FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Inmunoglobulina anti-linfocitos T humanos 25 mg (obtenida en conejo)
Excipiente cbp
Hecha la mezcla, el frasco ámpula contiene 25 mg/5 mL de inmunoglobulina anti-linfocitos T humanos.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Inmunosupresión en trasplante: Prevención y tratamiento de rechazo de injerto.

• En trasplante de células madre hematopoyéticas: Prevención de la enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica.

• Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped aguda cortico-resistente.

• Hematología: Tratamiento de aplasia medular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos es un inmunosupresor selectivo que actúa sobre los linfocitos T.

El mecanismo de acción de las inmunoglobulinas de conejo anti-linfocitos T humanos es el siguiente:

• La depleción Iinfocitaria constituye probablemente el mecanismo principal de la inmunosupresión inducida por la inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos.

TIMOGLOBULINA® reconoce la mayoría de las moléculas involucradas en la cascada de activación de los linfocitos T durante el rechazo del injerto, tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11, C018, CD25, HLA-DR y HLA clase 1.

Los linfocitos T son eliminados de la circulación mediante lisis dependiente del complemento y más aún por un mecanismo de opsonización Fc-dependiente, a través, del sistema de células monocitofagocitarias.

• La inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos, además de su efecto de depleción de linfocitos T, estimula otras respuestas de la función Iinfocitaria relacionada con su actividad inmunosupresora.

In vitro, TIMOGLOBULINA® activa los linfocitos T y estimula su proliferación (así como las dos subpoblaciones CD4+ y CD8+) con síntesis de IL-2 y IFN-GAMMA y expresión de CD25, en una concentración del orden de 0.1 mg/mL. Esta actividad mitogénica incluye principalmente la vía CD2. A concentraciones más altas, la inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos inhibe las respuestas proliferativas linfocitarias a otros mitógenos, con bloqueo post-transcripcional de la síntesis de IFN-gamma y CD25, pero sin reducción de la secreción de la IL-2.

• TIMOGLOBULINA® no activa los linfocitos B in vitro. El bajo riesgo de desarrollo de linfomas de células B observados en los pacientes tratados con TIMOGLOBULINA® puede explicarse mediante los siguientes mecanismos:

1. Ausencia de activación de los linfocitos B por lo cual no se diferencian en células plasmáticas.

2. Actividad antiproliferativa hacia los linfocitos B y algunas cepas de células linfoblastoides.

• Durante la inmunosupresión en trasplantes, los pacientes tratados con inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos presentan una linfopenia profunda (definida como depleción superior al 50% de su valor basal) desde el primer día después del comienzo del tratamiento. Esta linfopenia persiste a lo largo del tratamiento y aun después del mismo (en promedio, alrededor del 40% de los pacientes recuperan más del 50% del recuento Iinfocitario inicial al cabo de tres meses).

• El monitoreo de subpoblaciones linfocitarias (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD25) confirma el amplio espectro de especificidades de TIMOGLOBULINA® frente a los linfocitos T. Durante las dos primeras semanas de tratamiento, el recuento absoluto de todas las subpoblaciones, con excepción de los linfocitos B y los monocitos, muestra una depleción muy importante (superior al 85% para las CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 y CD57).

Al comenzar el tratamiento, los monocitos sufren una depleción de menor magnitud. Los linfocitos B prácticamente no se ven afectados. La mayoría de las subpoblaciones recupera más del 50% de su valor inicial antes del segundo mes. La depleción de linfocitos CD4 persiste durante mucho tiempo y es posible observarla todavía a los seis meses, lo que invierte el índice CD4/CD8.

• Los estudios clínicos retrospectivos han aportado elementos muy a favor de la disminución del riesgo de enfermedad de injerto contra huésped aguda. Sin embargo, no se ha demostrado un efecto benéfico sobre la supervivencia de los pacientes.

Después de una primera perfusión de 1.25 mg/kg de TIMOGLOBULINA® (en caso del trasplante renal), los niveles séricos de IgG de conejo varían entre 10 y 40 μg/mL. Los niveles séricos disminuyen en forma constante hasta la siguiente perfusión, con una vida media de eliminación estimada de 2 a 3 días.

Las concentraciones mínimas de IgG de conejo aumentan progresivamente alcanzando de 20 a 170 μg/mL, al final del tratamiento de 11 días. Posteriormente se observa una disminución progresiva al suspender la administración de inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos. Sin embargo, la IgG de conejo aún puede ser detectada en el 80% de los pacientes al cabo de dos meses. Se ha observado una inmunización significativa contra la IgG de conejo en alrededor del 40% de los pacientes. En la mayoría de los casos, esta inmunización se produce durante los primeros 15 días luego del inicio del tratamiento. Los pacientes que presentan inmunización, igualmente muestran una disminución más rápida de las concentraciones mínimas de IgG de conejo.

CONTRAINDICACIONES:

• Infecciones agudas en las que se contraindica cualquier inmunosupresión complementaria.

• Alergia conocida a las proteínas de conejo o a alguno de los componentes de la preparación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha establecido la inocuidad de la inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente no debe prescribirse durante la lactancia o embarazo, salvo en casos de necesidad absoluta.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas observadas durante y después de una perfusión de TIMOGLOBULINA® son las siguientes:

• Reacciones adversas sistémicas que pueden manifestarse en forma de escalofríos, fiebre, hipotensión, taquicardia, vómitos, disnea. También se han observado reacciones adversas locales, como dolor en el lugar de la perfusión y tromboflebitis periférica.

• Algunas reacciones alérgicas retardadas como enfermedad del suero (fiebre, prurito, erupción cutánea asociada a dolores articulares o dolores musculares), pueden aparecer entre 7 y 15 días después del inicio del tratamiento. Las reacciones alérgicas graves inmediatas son excepcionales.

• Las reacciones adversas más frecuentes y más graves se producen después de la primera perfusión. El mecanismo de algunas de estas reacciones está asociado probablemente con una liberación de citocinas. La medicación previa con corticoides y antihistamínicos, la disminución de la velocidad de perfusión o la utilización de un volumen mayor de solvente (solución isotónica de cloruro de sodio al 0.9% o de glucosa al 5%) pueden reducir la incidencia y la gravedad de alguna de las reacciones adversas.

• Durante y después del tratamiento con inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos se han notificado efectos adversos asociados a la presencia de anticuerpos que inducen reacciones cruzadas, como neutropenia y trombocitopenia. Estas reacciones pueden producirse durante los dos primeros días del tratamiento o al finalizar la terapia. El mecanismo de estos efectos incluye la presencia de reacciones cruzadas de los anticuerpos con polimorfonucleares, neutrófilos o plaquetas. El monitoreo del recuento de leucocitos y de plaquetas permite reducir su gravedad y su frecuencia.

• Durante y después del tratamiento con inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos se han notificado efectos adversos asociados a una inmunosupresión excesiva, entre los cuales se encuentran las complicaciones infecciosas (bacterianas, fúngicas, virales y parasitarias), y algunos fenómenos neoplásicos malignos (particularmente síndrome linfoproliferativo). Es importante tener en cuenta que los tratamientos inmunosupresores asociados o administrados anteriormente pueden influir en la situación presente de inmunosupresión excesiva.

• Existe un mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos cuando se asocia con otros inmunosupresores.

• En los protocolos de acondicionamiento el riesgo infeccioso relacionado con la administración de TIMOGLOBULINA® está claramente incrementado.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de toxicidad por administración única y repetida no han demostrado toxicidad específica de TIMOGLOBULINA®.

No se han realizado estudios de mutagenicidad, reproducción o genotoxicidad con TIMOGLOBULINA®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Asociaciones que deben tenerse en cuenta:

1. Ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil: riesgo de inmunosupresión excesiva con riesgo de enfermedad proliferativa.

2. Vacunas vivas atenuadas; riesgo de enfermedad vacunal generalizada, eventualmente mortal. Este riesgo es mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por la enfermedad subyacente (aplasia medular).

La inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos puede inducir la formación de anticuerpos que reaccionan con otras inmunoglobulinas de conejo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos puede interferir en los ensayos ELlSA que utilizan anticuerpos de conejo, durante un periodo de dos meses.

PRECAUCIONES GENERALES: La inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos debe utilizarse siempre bajo estricta supervisión médica hospitalaria.

Algunas reacciones adversas severas puede que estén relacionadas con la velocidad de perfusión.

Debe respetarse siempre la velocidad de perfusión recomendada.

Los pacientes deben ser cuidadosamente observados durante la perfusión.

Debido al riesgo de reacciones de tipo de enfermedad del suero, deberán tomarse precauciones especiales en los pacientes que ya han recibido inmunoglobulinas de conejo.

En caso de aparición de reacciones adversas, puede disminuirse la velocidad de la perfusión o bien interrumpirla hasta que desaparezcan los síntomas.

En caso de producirse una reacción anafiláctica debe interrumpirse de manera inmediata y permanente la administración. En caso de reacción o shock anafiláctico, se deberá instaurar el tratamiento sintomático adecuado para el shock.

El monitoreo de recuentos de la biometría hemática debe continuarse durante dos semanas después de la interrupción del tratamiento. Debe observarse cuidadosamente el recuento de plaquetas en los pacientes que presentan trombocitopenia relativa inicial (< 150 x 109 plaquetas/L) y especialmente en pacientes sometidos a trasplante cardiaco.

En caso de trasplante de órgano:

• Debe considerarse una reducción de la dosis cuando el recuento de plaquetas sea < 80 x 109 plaquetas/L, o cuando el recuento de leucocitos sea < 2.5 x 109 células/L.

• Si aparece trombocitopenia (< 50 x 109 células/L) o leucopenia (< 1.5 x 109 células/L), severa y persistente, deberá interrumpirse el tratamiento.

En los protocolos de acondicionamiento el riesgo infeccioso está claramente incrementado.

El riesgo de recidiva de la enfermedad maligna inicial aumenta. Por lo tanto, hay que tomar en cuenta estos elementos.

En la aplasia medular, el tratamiento inmunosupresor aumenta el riesgo de infección (especialmente fúngica) aparte de la aplasia misma. Se debe de tener cuenta el mayor riesgo de trastornos linfoproliferativos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: El esquema de dosificación depende de la indicación propuesta, del régimen de administración y de la posible asociación con otros inmunosupresores. Las siguientes recomendaciones pueden servir de referencia. Se puede interrumpir el tratamiento sin reducción progresiva de la dosis.

Inmunosupresión en trasplante:

Prevención del rechazo agudo de injertos: 1 a 1.5 mg/kg/día durante 2 a 9 días luego del trasplante renal, pancreático o hepático y durante 2 a 5 días luego del trasplante de corazón, correspondiente a una dosis acumulativa de 2 a 7.5 mg/kg en caso de trasplante cardiaco y de 2 a 13.5 mg/kg para otros órganos.

Tratamiento del rechazo agudo de injertos: 1.5 mg/kg/día durante 3 a 14 días, correspondiente a una dosis acumulativa de 4.5 a 21 mg/kg.

Aplasia medular: 2.5 a 3.5 mg/kg/día durante 5 días consecutivos, correspondiente a una dosis acumulativa de 12.5 a 17.5 mg/kg. La indicación de este medicamento en la aplasia medular no se ha establecido en ensayos clínicos controlados realizados con esta especialidad.

Prevención de la enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica: En caso de trasplante de injertos (médula ósea o células madre hematopoyéticas de sangre periférica) procedente de donantes emparentados con el paciente no HLA idénticos o de donantes no emparentados con el paciente HLA idénticos, en pacientes adultos se recomienda administrar TIMOGLOBULINA® como tratamiento preliminar a razón de 2.5 mg/kg/día desde el día -4 hasta el día -2 o -1 correspondiente a una dosis acumulativa de 7.5 a 10 mg/kg.

Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped aguda cortico-resistente: La dosis debe definirse en función de cada caso. Normalmente está comprendida entre 2 y 5 mg/kg/día durante 5 días.

Vía de administración: Intravenosa, por perfusión.

La inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos se administra habitualmente como parte de un protocolo terapéutico en combinación con varios agentes inmunodepresores.

Las dosis diarias necesarias de corticoides y antihistamínicos por vía intravenosa deben administrarse antes de la perfusión de la inmunoglobulina.

Modo de empleo:

• Reconstituir el polvo con 5 mL de agua inyectable.

• Diluir la dosis diaria con una solución isotónica de cloruro de sodio al 0.9% o de glucosa al 5% para obtener un volumen total de perfusión entre 50 mL y 500 mL.

• Infundir lentamente en una vena de gran calibre.

• Adaptar la velocidad de perfusión de manera que la duración total de la perfusión no sea inferior a las 4 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Una sobredosis accidental (> 5 mg/kg/día) puede producir leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento prolongado con inmunoglobulina de conejo anti-linfocitos T humanos más allá de tres semanas, puede producir infecciones graves y aumentar el riesgo de linfoma.

PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula con 25 mg de liofilizado e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8°C. No se congele.

Una vez hecha la mezcla adminístrese inmediatamente.

Consérvese la caja bien cerrada.

No se administre si el cierre ha sido violado.

Si no se administra todo el producto deseche el sobrante.

No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia. La transmisión de agentes infecciosos no es totalmente descartada cuando son administrados productos preparados a partir de la sangre o plasma humanos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México

Reg. Núm. 112M2017, SSA IV