FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de milnaciprán 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

Cada CÁPSULA contiene:

Clorhidrato de milnaciprán 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antidepresivo. Tratamiento de episodios depresivos en el adulto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de su administración oral, la absorción de TIVANYL® es rápida y prácticamente completa; tiene una alta biodisponibilidad (> 85%). Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx.) aproximadamente 2 horas (Tmáx.) después de la administración oral. Esta concentración es de aproximadamente 120 ng/ml posterior a una dosis única de 50 mg. La concentración está relacionada con la dosis hasta 200 mg por administración. Después de dosis repetidas, el estado estacionario se alcanza a los 2 ó 3 días, con un aumento en la concentración de aproximadamente 70 a 100% en comparación con una dosis única (Cmáx. = 216 ng/ml). La variabilidad interindividual es baja.

Distribución: TIVANYL® se distribuye ampliamente en los tejidos y su unión a proteínas es baja (< 13%) y no saturable. La depuración renal y no renal es equivalente, siendo la depuración total de aproximadamente 40 L/h.

Metabolismo y eliminación: TIVANYL® se metaboliza en hígado por conjugación con ácido glucurónico. Se han encontrado metabolitos activos en muy poca cantidad, lo cual carece de relevancia clínica.

Tanto el producto como sus metabolitos, se eliminan de manera casi total y rápida en orina (90% de la dosis administrada).

Farmacodinamia: TIVANYL® es un inhibidor dual de la recaptura de serotonina (5HT) y noradrenalina. A diferencia de la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, TIVANYL® no tiene afinidad con los receptores adrenérgicos 81 o histaminérgicos H1.

Pruebas de unión a receptores sugieren que el milnaciprán no tiene afinidad significativa con los receptores colinérgicos (muscarínicos), tampoco tiene afinidad con los receptores dopaminérgicos D1 y D2, benzodiazepínicos y opioides.

En humanos se ha demostrado que a dosis terapéutica, las concentraciones plasmáticas observadas corresponden a niveles de inhibición de la recaptura de noradrenalina y serotonina de 50 a 90%. Los efectos farmacológicos observados en los sistemas gastrointestinal y genitourinario parecen estar relacionados con la inhibición de la recaptura de noradrenalina que puede ejercer un efecto antagonista sobre la acetilcolina (efecto anticolinérgico indirecto). El milnaciprán no induce ningún cambio clínico significativo en la repolarización o conducción cardiaca, no afecta a la función cognoscitiva y tiene poco efecto sedante.

Las alteraciones del sueño mejoran en pacientes depresivos tratados con milnaciprán, ya que disminuye el tempo de latencia del sueño y el número de despertares nocturnos, aumentando la latencia de aparición de sueño paradójico y la duración total del sueño.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula, en niños menores de 15 años en ausencia de datos clínicos, en asociación con inhibidores de la MAO no selectivos, inhibidores selectivos B de la MAO, digitálicos y agonistas 5HT1D (sumatriptán) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Por lo general, no se debe administrar TIVANYL® en los siguientes casos: tratamientos con adrenalina o noradrenalina por vía parenteral, clonidina y compuestos relacionados, inhibidores selectivos A de la MAO (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En casos en los cuales existe obstrucción al vaciamiento vesical (principalmente hipertrofia prostática); en mujeres embarazadas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

A la fecha no hay datos adecuados sobre el uso de TIVANYL® en mujeres embarazadas.

Estudios en animales no indican un daño directo o indirecto con relación al embarazo, desarrollo fetal/embrional, parto o desarrollo posnatal. Los riesgos neonatales después de la exposición durante el embarazo con inhibidores selectivos de la serotonina han sido reportados y podrían estar relacionados con un síndrome de abstinencia o toxicidad por serotonina: taquipnea, dificultades para la alimentación, temblor, hipertonía o hipotonía, alteraciones del sueño, hiperexcitabilidad o en forma más rara llanto duradero. Todos estos signos aparecen en los primeros días de vida y son en general de corta duración y leves.

Por consiguiente, como medida de precaución, es preferible no administrar TIVANYL® durante el embarazo.

Debido a que se excretan pequeñas cantidades de milnaciprán en la leche materna, la lactancia está contraindicada.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas en la primera o las dos primeras semanas de tratamiento con TIVANYL® tienden a ceder progresivamente, concomitantemente con las mejorías del cuadro depresivo. Estos efectos generalmente son leves y sólo raras veces causan la suspensión del tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en caso de monoterapia o en caso de combinación con otros agentes psicotrópicos durante los ensayos clínicos y que aparecen menos frecuentemente en pacientes tratados con placebo son vértigo, sudoración excesiva, ansiedad, bochornos y disuria.

Reacciones adversas menos frecuentes son náuseas, vómito, sequedad de boca, estreñimiento, temblor, palpitaciones, agitación, cefalea, urticaria, rash, algunas veces eritema maculopapular y prurito.

Se debe tomar en cuenta que pacientes con antecedentes de trastornos cardiovasculares o que tomen medicamentos para el corazón concomitantemente, podrían tener un riesgo mayor de efectos secundarios cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, hipotensión ortostática, taquicardia y palpitaciones).

En casos raros se puede producir un síndrome serotoninérgico, cuando se combina con otros fármacos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género); retención urinaria, convulsiones, particularmente en pacientes con una historia previa de epilepsia, dolor testicular, alteraciones en la eyaculación, una elevación moderada de las transaminasas, así como hepatitis citolítica.

En casos excepcionales se puede presentar: hiponatremia, equimosis y/u otros sangrados cutáneos y de mucosas.

Casos de ideación suicida y conducta suicida han sido reportados durante el tratamiento con TIVANYL® o días después del abandono del tratamiento.

Algunas otras reacciones se encuentran relacionadas con la naturaleza de la enfermedad depresiva como la eliminación de la inhibición psicomotora con riesgos de suicidio; cambio de estado de ánimo como episodios de manía; reactivación de delirio en pacientes psicóticos; y síntomas paroxísticos de ansiedad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios realizados en animales no se han observado efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos, fototoxicidad o sobre fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

TIVANYL® no se debe combinar con inhibidores no selectivos de la MAO (por ejemplo, iproniacida), ya que se corre el riesgo de presentar un síndrome serotoninérgico. Este síndrome consiste en el desarrollo simultáneo, secuencial y a veces repentino de una serie de síntomas que pueden requerir hospitalización o incluso causar la muerte.

Los síntomas pueden ser psiquiátricos (agitación, confusión, hipomanía, posiblemente coma); motores (mioclonías, temblor, hiperreflexia, rigidez, hipertermia); vegetativos (hipo o hipertensión, taquicardia, escalofríos, hipertermia, sudoración); y gastrointestinales (diarrea).

El cumplimiento estricto de la dosis prescrita es un factor esencial en la prevención de la aparición de este síndrome. Su manejo requiere la interrupción inmediata del tratamiento con TIVANYL®.

Debe existir un intervalo de dos semanas entre la suspensión del tratamiento con un inhibidor de la MAO y el inicio del tratamiento con TIVANYL®, y como mínimo una semana entre el final del tratamiento con TIVANYL® y el inicio de un tratamiento con un inhibidor de la MAO.

Con inhibidores selectivos B de la MAO (selegilina) existe riesgo de hipertensión paroxística. Debe existir un intervalo de dos semanas entre la suspensión del tratamiento con un inhibidor B de la MAO y el inicio del tratamiento con TIVANYL®, y como mínimo una semana entre el final del tratamiento con TIVANYL® y el inicio de un tratamiento con un inhibidor B de la MAO.

Con agonistas 5HT1D (sumatriptán), por extrapolación con los inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina, existe el riesgo de presentar hipertensión y vasoconstricción de las arterias coronarias por adición de efectos serotoninérgicos. En caso de cambio de tratamiento de TIVANYL® por agonistas 5HT1D, debe existir un intervalo de una semana por lo menos.

Con digitálicos (digoxina) existe riesgo de potencialización de los efectos hemodinámicos, especialmente si se emplea por vía parenteral.

Combinaciones no recomendadas: No es recomendable la combinación de TIVANYL® con: adrenalina o noradrenalina (a y ß simpaticomiméticos) cuando se busca su acción sistémica por vía parenteral, por la posibilidad de que se presente hipertensión paroxística con posible arritmia, debido a la inhibición de la entrada en la fibra nerviosa simpática. Clonidina y sus derivados, por la posibilidad de inhibir el efecto antihipertensivo de ésta por antagonismo con receptores adrenérgicos, inhibidores selectivos A de la MAO (moclobemida, toloxatona), ante la posibilidad de desarrollar un síndrome serotoninérgico.

Asociaciones que requieren precauciones de uso: Con adrenalina, noradrenalina (a y ß simpaticomiméticos) cuando se busca acción hemostática por inyección subcutánea o gingival, ya que existe el riesgo de presentar hipertensión paroxística con posible arritmia (inhibición de la entrada de adrenalina o noradrenalina en la fibra nerviosa simpática).

Para evitarlo se debe limitar la administración, por ejemplo, a menos de 0.1 mg de adrenalina en 10 minutos ó 0.3 mg en una hora, en adultos, con litio, ya que existe el riesgo de aparición de un síndrome serotoninérgico (véase párrafos anteriores). Realizar una monitorización clínica regular del paciente.

Con litio: Riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico. Realizar un monitoreo clínico regular del paciente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A dosis de 100 mg/día, no se presentaron cambios en la función hepática que indicaran riesgo de hepatoxicidad. Aunque ocasionalmente se han observado elevaciones de algunas enzimas hepáticas (principalmente transaminasas) éstas son reversibles y sin consecuencia clínica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asocia con un aumento de los pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio).

Este riesgo persiste hasta que ocurra una remisión significativa.

Como la mejoría podría no darse durante las primeras semanas de tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados en forma estrecha hasta que ocurra la mejoría.

La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio podría aumentarse en los estados tempranos de la recuperación.

Los pacientes con una historia de eventos relacionados con el suicidio, o aquellos que muestran un grado significativo de ideación suicida previa al comienzo del tratamiento deben ser monitorizados en forma estrecha durante el tratamiento.

Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo sobre medicamentos antidepresivos usados en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un incremento en el riesgo de comportamiento suicida en el grupo de antidepresivos comparado con el grupo de placebo en pacientes menores de 25 años.

Una supervisión clínica estrecha de pacientes y en particular aquellos con alto riesgo debería acompañar la terapia farmacológica especialmente durante las fases tempranas del tratamiento y después de modificaciones en las dosis. Los pacientes y sus familiares deben ser alertados acerca de la necesidad de monitorizar cualquier empeoramiento clínico, conducta suicida o pensamientos y cambios inusuales en la conducta y buscar ayuda médica inmediata si estos síntomas se presentan.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad:

TIVANYL® no debe ser usado en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Las conductas relacionadas con el suicidio (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, conducta oposicionista y angustia) fueron observadas con frecuencia en estudios clínicos que incluyeron niños y adolescentes tratados con antidepresivos comparados con aquellos tratados con placebo. Si, basado en las necesidades clínicas, se toma la decisión de usar tratamiento, el paciente debe ser monitorizado cuidadosamente por el riesgo de aparición de síntomas relacionados con el suicidio.

Además, se desconocen los datos de seguridad de largo plazo en niños y adolescentes con respecto al crecimiento, maduración y desarrollo cognitivo y conductual.

Precauciones para uso: Pacientes con insomnia o ansiedad al comienzo del tratamiento podrían requerir terapia sintomática transitoria. Si un paciente experimenta un cambio a manía el tratamiento con TIVANYL® deberá discontinuarse y en algunos casos un agente antipsicótico debería ser prescrito.

Aunque no se ha evidenciado interacciones con el alcohol, se ha recomendado evitar la ingestión de alcohol, solo o en combinación con cualquier medicamento psicotrópico. La exposición a TIVANYL® se incrementa en 20% cuando se combina con levomepromazina en voluntarios sanos. Un alto incremento podría ser sospechado en ancianos o en pacientes con falla renal si el medicamento es combinado.

TIVANYL® debe prescribirse con precaución en los siguientes casos: pacientes con insuficiencia renal. La dosis puede tener que reducirse debido a la prolongación de la vida media (véase Dosis y vía de administración), en pacientes con alteraciones que impidan el vaciamiento vesical (principalmente hipertrofia prostática) debido al componente noradrenérgico de su mecanismo de acción, es necesaria una monitorización de las alteraciones de la micción, pacientes con hipertensión o enfermedad cardiaca, ya que el milnaciprán puede elevar ligeramente la frecuencia cardiaca en algunos pacientes, pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. En pacientes con epilepsia o con una historia de epilepsia, TIVANYL® debe ser usado con precaución y su uso debe discontinuarse en caso de presentarse una crisis epiléptica.

Existen casos de hiponatremia en pacientes que reciben inhibidores de la recaptación de serotonina, posiblemente debido a un síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. Se recomienda precaución en pacientes ancianos que toman diuréticos u otros tratamientos que se conoce que inducen hiponatremia, pacientes con cirrosis o mala nutrición.

Casos de hemorragia, algunas veces severas se han reportado con el uso de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina.

Se debe tener precaución con pacientes tratados en forma concomitante con anticoagulantes orales, medicamentos que tengan un efecto sobre la función plaquetaria: por ejemplo: AINEs y ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que podrían aumentar el riesgo de sangrado. Se requiere precauciones en pacientes con alteraciones previas de sangrados.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

El tratamiento con antidepresivos es sintomático. La dosis recomendada es de 100 mg al día, dividida en dos tomas de 50 mg, 1 cápsula por la mañana y otra por la noche, de preferencia con alimentos.

El tratamiento de un episodio tiene una duración de varios meses (generalmente 6 meses) para prevenir recurrencias.

En pacientes con insuficiencia renal es necesario ajustar la dosis a 50 ó 25 mg al día, dependiendo del grado de alteración de la función renal. Se recomienda emplear el siguiente esquema conforme a la depuración de creatinina del paciente:

Como con cualquier otro antidepresivo, la eficacia de TIVANYL® se manifiesta al cabo de un corto tiempo que puede variar de 1 a 3 semanas. El tratamiento debe ser discontinuado gradualmente.

En personas de edad avanzada no es necesario ajustar la dosis siempre que la función renal sea normal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Con el uso de TIVANYL® se han observado pocos casos de sobredosificación, y en ningún caso se ha provocado la muerte del paciente. Con dosis altas, el efecto emético puede limitar considerablemente el riesgo de sobredosificación.

Con dosis de 200 mg se han observado náuseas, sudoración excesiva y estreñimiento (> 10%).

Con dosis de 800 mg a 1 g en monoterapia, los principales síntomas observados son: vómito, dificultad respiratoria y taquicardia.

Con dosis masivas (1.9 a 2.8 g) en combinación con otros fármacos (en especial con benzodiazepinas), se producen los síntomas adicionales siguientes: somnolencia, hipercapnia y alteraciones de la conciencia. No se ha reportado toxicidad cardiaca.

Tratamiento: No existe un antídoto específico. El tratamiento es sintomático, efectuándose lavado gástrico y carbón activado, lo antes posible, tras la administración oral. Se debe efectuar monitoreo estrecho por lo menos durante 24 horas.

PRESENTACIONES:

Caja con 14, 28 ó 56 cápsulas en envase de burbuja y/o frasco de polipropileno etiquetado.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

JANSSEN CILAG, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 267M99, SSA IV

103300C0010800

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