factores contribuyen a la decisión acerca de cuál dosis de 131I debe administrarse para un paciente determinado, tal como el tamaño del tejido residual y el riesgo percibido de recurrencia de cáncer de tiroides (por ejemplo en función de la edad, tipo y tamaño del tumor, extensión de la enfermedad). Las actividades de yodo radioactivo que se puede asociar con mayor frecuencia a complicaciones del tratamiento tales como dolor e inflamación en las glándulas salivales, boca seca persistente, ojos secos o sentido del gusto alterado. Los médicos deben evaluar los riesgos y los beneficios al seleccionar una dosis de 131I para lograr una ablación del remanente para un paciente determinado.

Consideraciones posteriores a la administración de THYROGEN®:

En los estudios clínicos realizados, la combinación del rastreo corporal completo y las pruebas de tiroglobulina después de la administración de THYROGEN®, incrementó la tasa de detección del tejido tiroideo residual o cáncer, cuando se comparó con cualquier prueba diagnóstica sola. Se pueden presentar resultados falsos con THYROGEN® al igual que con otras modalidades diagnósticas. Si persiste una elevada sospecha de enfermedad metastásica persistente, deberá considerarse realizar un diagnóstico confirmatorio de retiro mediante rastreo corporal total y pruebas de Tg con retiro hormonal posteriores a la terapia.

Insuficiencia renal:

No se ha(n) identificado el (los) órgano(s) de depuración de rhTSH en el hombre, pero los estudios de TSH derivada de la hipófisis sugieren la participación del hígado y los riñones. La información obtenida de la vigilancia posterior a la comercialización, así como la información publicada (Jawa 2003, Mazzaferri 2000, Driedger 2006 y Pitoia 2006), sugiere que la eliminación de THYROGEN® es significativamente más lenta en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis, resultando en un incremento prolongado de los niveles de TSH. Estos pacientes pueden tener niveles de TSH marcadamente elevados hasta por dos semanas después del tratamiento, los cuales pueden conducir a un incremento en el riesgo de cefalea y náusea. No existen estudios de esquemas de dosificación alternativos de THYROGEN® en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis, para guiar la reducción de la dosis en esta población.

En los pacientes con una insuficiencia renal significativa, la dosis de 131I deberá ser seleccionada cuidadosamente por un médico nuclear.

Uso en geriatría:

Los resultados de estudios controlados no muestran ninguna diferencia en la seguridad y la eficacia de THYROGEN® entre los pacientes adultos menores de 65 años de edad y aquellos mayores de 65 años de edad.

Deberá realizarse una cuidadosa evaluación de la relación de riesgo/beneficio en los pacientes de edad avanzada con riesgo elevado, con tumores tiroideos funcionantes y/o pacientes con cardiopatía (por ejemplo enfermedad cardiaca valvular, cardiomiopatía, coronariopatía y taquiarritmia previa o actual), sometidos a la administración de THYROGEN®.

Uso en pediatría:

No se ha establecido la seguridad ni la efectividad en pacientes menores de 18 años en los estudios clínicos.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria pesada:

Hasta ahora no se conoce ninguno.

Pruebas de laboratorio útiles para el monitoreo de los pacientes:

No se ha indicado la realización de pruebas específicas rutinarias para el monitoreo de los pacientes con cáncer de tiroides, después de recibir THYROGEN®. Por ejemplo, no se recomienda la medición rutinaria de los niveles séricos de TSH debido a que esto puede causar confusión en algunos médicos que están acostumbrados a observar niveles séricos de TSH mayores de 25 μU/mL en los pacientes con cáncer hipotiroideo. Desde luego, los niveles séricos de TSH de los pacientes después de la administración de THYROGEN® pueden disminuir por debajo de ese nivel varios días después de la inyección, pero esto no impacta la utilidad de THYROGEN® en la indicación para el tratamiento del cáncer.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Se recomienda el esquema de dos inyecciones; la dosis de 0.9 mg de THYROGEN® se administra intramuscularmente (IM), seguida por una segunda inyección IM de 0.9 mg 24 horas después.

Vía de administración: Intramuscular.

Después de la reconstitución con 1.2 mL de agua estéril inyectable, se administra 1.0 mL de la solución (0.9 mg de tirotropina alfa) por medio de una inyección intramuscular en el glúteo.

Para la imagen con yodo radioactivo o el tratamiento, el yodo radioactivo deberá administrarse 24 horas después de la inyección final de THYROGEN®. El rastreo diagnóstico deberá realizarse 48 horas después de la administración del yodo radioactivo, mientras que el rastreo posterior a la terapia puede retrasarse durante algunos días para permitir que disminuya la actividad basal del isótopo.

La fórmula no contiene agentes antimicrobianos, por lo que deberá usarse una técnica aséptica adecuada para la reconstitución del liofilizado para prevenir cualquier contaminación microbiológica.

Si no se administra todo el contenido del frasco, deseche el sobrante.

Se recomiendan los siguientes parámetros, como han sido utilizados en los estudios clínicos, para el rastreo diagnóstico con yodo radioactivo con THYROGEN®:

• Utilizar una actividad diagnóstica de 4 mCi (148 MBq) de yodo radioactivo (131I).

• Se requiere de imágenes del cuerpo completo obtenidas durante un mínimo de 30 minutos y/o conteniendo un mínimo de 140,000 conteos.

• Los tiempos de rastreo de imágenes únicas (macha) de las regiones del cuerpo durante 10-15 minutos o menos si el número mínimo de cuentas se alcanza antes (esto es 60,000 para un gran campo de visión de la cámara, cuentas de 35,000 para un pequeño campo de visión).

Ver sección Precauciones generales para la selección de una actividad apropiada de 131I para la ablación del remanente.

Para la prueba de tiroglubulina (Tg) sérica, la muestra de sangre deberá obtenerse 72 horas después de la inyección final de THYROGEN®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los datos relativos a la exposición del paciente a niveles por arriba de la dosis recomendada están limitados a los estudios clínicos y al programa de uso compasivo. En total cuatro pacientes experimentaron síntomas después de recibir dosis de THYROGEN® más elevadas que las recomendadas. Dos pacientes tuvieron náusea después de la administración de la dosis IM de 2.7 mg, y en uno de esos pacientes, el evento también se acompañó de debilidad, mareos y cefalea. El tercer paciente experimentó náusea, vómito y bochornos después de la administración de la dosis IM de 3.6 mg. En el programa de tratamiento especial, un paciente de 77 años de edad recibió 4 dosis de 0.9 mg de THYROGEN® durante 6 días, desarrolló fibrilación atrial, descompensación cardiaca e infarto del miocardio fatal 2 días después.

Un paciente adicional reclutado en un estudio clínico experimentó síntomas después de recibir THYROGEN® por vía intravenosa. Este paciente recibió dosis de 0.3 mg de THYROGEN® como bolo intravenoso (IV) único y, 15 minutos después experimentó náusea severa, vómito, diaforesis, hipotensión y taquicardia.

En caso de sobredosificación se debe asegurar en primera instancia la estabilidad hemodinámica del paciente, el balance hidroelectrolítico y en casos relevantes el uso de antieméticos.

PRESENTACIÓN:

Caja con 2 frascos ámpula con 1.1 mg de liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2ºC y 8ºC.

La solución reconstituida se conserva 24 horas en refrigeración entre 2ºC y 8ºC, protéjase de la luz. No se congele. El producto diluido es estable hasta por 24 horas entre 2ºC y 8ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo, la lactancia, ni en menores de 18 años. Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. No se administre si el cierre ha sido violado. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. THYROGEN® no debe ser diluido ni mezclado con ningún otro medicamento. THYROGEN® no debe considerarse como intercambiable con otras tirotropina alfa, debido a que no se han establecido pruebas de bioequivalencia para los medicamentos huérfanos, por lo que implica un riesgo en términos de seguridad y/o eficacia para el paciente.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México.

Clave interna: MX-IPPA-THYROGEN-Sol-(CCDS-v1)