FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Cianocobalamina (Vitamina B12) 250 mcg
Clorhidrato de piridoxina equivalente a 50 mg de
piridoxina (Vitamina B6)
Clorhidrato de tiamina equivalente a 100 mg de tiamina (Vitamina B1)
Exipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

TIAMINAL® B12 TRIVALENTE A.P. está indicado en la prevención y/o tratamiento de las deficiencias de vitaminas contenidas en su fórmula y en situaciones en que aumentan los requerimientos de éstas, como ocurre en la diabetes, alcoholismo, beriberi, encefalopatía de Wernicke, operados de gastrectomía parcial o total, síndromes de malabsorción intestinal, anemia intestinal, anemia megaloblástica, anemia perniciosa y actividad física intensa. Auxiliar en el tratamiento de las neuritis y neuralgias. Se considera como un hematopoyético.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Las vitaminas B1, B6 y B12 intervienen en el metabolismo de todas las células del organismo, destacándose su actividad principalmente sobre las células del sistema nervioso.

Vitamina B12 o Cianocobalamina:

Farmacocinética: La vitamina B12 corresponde a las substancias denominadas cobalaminas que poseen cobalto en su molécula. La cianocobalamina posee un grupo cianuro unido al cobalto, en tanto que la hidroxocobalamina se une a un grupo hidroxilo; ambas poseen la misma actividad terapéutica. El hombre no la sintetiza pero la obtiene al ingerir productos animales en su dieta.

Es esencial para el crecimiento y replicación celular, en el metabolismo de lípidos, para la formación de ADN, y la maduración normal de los eritrocitos. Se requiere para la síntesis de mielina y para mantener la integridad del tejido neuronal.

Absorción: La ciano y/o la hidroxocobalamina se absorben fácilmente por vía intramuscular. Por vía oral su absorción en individuos normales es de 70%; sin embargo, para que ocurra se requiere la presencia del “Factor intrínseco gástrico” que al combinarse con la vitamina B12 permite su absorción al formar un complejo en el íleon. Hay una proporción de vitamina que puede absorberse por difusión pasiva una vez que el mecanismo mediado por el factor intrínseco se satura con concentraciones plasmáticas de 1.5 a 3 μg de vitamina B12, el mismo fenómeno ocurre con la anemia perniciosa debida a la ausencia de factor intrínseco. La difusión pasiva en este caso se logra con dosis altas de cianocobalamina (1,000 μg o más), que permite alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos.

Alcanza una Cmáx de 20 a 90 ng/dL con una concentración plasmática promedio de 45 ng/dL. Sin embargo, puede tardar de 8 a 12 horas debido a su retención en la pared del íleon. La concentración plasmática normal es de 200 a 900 pg/mL, con una media de 450 pg/mL. Las enfermedades como la anemia megaloblástica o el daño neurológico aparecen con concentraciones menores de 100 pg/mL.

Distribución: En el plasma se encuentra entre 80 a 85% combinada con las globulinas: transcobalamina I y II, esta última es la que realiza el transporte de la vitamina B12 a los tejidos. El hígado es un sitio de distribución importante, donde se almacena de un 50 hasta el 90% (1 a 10 mg), unida a transcobalamina I y transcobalamina Ill y se transforma a su forma activa a una velocidad de 0.5 a 8 μg al día.

Excreción: La vitamina B12 se elimina en su forma libre por el riñon hasta en un 60 y 70%, ocurriendo la máxima eliminación dentro de las primeras 24 horas postadministración.

La fracción excretada está relacionada con la dosis administrada, siendo de alrededor del 10% con 50 μg de cianocobalamina por vía intramuscular y de 85% con 100 μg de hidroxocobalamina en 48 a 72 horas. La vida media de eliminación de la vitamina B12 es de 5 días.

Una escasa cantidad se excreta con la leche materna. Entre 1 a 3 μg se elimina por vía biliar y un poco más de 50% se reabsorbe por el circuito enterohepático.

El compuesto original tarda de 26 a 31 horas en eliminarse despúes de una dosis de 5 a 10 gramos.

Se sabe que en el intestino grueso se producen de 10 a 15 μg de vitamina B12 diariamente; sin embargo, es excretada en las heces sin ser absorbida.

Farmacodinamia: La vitamina B12 se transforma intracelularmente en las coenzimas metilcobalamina y 5"-desoxiadenosilcobalamina que se sintetizan a partir de la hidroxocobalamina o de la cianocobalamina. Es esencial para el crecimiento, la replicación celular y el mantenimiento de la vaina de mielina de todo el sistema nervioso. La metilcobalamina es la principal cobalamina presente en el plasma y se requiere para la formación de metionina y su derivado la S-adenosil-metionina a partir de la homocisteína. Este proceso tiene por fin regenerar continuamente el tetrahidrofolato que es indispensable para la síntesis de las purinas, esenciales en las síntesis del ADN e indispensable para la eritropoyesis y trofismo normal de las células epiteliales.

En ausencia de la vitamina B12, el tetrahidrofolato no puede ser regenerado de su forma inactiva el 5-metil-tetrahidrofolato y se agrega una deficiencia funcional de folatos.

Por la deficiencia de la vitamina B12, la replicación del ADN presenta alteraciones secundarias a un defecto de la replicación cromosómica que produce la incapacidad de las células para completar las divisiones nucleares necesarias. La maduración citoplasmática continúa generando células grandes y anormales o incrementa la muerte celular, como es el caso de la anemia megaloblástica macrocítica o anemia perniciosa.

La 5"-desoxiadenosilcobalamina es importante en la transformación (isomerización) de la metilmalonilcoenzima A (metilmalonil-CoA), en succinil-CoA producida por la enzima metilmalonil CoA-mutasa con intervención de la 5"-desoxiadenosilcobalamina, aunado a una deficiencia de metionina sintetasa y al bloqueo de la conversión de metionina a S-adenosilmetionina.

Normalmente, la metilmalonil-CoA procede de la propionil-CoA que es el metabolito principal de degradación de los ácidos grasos con número impar de carbonos; la formación de la succinil-CoA con intervención de la 5"-desoxiadenosilcobalamina hace posible la metabolización de los ácidos grasos a través del ciclo de los ácidos tricarboxílico (ciclo de Krebs), ya sea a su oxidación final a la síntesis de ácidos grasos necesarios para la mielina, lipoproteína indispensable para conservar la integridad del Sistema Nervioso.

Vitamina B1 o tiamina:

Farmacocinética: Las reservas de tiamina en los tejidos son escasas y la ingestión diaria insuficiente es la causa principal de la deficiencia de tiamina. En el organismo se transforma en una coenzima, el pirofosfato de tiamina, que es la forma activa, también conocida como cocarboxilasa.

Absorción: Después de su administración por vía oral, la tiamina se absorbe por vía oral de acuerdo con las necesidades orgánicas aproximadamente un 5.3% de la dosis. Sólo de 0.06 a 6.0 μg/dL de la dosis total llega a la sangre.

Distribución: Se distribuye principalmente en hígado, músculo, cerebro, líquido cefalorraquídeo, riñón y corazón en forma de pirofosfato de tiamina.

Metabolismo: El pirofosfato de tiamina se destruye parcialmente en el organismo y el resto se excreta.

Excreción: Del 20 al 40% de la dosis dada se excreta con la orina a partir de una ingesta diaria de 526.5 μg. Pequeñas cantidades pueden excretarse con el sudor y la leche. La eliminación depende de la dosis y del estado de deficiencia del organismo. Cuando hay saturación de los depósitos se inicia la eliminación.

Farmacodinamia: Se sabe que una deficiencia de tiamina ocasionará deficiencia en la oxidación de los carbohidratos que conlleve a trastornos funcionales de diversos tejidos, especialmente en el corazón y sobre todo en el sistema nervioso central, cuyo metabolismo depende casi exclusivamente del consumo de glucosa. La fuente exógena de tiamina es necesaria para llevar a cabo este proceso metabólico.

La tiamina que se ingiere en la dieta se combina con ATP (adenosin trifosfato) en el hígado, los riñones y los leucocitos dando como resultado difosfato de tiamina.

La depleción de la tiamina e hidroxicobalamina provocan desmielinización que a la larga resulta en neuritis y polineuritis del diabético, del alcohólico y del embarazo.

La tiamina promueve la descarboxilación del ácido pirúvico y de los ácidos α-cetoglutáricos. En el ciclo de Krebs hace que el ácido pirúvico pase por las etapas de piruvato activo y acetaldehído activo y finalmente mediante la intervención del ácido tióctico o ácido lipóico se acetila la coenzima A obteniendo acetil-coenzima A, sustrato primordial del metabolismo oxidativo de los carbohidratos. Cuando el piruvato no se convierte en acetil-CoA no se puede usar vía aerobia, provocando acumulación del ácido pirúvico y se convierte a ácido láctico. La ausencia de NADH estimula la vía de glicólisis anaerobia y promueve la producción de ácido láctico. Es de esperarse que el paciente presente acidosis láctica.

Los datos clínicos de una deficiencia de tiamina se presentan 2 a 3 semanas después de la pobre ingesta o absorción de esta vitamina.

Vitamina B6 o Piridoxina:

Farmacocinética: Los compuestos naturales de la vitamina B6 son piridoxina, piridoxal y piridoxamina. Los tres compuestos poseen las mismas propiedades biológicas y por ello se les denominan, a cualquiera de ellas, vitamina B6; sin embargo, el Consejo de Farmacia y Química únicamente reconoce como vitamina B6 a la piridoxina.

Absorción: La piridoxina se absorbe ampliamente a nivel yeyunal por difusión pasiva posterior a la administración por vía oral. El Tmáx es de 1.25 h. Las concentraciones séricas normales son de 30 a 80 ng/mL.

Distribución: Se almacena principalmente en el hígado y en menor proporción en el músculo y el cerebro. El almacenaje corporal total es de 167 mg aproximadamente. El fosfato de piridoxal es la forma activa de la vitamina B6 en el cuerpo humano y atraviesa la placenta alcanzando una concentración en el feto 5 veces las del plasma materno. En la leche materna alcanza una concentración de 150 a 240 ng/mL después de una toma de 2.5 a 5 mg diarios.

Metabolismo: Los erotrocitos y el metabolismo del primer paso hepático convierten a la piridoxina en fosfato de piridoxal. Para que el fosfato de piridoxal plasmático pueda almacenarse es necesario que ocurra una defosforilación extracelular para que posteriormente se fosforile nuevamente en el hepatocito. La rivoflavina es necesaria para llevar a cabo este proceso metabólico. Esta reacción es catalizada por la fosfatasa alcalina.

La forma activa de la vitamina es el fosfato de piridoxal y es el mayor metabolito liberado a la circulación; sin embargo, el fosfato de piridoxina también es biológicamente activo. La isoniazidaza tiene la propiedad de inhibir a la enzima piridoxalquinasa, que transforma el piridoxal en fosfato de piridoxal, por lo que este fármaco antituberculoso provoca deficiencia de piridoxina. El piridoxal y el fosfato de piridoxal son las principales formas presentes en la sangre y se encuentran ligados a las proteínas.

Normalmente ocurre un rápido equilibrio entre la fosforilación y defosforilación del piridoxal. El piridoxal que no es fosforilado es rápidamente metabolizado a ácido 4-piridóxico, el cual no es biológicamente activo.

Excreción: Su vida media de eliminación es de 15 a 20 días. Es principalmente por vía renal (en total un 70% de la dosis a las 5 horas y el resto más lentamente, en forma de ácido 4-piridóxicio (35-63%) y otra parte sin cambio (piridoxina, piridoxal o piridoxamina). La vitamina eliminada sin cambio se incrementa cuando las dosis administradas son mayores a 100 mg. En la bilis se excreta un 2% de la dosis ingerida.

Farmacodinamia: La piridoxina se convierte a fosfato de piridoxal en el hígado (la forma activa de la vitamina). Este influye en el metabolismo del trioptofano a niacina y de metionina a cisteína. Esta coenzima está involucrada en numerosas transformaciones metabólicas de proteínas y aminiácidos (tirosina, histidina, lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, serina y treonina), incluyendo reacciones de transaminación y otras reacciones catalizadas por el piridoxal son importantes para el metabolismo del nitrógeno.

Es un cofactor de glucógeno-fosforilasa y está involucrado en el metabolismo de las aminas cerebrales (serotonina, norepinefrina y dopamina) y ácidos grasos poliinsaturados y fosfolípidos. Aparentemente también es un modulador de las hormonas esteroides observado en modelos animales.

Es esencial en la síntesis del ácido gamma aminobutírico (GABA) y en la síntesis del grupo hemo.

Su deficiencia en el adulto provoca alteraciones en los nervios periféricos, piel, membranas mucosas y el sistema mehatopoyético. Los síntomas clásicos son la dermatitis seborrerica, anemia microcítica, convulsiones, depresión y confusión. También provoca la acumulación del ácido xanturénico y la disminución de la actividad de la enzima transaminasa glutámico-oxaloacética en los eritrocitos.

CONTRAINDICACIONES:

Este medicamento no debe administrarse en personas:

• Hipersensibles a los componentes de la fórmula.

• En aquellos con hipersensibilidad al cobalto o cianuro.

• Con policitemia vera.

En el caso de la enfermedad de Leber temprana se ha reportado atrofia del nervio óptico acelerada posterior al uso de vitamina B12, por lo que se contraindica su uso.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Puede indicarse durante el embarazo y la lactancia, ya que los requerimientos vitamínicos se incrementan en estas condiciones, valorando beneficio vs. riesgo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las tablas siguientes contienen las reacciones adversas a la Piridoxina, Tiamina y Cianocobalamina. Se encuentran agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term), de acuerdo con el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MeDRA), versión 20.1.

Tabla 1: Reacciones adversas de la Cianocobalamina agrupadas por SOC y PT de acuerdo al MeDRA

Tiamina:

Tabla 2: Reacciones adversas de la Tiamina agrupadas por SOC y PT de acuerdo al MeDRA

Pirodixina:

Tabla 3: Reacciones adversas de la Pirodixina agrupadas por SOC y PT de acuerdo al MeDRA

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Cianocobalamina:

Se sabe que la deficiencia de cianocobalamina (vitamina B12) en modelos animales es teratógenica. En el humano se han estudiado casos de defectos de cierre del tubo neural (anencefalia) en madres con niveles muy bajos de vitamina B12. Éstos concluyeron que la depleción de vitamina B12 provoca depleción del ácido fólico y, por lo tanto, se provocan estos defectos. También se ha reportado anemia megaloblástica en hijos de madres con deficiencia de vitamina B12. La deficiencia severa resulta en anemia megaloblástica en la madre, con infertilidad y pobres resultados en el embarazo. La deficiencia leve no es un riesgo significativo para la madre o el feto, puesto que el feto acumula vitamina B12 en cantidades superiores a la madre a pesar de la deficiencia.

La siguiente tabla muestra los datos de toxicidad tanto en el humano como en diferentes especies animales.

Tabla 4: Datos de toxicidad en animales

LD50: dosis letal 50. LDLo: dosis letal inferior

Tiamina:

No se han encontrado efectos teratógenicos por la deficiencia de tiamina; sin embargo, sí se ha descrito beriberi en hijos de madres con deficiencia de tiamina. La concentración de tiamina, se ha comprobado, disminuye conforme avanza la lactancia y como ésta es la principal fuente de alimentación los primeros meses de vida, se sugiere que la madre sea suplementada con tiamina durante la lactancia.

La siguiente tabla muestra los datos de toxicidad tanto en el humano como en diferentes especies animales.

Tabla 5: Datos de toxicidad en animales

LD50: dosis letal 50

Piridoxina: En el caso de la piridoxina, su deficiencia también es teratogénica en modelos animales; sin embargo, no se ha asociado con malformaciones en el humano. La deficiencia de piridoxina durante el embarazo es un problema común en mujeres que no reciben un suplemento. No existe por el momento evidencia que indique que una deficiencia de esta vitamina sea la causa de alteraciones maternas o fetales. Dosis elevadas de piridoxina (50 mg) provocan una reducción significativa de la hiperémesis gravídica. La deficiencia severa se ha asociado a status convulsivo fetal o infantil y las dosis elevadas aparentemente son de bajo riesgo para el feto. En relación con la evidencia disponible no se ha visto tener un riesgo teratogénico.

La siguiente tabla muestra los datos de toxicidad tanto en el humano como en diferentes especies animales.

Tabla 6: Datos de toxicidad en animales

LD50: dosis letal 50. LDLo: dosis letal inferior.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cianocobalamina:

Absorción disminuida de B12: Antibióticos aminoglucósidos, colchicina, preparaciones de potasio de liberación prolongada, ácido aminosalicílico y sus sales, anticomiciales (fenitoína, fenobarbital, primidona), irradiación con cobalto, alcoholismo crónico.

Destrucción de vitamina B12 (in vitro): Ácido ascórbico (vitamina C).

Incremento de la absorción de la vitamina B12: Prednisdona (anemia perniciosa pero no en gastrectomía total).

Falta de acción hematopoyética de la vitamina B12: Clorafenicol.

Tiamina:

La tiamina aparentemente incrementa el efecto de los agentes que provocan bloqueo neuromuscular.

Disminución en la exposición a la tiamina: Fluorouracilo.

Piridoxina:

La piridoxina provoca una respuesta disminuida de la altretamina.

La piridoxina disminuye la efectividad de la levodopa, dado que aumenta su metabolismo, evitándose tal efecto si se administra concomitantemente carbidopa (inhibidor periférico de carboxilasa).

La cicloserina, isoniazida y penicilamina inhiben la acción de la piridoxina.

La administración de hidralazina o anticonceptivos orales concomitantemente con piridoxina incrementan los requerimientos de esta última.

Altas dosis de la piridoxina (más de 200 mg), disminuyen las concentraciones séricas de fenitoína y fenobarbital.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Cianocobalamina:

Por su coloración roja interfiere en las determinaciones colorimétricas y puede resultar en un falso positivo del incremento de la concentración de glucosa, creatinina, basófilos, triglicéridos, urobilinógenos, hemoglobina corpuscular media, hemoglobina, colesterol, fosfatos, proteínas séricas totales, bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina. También incrementa las detecciones de los siguientes parámetros del examen general de orina: cetonas, bilirrubina, eritrocitos, albúmina, nitritos, leucocitos, glucosa y las proteínas en la orina.

Puede incrementar o disminuir de forma artificial el pH de la orina.

Interfiere con la determinación colorimétrica y provoca una disminución en la cuantificación de ALT, amilasa, lactato deshidrogenasa.

También interfiere con las siguientes determinaciones, de las cuales no se puede predecir el resultado (incremento o reducciones): del INR (Razón Internacional Normalizada), el tiempo de protombina, el tiempo parcial de tromboplastia, AST, ácido úrico, creatina, creatinincinasa MB.

Tiamina:

Interfiere con la determinación de ácido úrico por el método de fosfotungstato y con la prueba de Ehrlich para detección de urobilinógeno.

Se ha reportado que dosis altas de tiamina interfieren con las determinaciones espectrofotométricas de Schack y Waxler para la teofilina sérica.

Piridoxina:

Se ha reportado una reacción falsa positiva al urobilinógeno, utilizando el reactivo de Ehrlich.

PRECAUCIONES GENERALES:

A pesar de tratarse de vitaminas, hacemos de su conocimiento que pueden provocar una reacción de anafilaxia o edema angioneuróticio.

Cianocobalamina:

La administración de B12 puede enmascarar la deficiencia de ácido fólico; asimismo, la administración de ácido fólico puede corregir la megaloblastosis ocasionada por la deficiencia de B12, pero no previene la progresión de las complicaciones neurológicas hasta hacerse irreversibles.

Debido al color rojo oscuro de la vitamina B12, puede provocar que la máquina de hemodiálisis se apague a pesar de no haber terminado el ciclo programado.

No se recomienda administrar a pacientes con díficil control de la presión arterial por que puede producir hipertensión de 180 mmHg (sistólica) y 110 mmHg (diastólica) o mayor.

Debe evitarse la exposición al sol después de una administración de vitamina B12, pues provoca fotosensibilidad.

Piridoxina:

Con la administración de piridoxina a dosis desde 200 mg/día puede ocurrir dependencia y síndrome de abstinencia.

Tiamina:

El alcoholismo, fiebre crónica, gastrectomía, hemodiálisis crónica, hipertiroidismo, infeciones prolongadas, enfermedades intestinales (esprue tropical, enteritis regional, diarrea persistente, enfermedad celíaca, resección del íleon) pueden incrementar los requerimientos de tiamina.

No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria con el consumo de estas vitaminas.

Este producto contiene colorante Azul No. 1 que puede producir reacciones alérgicas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Via de administración: Oral.

La administración de una cápsula al día cubre los requerimientos cotidianos del individuo, previamente referida, en aquellos que presentan alguna condición que incrementa los requeriemientos de estas vitaminas o que no tengan un aporte apropiado en la dieta.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis por cianocobalamina es rara y principalmente deberá sospecharse por la exacerbación de las reacciones adversas: cromaturia, eritema, erupciones cutáneas, incremento de la presión arterial, naúsea, cefalea, edema periférico, mareo, reacciones de hipersensibilidad. Debe manejarse con medidas de soporte y tratamiento sintomático. La hemodiálisis puede funcionar para tratar la sobredosis, pero por su color rojo, puede interferir en el adecuado funcionamiento de las máquinas de hemodiálisis. No se conoce un antídoto específico.

No se espera que la exposición a dosis altas puedan suponer un peligro, puesto que la que no es utilizada se excreta con la orina. Dosis parenterales de 100 a 500 mg se han administrado sin evidenciar efectos tóxicos, pero debido a su contenido de aluminio la toxicidad puede ser secundaria al mismo. No se han reportado eventos de toxicidad incluso con la ingesta de 300 mg/día por varias semanas. Se desconoce la existencia de un antídoto específico y se sugiere un manejo sintimático junto con medidas de soporte.

La piridoxina es considerada como no tóxica, el tratamiento a largo plazo (2 o más meses) con dosis altas (2000-6000 mg) pueden causar neuropatía sensorial axonal o síndromes neuropáticos, no está clara su patogénesis, se piensa que las neuronas del ganglio de la raíz dorsal son vulnerables a dosis altas de piridoxina.

Este cuadro se manifiesta por un deterioro del sentido de posición y vibración de los miembros distantes, ataxia sensorial progresiva, aunque la incidencia de este cuadro es muy pequeña.

Al descontinuar la piridoxina, la disfunción neurológica mejora gradualmente y después de un periodo prolongado, hay en la mayoría de los casos recuperación total.

Se sugiere un manejo sintomático y de soporte, puesto que no existe un antídoto específico. Se piensa que por sus características hidrofílicas puede ser eliminada por medio de diálisis.

En caso de anafilaxia secundaria a cualquiera de los componentes de la fórmula debe tratarse con oxigenoterapia, broncodilatadores, difenhidramina, corticoesteroides, vasopresores y epinefrina de acuerdo al cuadro presentado. Debe monitorizarse las TA y la frecuencia cardica.

Debe darse un manejo invasivo de la vía aérea en caso de que sea necesario.

PRESENTACIONES:

Caja con 24 o 30 cápsulas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese la caja bien cerrada a no más de 25 °C, en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. El uso durante el embarazo y la lactancia queda a criterio del médico. Este producto contiene colorante Azul no. 1 que puede producir reacciones alérgicas.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@silanes.com.mx

Hecho en México por:

LABORATORIOS SILANES, S.A. de C.V.

Eje 3 Norte. No 200 Esq. Prolongación 6 Norte No. 200,

Km 52.8, Parque Industrial Toluca 2000,

CP 50200, Toluca, México, México

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