FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada mL contiene:
Maleato de Timolol equivalente a 5 mg de Timolol
Vehículo cbp 1 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Timolol está indicado para disminuir la presión intraocular elevada.

Los ensayos clínicos han mostrado que Timolol reduce la presión intraocular en:

• Pacientes con hipertensión intraocular.

• Pacientes con glaucoma crónico de ángulo abierto.

• Pacientes afáquicos con glaucoma.

• Algunos pacientes con glaucoma secundario.

• Pacientes con ángulo estrecho y antecedentes de oclusión espontánea o iatrogénica de ángulo estrecho en el otro ojo, en los que es necesario disminuir la presión intraocular (véase Precauciones generales).

Timolol también está indicado como tratamiento concomitante del glaucoma infantil, que no es suficientemente controlado por otros medicamentos antiglaucomatosos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: En un estudio de las concentraciones plasmáticas del medicamento en seis sujetos se determinó la exposición sistémica al timolol tras la administración de Timolol al 0.5% dos veces al día.

El promedio de concentración plasmática máxima fue de 0.46 ng/ml tras la dosis matutina y de 0.35 ng/ml después de la dosis vespertina.

Farmacodinamia: El bloqueo de los receptores β-adrenérgicos disminuye el gasto cardiaco tanto en sujetos sanos como en cardiópatas.

En los pacientes con gran trastorno de la función del miocardio, dicho bloqueo puede inhibir el efecto estimulante del sistema nervioso simpático, que es necesario para mantener una función cardiaca adecuada. En los bronquios y los bronquiolos, el bloqueo de los receptores β-adrenérgicos aumenta la resistencia al paso del aire, debido a la falta de oposición a la actividad parasimpática.

Este efecto es potencialmente peligroso en los pacientes con asma u otros trastornos broncospásticos.

CONTRAINDICACIONES:

Timolol está contraindicado en pacientes con:

• Asma bronquial, antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica intensa.

• Bradicardia sinusal; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; insuficiencia cardiaca manifiesta; choque cardiogénico.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha estudiado el empleo de Timolol durante el embarazo. Su uso durante el embarazo requiere comparar los beneficios que se espera obtener con los posibles riesgos.

Madres lactantes: El timolol es detectable en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves al timolol en el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o no se administra el medicamento, teniendo en cuenta la importancia que éste tenga para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

TIimolol suele ser bien tolerado. En los ensayos clínicos y desde la salida del producto al mercado se han reportado las siguientes reacciones adversas tras la administración ocular de ésta o de otras formulaciones de maleato de timolol:

Órganos de los sentidos: Síntomas y signos de irritación ocular, como sensación de ardor y de pinchazos, conjuntivitis, blefaritis, queratitis, disminución de la sensibilidad corneal y sequedad ocular.

Trastornos visuales, que han incluido cambios de la refracción (debidos en algunos casos a la interrupción del tratamiento miótico), diplopía, ptosis y desprendimiento de la coroides después de procedimientos de filtración (véase Precauciones generales), tinnitus.

Cardiovasculares: Bradicardia, arritmia, hipotensión, síncope, bloqueo cardiaco, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, palpitaciones, paro cardiaco, edema, claudicación, fenómeno de Raynaud, frialdad de manos y pies.

Respiratorias: Broncospasmo (principalmente en pacientes con enfermedad broncospástica preexistente), insuficiencia respiratoria, disnea, tos.

Generales: Cefalea, astenia, fatiga, dolor en el pecho.

Cutáneas: Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis.

Hipersensibilidad: Signos y síntomas de reacciones alérgicas, como edema angioneurótico, urticaria, erupción cutánea localizada o generalizada.

Neurológicas/psíquicas: Mareo, depresión, insomnio, pesadillas, pérdida de memoria, aumento de los signos y síntomas de la miastenia grave, parestesias, disminución de la libido.

Aparato digestivo: Náusea, diarrea, dispepsia, sequedad de boca.

Aparato genitourinario: Enfermedad de Peyronie.

Inmunológicas: Lupus eritematoso sistémico.

Efectos colaterales potenciales: Se puede considerar que los efectos colaterales observados durante la experiencia clínica con maleato de timolol por vía sistémica son efectos potenciales de su aplicación tópica ocular.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad animal:

Carcinogénesis, mutagénesis y efecto sobre la fertilidad: En un estudio de dos años sobre la administración de maleato de timolol por vía oral a ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo (p ≤ 0.05) de la frecuencia de feocromocitomas suprarrenales entre las ratas machos que recibieron 300 mg/kg/día (300 veces más que la dosificación máxima recomendada en humanos). (La dosis máxima por vía oral recomendada en humanos es de 60 mg de timolol. Cada gota de Timolol al 0.5% contiene aproximadamente 0.2 mg, que es 1/300 de esa dosis).

En las ratas que recibieron dosificaciones orales 25 ó 100 veces mayores que ésa, no se observó un aumento similar de la frecuencia de feocromocitomas.

En ratones que recibieron maleato de timolol por vía oral y fueron estudiados durante toda su vida, hubo aumentos estadísticamente significativos (p ≤ 0.05) en la frecuencia de tumores pulmonares benignos y malignos y de pólipos uterinos benignos y adenocarcinomas mamarios en las hembras con la dosificación de 500 mg/kg/día (500 veces mayor que la máxima recomendada en humanos), pero no con las de 5 ó 50 mg/kg/día.

En un estudio posterior en ratones hembras, en el que los exámenes posmortem se limitaron a los úteros y los pulmones, se volvió a observar el aumento estadísticamente significativo de la frecuencia de tumores pulmonares con la dosificación de 500 mg/kg/día.

El aumento de la frecuencia de adenocarcinomas mamarios se asoció con aumentos de la prolactina sérica en las hembras que recibieron 500 mg/kg/día, pero no en las que recibieron 5 ó 50 mg/kg/día.

En los roedores se ha encontrado una relación entre la frecuencia de los adenocarcinomas mamarios y la administración de varios otros medicamentos que aumentan la prolactina sérica, pero en humanos no se ha observado ninguna correlación entre las concentraciones de prolactina sérica y el desarrollo de tumores mamarios. Además, en mujeres adultas que recibieron hasta 60 mg diarios de maleato de timolol por vía oral (la dosificación máxima recomendada en humanos) no hubo cambios de importancia clínica en las concentraciones séricas de prolactina.

El maleato de timolol no mostró potencial mutagénico in vivo (ratón) en la prueba de micronúcleos y en el ensayo citogenético (con dosis de hasta 800 mg/kg) ni in vitro en una prueba de transformación de células neoplásicas (en concentraciones de hasta 100 mcg/ml). En las pruebas de Ames, las concentraciones más altas de timolol que se emplearon (5,000 y 10,000 mcg por placa) se asociaron con aumentos estadísticamente significativos (p ≤ 0.05) de las reversiones observadas con la cepa de prueba TA100 (en siete pruebas duplicadas), pero no con las otras tres cepas. En los ensayos realizados con la cepa de prueba TA100 no se encontró ninguna relación firme entre la dosis y la respuesta, y la proporción entre los números de reversiones observadas en la cepa de prueba y en la cepa testigo no llegó a 2, que es el límite usual para considerar positiva la prueba de Ames.

Los estudios sobre reproducción y fertilidad realizados en ratas no mostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad de machos y hembras a dosificaciones hasta 150 veces mayores que la máxima recomendada por vía oral en humanos.

Teratogenicidad: Los estudios de teratogenicidad efectuados con timolol en ratones y conejos a dosificaciones de hasta 50 mg/kg/día (50 veces mayor que la máxima recomendada por vía oral en humanos) no revelaron ninguna malformación fetal. Aunque en ratas se observó un retardo de la osificación fetal con esa dosificación, no hubo ningún efecto adverso sobre el desarrollo posnatal de las crías. En el ratón, la dosificación de 1,000 mg/kg/día (1,000 veces mayor que la máxima recomendada por vía oral en humanos) fue tóxica para las hembras preñadas y aumentó el número de reabsorciones fetales. En conejas que recibieron dosificaciones 100 veces mayores que la máxima recomendada en humanos también aumentaron las reabsorciones fetales, pero sin toxicidad materna apreciable.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Aunque Timolol tiene por sí solo poco o ningún efecto sobre el tamaño de la pupila, se ha observado ocasionalmente midriasis durante el tratamiento concomitante con Timolol y epinefrina.

Durante el tratamiento combinado con quinidina y timolol se ha reportado potenciación del bloqueo β sistémico (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardiaca), debido posiblemente a que la quinidina inhibe el metabolismo del timolol por la enzima CYP2D6 del sistema P-450.

Cuando se emplea Timolol al mismo tiempo que un bloqueador de la entrada de calcio, un reductor de las catecolaminas u otro bloqueador β-adrenérgico, se pueden producir efectos aditivos, hipotensión y/o bradicardia intensa.

Los bloqueadores orales de los receptores betaadrenérgicos pueden exacerbar la respuesta hipertensiva que puede seguir a la suspensión de la clonidina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Rara vez se encontraron cambios clínicamente importantes de las pruebas de laboratorio usuales relacionados con la administración de maleato de timolol por vía sistémica.

Hubo ligeros aumentos del nitrógeno ureico en la sangre y del potasio, el ácido úrico y los triglicéridos en el suero, y disminuciones leves de la hemoglobina, el hematócrito y el colesterol de HDL, pero esos cambios no fueron progresivos ni se acompañaron de manifestaciones clínicas.

PRECAUCIONES GENERALES:

Como otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, Timolol puede ser absorbido hacia la circulación sistémica.

La administración tópica de un agente bloqueador β-adrenérgico puede causar las mismas reacciones adversas que su administración sistémica.

Antes de iniciar el tratamiento con Timolol se debe corregir adecuadamente la insuficiencia cardiaca. En los pacientes con antecedentes de cardiopatía grave se deben vigilar la aparición de signos de insuficiencia cardiaca y la frecuencia del pulso.

Tras la administración de Timolol se han reportado reacciones respiratorias y cardiacas, incluso muerte por boncospasmo en pacientes asmáticos y, raramente, muerte asociada a insuficiencia cardiaca.

En los pacientes que ya están recibiendo un agente bloqueador β-adrenérgico por vía sistémica e inician el tratamiento con Timolol se debe vigilar la posible aparición de un efecto aditivo, ya sea sobre la presión intraocular o sobre los conocidos efectos sistémicos del bloqueo β.

No se recomienda usar dos bloqueadores β-adrenérgicos tópicos al mismo tiempo.

En los casos de glaucoma de ángulo cerrado, el objetivo inmediato del tratamiento es volver a abrir dicho ángulo, para lo cual es necesario contraer la pupila con un miótico. Timolol tiene poco o ningún efecto sobre la pupila, por lo que cuando se emplea para disminuir la presión intraocular en el glaucoma de ángulo cerrado, se debe usar con un miótico y no solo.

Se ha reportado desprendimiento de la coroides con la administración de un tratamiento reductor del humor acuoso (por ejemplo, timolol, acetazolamida) después de procedimientos de filtración.

Timolol contiene el conservador cloruro de benzalconio, que se puede absorber en las lentes de contacto blandas, por lo que no se debe aplicar Timolol con esas lentes puestas. Éstas se deben retirar antes de aplicar las gotas, y no se deben reinsertar hasta que hayan pasado 15 minutos después de la aplicación.

Riesgo de reacciones anafilácticas: Durante la administración de bloqueadores β, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas a diversos alergenos pueden reaccionar más intensamente a la reexposición accidental, diagnóstica o terapéutica a esos alergenos. Es posible que esos pacientes no respondan a las dosis usuales de epinefrina empleadas para tratar las reacciones anafilácticas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oftálmica:

La dosificación inicial usual es de una gota de Timolol al 0.25% en cada ojo afectado, dos veces al día. Si la respuesta clínica es insuficiente, se puede cambiar la dosificación a una gota de la solución al 0.5% en cada ojo afectado, dos veces al día.

Si es necesario, se puede establecer un tratamiento concomitante con Timolol y otros medicamentos para disminuir la presión intraocular. No se recomienda usar dos bloqueadores β-adrenérgicos al mismo tiempo (véase Precauciones generales).

Como en algunos casos pueden pasar unas cuantas semanas para que se estabilice la respuesta de la presión intraocular a Timolol, la evaluación debe incluir una medición de dicha presión aproximadamente a las cuatro semanas de tratamiento con Timolol.

Si la presión intraocular se mantiene en valores satisfactorios, en muchos casos se puede continuar el tratamiento con una sola administración al día.

Cambio de otros tratamientos a Timolol: Para cambiar de otro bloqueador β-adrenérgico tópico oftálmico a Timolol, adminístrese aquél por última vez, y al día siguiente iníciese el tratamiento con Timolol, aplicando una gota de la solución al 0.25% en cada ojo afectado, dos veces al día.

Si la respuesta clínica es insuficiente, se puede aumentar la dosificación a una gota de Timolol al 0.5% en cada ojo afectado, dos veces al día.

Para cambiar de un tratamiento con un solo agente antiglaucomatoso que no es un bloqueador β-adrenérgico tópico oftálmico a Timolol, el primer día continúese administrando dicho agente y añádase una gota de Timolol al 0.25% en cada ojo afectado, dos veces al día. Al día siguiente, suspéndase por completo el tratamiento anterior y continúese con Timolol.

Si es necesario emplear una dosificación mayor de Timolol, adminístrese una gota de la solución al 0.5% en cada ojo afectado, dos veces al día.

Empleo en niños: La dosificación inicial usual es de una gota de Timolol al 0.25% cada 12 horas en cada ojo afectado, en adición a otros tratamientos antiglaucomatosos. Si es necesario, se puede aumentar a una gota de Timolol al 0.5% cada 12 horas en cada ojo afectado.

No se recomienda usar Timolol en los recién nacidos, ya sean prematuros o a término.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ha habido reportes de sobredosificación accidental de Timolol, que produjo efectos sistémicos similares a los observados con la sobredosificación de bloqueadores β-adrenérgicos por vía sistémica, como mareo, cefalea, disnea, bradicardia, broncospasmo y paro cardiaco (véase Reacciones secundarias y adversas).

PRESENTACIÓN: Caja con frasco de 5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25°C. Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Si aparece visión borrosa durante la aplicación, debe esperar hasta que la visión sea nítida antes de conducir o utilizar máquinas. No ingerible. No se use durante el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob

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