FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Dolutegravir (como Dolutegravir sódico) 10 mg, 25 mg ó 50 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento contra la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros agentes antirretrovirales en adultos y niños de más de 6 años de edad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA: La farmacocinética de Dolutegravir es similar entre sujetos sanos y sujetos infectados con VIH. La variabilidad farmacocinética de Dolutegravir es de baja a moderada. En los estudios de Fase 1 en sujetos sanos, la CVb% entre sujetos para el ABC y la Cmax, varió de ~20 a 40% y la Cτ de 30 a 65% entre estudios. La variabilidad farmacocinética entre sujetos de Dolutegravir fue más alta en sujetos infectados con VIH en comparación con sujetos sanos. La variabilidad dentro de los sujetos (CVw%) es menor que la variabilidad entre sujetos.

Absorción: Dolutegravir se absorbe rápidamente después de la administración oral, con una mediana de Tmax a las 2 a 3 horas posteriores a la administración de la dosis para la formulación en tabletas recubiertas. La linealidad de la farmacocinética de Dolutegravir es dependiente de la dosis y la formulación. Tras la administración oral de las formulaciones en tabletas, en general Dolutegravir mostró una farmacocinética no lineal con aumentos menos que proporcionales a la dosis en la exposición plasmática de 2 a 100 mg; sin embargo, el aumento en la exposición a Dolutegravir parece ser proporcional a la dosis de 25 mg a 50 mg.

Dolutegravir puede administrarse con o sin alimentos. Los alimentos aumentaron el grado y disminuyeron la velocidad de absorción de Dolutegravir. La biodisponibilidad de Dolutegravir depende del contenido de alimento: las comidas bajas, moderadas y altas en grasas aumentaron el ABC (0-∞) de Dolutegravir en 33%, 41% y 66%, aumentaron la Cmax en 46%, 52% y 67%, prolongaron la Tmax a 3, 4 y 5 horas de 2 horas en condiciones de ayuno, respectivamente. Estos aumentos no son clínicamente significativos.

Aún no se establece la biodisponibilidad absoluta de Dolutegravir.

Distribución: Dolutegravir experimenta un alto grado de unión (aproximadamente 99.3%) a proteínas plasmáticas humanas, con base en datos in vitro. Se estima que el volumen aparente de distribución (después de la administración oral de la formulación en suspensión, Vd/F) es de 12.5 L. La unión de Dolutegravir a proteínas plasmáticas fue independiente de la concentración. Los cocientes de concentración de radioactividad relacionada con el fármaco en plasma y sangre entera se promedian en 0.441 a 0.535, lo cual indica una asociación mínima de radioactividad con los componentes celulares de la sangre. Se estima que la fracción libre de Dolutegravir en plasma es 0.2 a 1.1% en sujetos sanos, ~0.4 a 0.5% en sujetos con insuficiencia hepática moderada y 0.8 a 1.0% en sujetos con insuficiencia renal grave y de 0.5% en pacientes infectados con VIH-1.

Dolutegravir se concentra en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 12 sujetos vírgenes a tratamiento recibiendo un régimen de Dolutegravir más Abacavir/Lamivudina (3TC) por 16 semanas, las concentraciones en LCR de Dolutegravir promediaron 15.4 ng/mL a la semana 2 y 12.6 ng/mL a la semana 16, fluctuando de 3.7 a 23.2 ng/mL (comparable a la concentración plasmática no unida). La relación LCR: plasma de la concentración de Dolutegravir fluctuó de 0.11 a 2.04%. Las concentraciones de Dolutegravir en LCR excedieron la IC50, apoyando la mediana de disminución desde la basal en el LCR del RNA de VIH-1 de 2.2 log después de 2 semanas de tratamiento y 3.4 log después de 16 semanas (véase Farmacodinamia).

Dolutegravir está presente en el tracto genital femenino y masculino. El ABC en líquido cervicovaginal, tejido cervical, y tejido vaginal, fue de 6 a 10% al correspondiente en plasma en estado de equilibrio. El ABC fue de 7% en semen y de 17% en tejido rectal, de aquellos en el plasma correspondiente en estado estacionario.

Metabolismo: Dolutegravir se metaboliza principalmente a través de UGT1A1, con un menor componente de CYP3A (9.7% de la dosis total administrada en un estudio de equilibrio de masa humana). Dolutegravir es el compuesto predominante que circula en el plasma, y la eliminación renal de fármaco inalterado es baja (< 1% de la dosis). Cincuenta y tres por ciento de la dosis oral total se excreta de manera inalterada en las heces. Se desconoce si la totalidad o parte de esto se debe al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede ser degradado aún más para formar el compuesto principal en la luz del intestino. Treinta y uno por ciento de la dosis oral total se excreta en la orina, representada por el glucurónido de éter de Dolutegravir (18.9% de la dosis total), el metabolito N- desalquilación (3.6% de la dosis total), y un metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3.0% de la dosis total).

Eliminación: Dolutegravir tiene una vida media terminal de ~14 horas y una depuración aparente (CL/F) de 0.56 L/hr.

POBLACIÓN DE PACIENTES ESPECIALES:

Niños: Se evaluó la farmacocinética de Dolutegravir en 10 adolescentes entre 12 y 18 años de edad y mostró que una dosis de Dolutegravir de 50 mg una vez al día, resultó en una exposición a Dolutegravir en sujetos pediátricos comparable a la observada en adultos que recibieron Dolutegravir 50 mg una vez al día (Tabla 1).

La farmacocinética se evaluó en 11 niños de 6 a 12 años de edad y mostró que 25 mg una vez al día en pacientes que pesaban al menos 20 kg y 35 mg una vez al día en pacientes con un peso de al menos 30 kg resultó en exposición al Dolutegravir comparable a los adultos. La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día en pacientes con un peso mínimo de 40 kg (Tabla 1).

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos en pacientes pediátricos.

a Un sujeto con un peso de 37 kg recibió 35 mg una vez al día.

b Cuatro sujetos recibieron 25 mg una vez al día, 2 sujetos recibieron 35 mg una vez al día y 5 sujetos recibieron 50 mg una vez al día.

Ancianos: El análisis farmacocinético poblacional de Dolutegravir utilizando datos de adultos infectados con VIH-1 mostró que no se observó un efecto clínicamente relevante de la edad sobre la exposición a Dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de Dolutegravir en sujetos > 65 años de edad son limitados.

Insuficiencia renal: La eliminación renal del fármaco sin cambios es una vía menor de eliminación de Dolutegravir. Se realizó un estudio de la farmacocinética de una dosis única de 50 mg de Dolutegravir tableta recubierta en sujetos con insuficiencia renal severa (CrCl < 30 mL/min). No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia renal severa (CrCl < 30 mL/min) y sujetos sanos con características similares. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Hay información limitada sobre Dolutegravir en pacientes sometidos a diálisis, aunque no se esperan diferencias en la exposición.

Insuficiencia hepática: Dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. En un estudio que comparó 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (categoría Child Pugh B) con 8 controles adultos sanos con características similares, la exposición a una dosis única de 50 mg de Dolutegravir tableta recubierta, fue similar entre ambos grupos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática severa sobre la farmacocinética de Dolutegravir.

Polimorfismo en las enzimas metabolizadas de fármacos: No existe evidencia de que los polimorfismos comunes en las enzimas metabolizantes de fármacos, alteren la farmacocinética de Dolutegravir en un grado clínicamente significativo. En un metaanálisis que hizo uso de muestras farmacogenómicas recolectadas en estudios clínicos realizados en sujetos sanos, los sujetos con genotipos UGT1A1 (n = 7) que confieren un metabolismo deficiente de Dolutegravir, mostraron una eliminación 32% menor de Dolutegravir, y 46% mostraron ABC más altas en comparación con sujetos con genotipos asociados con un metabolismo UGT1A1 normal (n = 41). Los polimorfismos CYP3A4, CYP3A5, y NR1I2 no se asociaron con diferencias en la farmacocinética de Dolutegravir.

Género: El grado de exposición a Dolutegravir en sujetos sanos parece ser ligeramente superior (~20%) en mujeres que en hombres, con base en los datos obtenidos en un estudio de sujetos sanos (hombres n = 17, mujeres n = 24). Los análisis de farmacocinética poblacional utilizando datos farmacocinéticos agrupados de los ensayos en adultos en Fase IIb y III no revelaron ningún efecto clínicamente relevante del género en el grado de exposición a Dolutegravir.

Raza: Los análisis de farmacocinética poblacional utilizando datos farmacocinéticos agrupados de los ensayos en adultos en Fase IIb y III no revelaron ningún efecto clínicamente relevante de la raza en el grado de exposición a Dolutegravir. La farmacocinética de Dolutegravir después de la administración oral de una dosis única en sujetos japoneses, parece ser similar a los parámetros observados en sujetos Occidentales (EE.UU.).

Coinfección con Hepatitis B o C: El análisis de farmacocinética poblacional indicó que la coinfección por virus de la hepatitis C no tuvo un efecto clínicamente relevante en el grado de exposición a Dolutegravir. Existen datos limitados en sujetos con coinfección por hepatitis B.

FARMACODINAMIA:

Código ATC:

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, Otros antivirales.

Código ATC: J05AJ03.

Mecanismo de acción: Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la etapa de transferencia de la cadena de integración retroviral del ácido desoxirribonucleico (ADN) que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Los estudios bioquímicos de transferencia de cadenas usando substrato purificado de integrasa VIH-1 y DNA pre-procesado resultó en valores IC50 de 2.7 nM y 12.6 nM. In vitro, Dolutegravir se disocia lentamente del sitio activo del complejo integrasa-DNA salvaje (t½ 71 horas).

Efectos farmacodinámicos: En un estudio aleatorizado de rango de dosis, los sujetos infectados con VIH 1 tratados con monoterapia de Dolutegravir (ING111521) mostraron una actividad antiviral rápida y dependiente de la dosis, con disminuciones medias desde la basal al día 11 del RNA de VIH-1 de 1.5, 2.0, y 2.5 log10 para Dolutegravir 2 mg, 10 mg y 50 mg una vez al día, respectivamente. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3 a 4 días después de la última dosis en el grupo de 50 mg.

Actividad antiviral en cultivo celular: Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) infectadas con la cepa BaL de VIH-1 o la cepa NL432 de VIH-1 dio lugar a IC50 de Dolutegravir de 0.51 nM y 0.53 nM, respectivamente. Las células MT-4 infectadas con la cepa IIIB de VIH-1 e incubadas con Dolutegravir durante 4 o 5 días dieron lugar a IC50 de 0.71 y 2.1 nM.

En un ensayo de susceptibilidad de la integrasa viral que hizo uso de la región de codificación de la integrasa de 13 aislados de clado B clínicamente diversos, Dolutegravir demostró una potencia antiviral similar a las cepas de laboratorio, con una media de IC50 de 0.52 nM. Cuando se realizaron análisis en ensayos de células mononucleares de sangre periférica contra un panel que consistía en 24 aislados clínicos de VIH-1 [grupo M (clado A, B, C, D, E, F y G) y grupo O] y 3 aislados clínicos de VIH-2, la media geométrica de IC50 fue de 0.20 nM y los valores de IC50 oscilaron entre 0.02 y 2.14 nM para los aislados de VIH-1, mientras que la media geométrica de IC50 fue de 0.18 nM y los valores de IC50 oscilaron entre 0.09 y 0.61 nM para los aislados de VIH-2.

Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales: Ningún fármaco con actividad anti-VIH inherente fue antagonista con Dolutegravir (las evaluaciones in vitro se realizaron en un formato cuadriculado en combinación con Estavudina, Abacavir, Efavirenz, Nevirapina, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtida, Maraviroc, Adefovir y Raltegravir). Además, los antivirales sin actividad inherente anti-VIH (Ribavirina) no tuvieron un efecto aparente sobre la actividad de Dolutegravir.

Efecto de las proteínas séricas y las proteínas séricas humanas: Los estudios in vitro sugirieron un cambio de 75 veces en la IC50 de Dolutegravir en presencia de suero humano al 100% (por el método de extrapolación), y se estimó que la IC90 ajustada a proteínas (PA-IC90) en células mononucleares de sangre periférica era de 64 ng/mL. La concentración mínima de Dolutegravir para una dosis única de 50 mg en sujetos sin tratamiento previo con inhibidores de la integrasa fue de 1.20 μg/mL, 19 veces superior a la PA-IC90 estimada.

Resistencia in vitro:

Aislado de VIH-1 de tipo salvaje: No se observaron virus altamente resistentes a Dolutegravir durante el paso de 112 días de la cepa IIIB, con un cambio máximo de 4.1 veces (FC) observado para las poblaciones de virus resistentes que pasaron con sustituciones en las posiciones de IN conservadas, S153Y y S153F.

Paso de la cepa NL432 de VIH-1 de tipo salvaje en presencia de Dolutegravir seleccionado para sustituciones de E92Q (FC = 3.1 para virus de población de paso) y G193E (FC = 3.2 para virus de población de paso) en el Día 56. Paso adicional de virus de tipo salvaje subtipos B, C, y A/G en presencia de Dolutegravir seleccionado para R263K, G118R y S153T.

Actividad anti-VIH contra cepas resistentes:

Cepas resistentes a inhibidores de la transcriptasa reversa e inhibidores de la proteasa: Dolutegravir demostró una potencia equivalente contra 2 clones mutantes de VIH-1 resistentes a RTI no nucleosídico (NN), 3 resistentes a RTI nucleosídico (N) y 2 resistentes a PI (1 triple y 1 séxtuple), en comparación con la cepa de tipo salvaje.

Cepas de VIH-1 resistentes a inhibidores de la integrasa: Se produjeron 60 virus VIH-1 mutantes resistentes a inhibidores de la integrasa (28 con sustituciones únicas y 32 con 2 o más sustituciones) a partir del virus de tipo salvaje NL-432 utilizando mutagénesis dirigida a sitio. Dolutegravir mostró una actividad anti-VIH (susceptibilidad) con un FC < 5 contra 27 de 28 de los virus mutantes resistentes a inhibidores de la integrasa con sustituciones únicas, incluyendo T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R y N155H, mientras que para Raltegravir y Elvitegravir hubo 17/28 y 11/21 virus mutantes analizados con un FC < 5, respectivamente. Además, de los 32 virus mutantes resistentes a inhibidores de la integrasa con 2 o más sustituciones, 23 de 32 mostraron un FC < 5 a Dolutegravir, en comparación con un FC < 5 para 4 de 32 para Raltegravir y un FC < 5 para 2 de 25 para Elvitegravir.

Cepas de VIH-2 resistentes a inhibidores de la integrasa: Se construyeron virus VIH-2 mutantes dirigidos a sitio basándose en sujetos infectados con VIH-2 y tratados con Raltegravir que mostraron una falla virológica. En general, los FC observados de VIH-2 fueron similares a los FC observados de VIH-1 para mutaciones de vías similares. El FC de Dolutegravir fue de < 5 contra 4 virus VIH-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G y E92Q/T97A/N155H/S163D); para E92Q/N155H, el FC de Dolutegravir fue de 8.5, y para G140S/Q148R el FC de Dolutegravir fue de 17. Dolutegravir, Raltegravir y Elvitegravir tuvieron la misma actividad contra el virus VIH-2 mutante dirigido a sitio con S163D como tipo salvaje, y para el virus restante mutado de VIH-2, los rangos de FC para Raltegravir fueron de 6.4 a 420 y los rangos de FC para Elvitegravir fueron de 22 a 640.

Aislados clínicos de sujetos con falla virológica bajo tratamiento con Raltegravir: Se examinaron treinta muestras de aislados clínicos con resistencia genotípica y fenotípica a Raltegravir (FC mediana > 81) en cuanto a susceptibilidad a Dolutegravir (FC mediana de 1.5) utilizando el ensayo de Monogram Biosciences PhenoSense. El FC medio a Dolutegravir para aislados que contienen cambios en G140S + Q148H fue de 3.75; en G140S + Q148R fue de 13.3; en T97A + Y143R fue de 1.05 y en N155H fue de 1.37.

Setecientos cinco cepas resistentes a Raltegravir de pacientes tratados previamente con Raltegravir fueron analizadas en cuanto a susceptibilidad a Dolutegravir utilizando el ensayo de Monogram Biosciences PhenoSense. Dolutegravir tiene un FC menor que o igual a 10 contra 93.9% de los 705 aislados clínicos, cabe destacar que 16 (9%) de los 184 aislados con Q148 + 1 sustitución de resistencia INSTI y 25 (27%) de los 92 aislados clínicos con Q148 + ≥ 2 sustituciones de resistencia INSTI tuvieron un cambio de más de 10 veces.

Resistencia in vivo: pacientes sin tratamiento previo a inhibidores de la integrasa: No se aislaron mutaciones resistentes a INI ni resistencias emergentes con el tratamiento con un NRTI de base con Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg una vez al día en estudios en pacientes vírgenes a tratamiento (estudios SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO y GEMINI). En el estudio SAILING realizado en pacientes con tratamiento previo (y vírgenes a integrasas) (n = 354 en el grupo de Dolutegravir), a la semana 48 se observaron sustituciones a integrasas emergentes con el tratamiento en 4 de los 17 sujetos recibiendo Dolutegravir con falla virológica. De esos cuatro, 2 sujetos tuvieron una sustitución única de integrasa en R263K, con un FC máximo de 1.93, un sujeto tuvo una sustitución polimórfica de integrasa V151V/I, con FC máxima de 0.92, y 1 sujeto tuvo mutaciones preexistentes de integrasa y se asume que había tenido contacto con integrasa o se infectó por transmisión con virus resistente a los inhibidores de la integrasa (véase Estudios clínicos).

Resistencia in vivo: pacientes resistentes a inhibidores de la integrasa: El estudio VIKING-3 examinó Dolutegravir (más un tratamiento optimizado de base) en sujetos con resistencia preexistente a INI. Treinta y seis sujetos (36/183) presentaron falla virológica definida por el protocolo hasta la Semana 24. De éstos, 32 tenían datos pareados de resistencia basal y PDVF para el análisis, y 17/32 (53%) tenían mutaciones emergentes con el tratamiento. Las mutaciones emergentes con el tratamiento o las mezclas de mutaciones observadas fueron L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) y E157E/Q (n = 1). Catorce de los 17 sujetos con virus que presentaban mutaciones emergentes con el tratamiento, portaban virus de la vía Q148 en la basal o previamente. Cinco sujetos más experimentaron PDVF entre las semanas 24 y 48, y 2 de éstos 5 tuvieron mutaciones emergentes con el tratamiento. Las mutaciones emergentes con el tratamiento o mezclas de mutaciones observadas fueron L741 (n = 1), N155H (n = 2).

El estudio VIKING-4 examinó Dolutegravir (más una terapia de base optimizada) en sujetos con una resistencia genotípica primaria a los INI en la Selección en 30 sujetos. Las mutaciones emergentes observadas durante el tratamiento fueron consistentes con las observadas en el estudio VIKING-3.

Resistencia in vivo:

Sujetos virológicamente suprimidos: SWORD-1 y SWORD-2 son estudios idénticos que examinaron sujetos con supresión estable que recibieron 2 INTI más un INI, un INNTI o un IP, que cambiaron a Dolutegravir más Rilpivirina (n = 513) o permanecieron en su régimen antiviral actual (n = 511). El número de sujetos que cumplieron con los criterios de abstinencia virológica confirmada (CVW) definidos por el protocolo fue bajo en los estudios SWORD-1 y SWORD-2 agrupados. Dos sujetos de cada grupo de tratamiento cumplieron con los criterios de CVW en cualquier momento hasta la semana 48. Se observó la sustitución de la mezcla K101K/E asociada con resistencia a INNTI sin disminución de la susceptibilidad a Rilpivirina (FC=1.2) en un sujeto con problemas de adherencia identificados que recibieron Dolutegravir más Rilpivirina. No se observó resistencia a la integrasa. La carga viral de este paciente fue de 1.059.771 copias/mL en la visita de retirada virológica sospechada y, al reanudar el tratamiento con Dolutegravir más Rilpivirina, la carga viral disminuyó a 1.018 copias/mL en la visita de confirmación y fue < 50 copias/mL en la visita de retirada. No se observaron sustituciones asociadas a la resistencia para los otros tres sujetos que cumplían los criterios CVW.

Efectos en el electrocardiograma: En un estudio aleatorizado, controlado con placebo y entrecruzado, 42 sujetos sanos recibieron administraciones orales de dosis únicas de placebo, Dolutegravir 250 mg en suspensión (exposiciones de aproximadamente 3 veces la dosis de 50 mg una vez al día en el estado estacionario) y moxifloxacino (400 mg, control activo) en secuencia aleatoria. Dolutegravir no prolongó el intervalo QTc durante 24 horas después de la dosis. Después del ajuste basal y del placebo, la media máxima en el intervalo QTc con base en el método de corrección de Fridericia (QTcF) fue de 1.99 mseg (IC superior unilateral de 95%: 4.53 mseg).

Efectos en la función renal: El efecto de Dolutegravir en la depuración de creatinina sérica (CrCl), la tasa de filtración glomerular (GFR) utilizando iohexol como sustrato de prueba y el flujo plasmático renal eficaz (ERPF) utilizando para-aminohipurato (PAH) como sustrato de prueba, fue evaluado en un estudio abierto, aleatorizado de 3 brazos, paralelo, controlado con placebo y realizado en 37 sujetos sanos que recibieron Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg una vez al día (n = 12), 50 mg dos veces al día (n = 13) o placebo una vez al día (n = 12) durante 14 días. Se observó una disminución modesta en la CrCl con Dolutegravir dentro de la primera semana de tratamiento, la cual fue consistente con la observada en estudios clínicos. Dolutegravir administrado en ambas dosis no produjo efectos significativos en la GFR o ERPF. Estos datos respaldan los estudios in vitro que sugieren que los pequeños aumentos en las concentraciones de creatinina que se observaron en estudios clínicos se deben a la inhibición no patológica del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) en los túbulos renales proximales, los cuales medían la secreción tubular de creatinina.

Estudios clínicos:

Sujetos sin tratamiento previo a antirretrovirales: La eficacia de Dolutegravir en sujetos infectados por VIH, vírgenes a tratamiento, se basa en los datos de dos estudios aleatorizados, internacionales, doble ciego, controlados con activo, datos de 96 semanas en SPRING-2 (ING113086) y SINGLE (ING114467). Esto es apoyado por datos de 96 semanas del estudio abierto controlado con activo FLAMINGO (ING114915) y datos adicionales provenientes de la fase abierta de SINGLE a las 144 semanas. La eficacia de Dolutegravir en combinación con Lamivudina en adultos está respaldada por datos de punto final primario de 48 semanas de dos estudios idénticos de 148 semanas, aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, de no inferioridad GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543).

En SPRING-2, 822 adultos fueron asignados al azar y recibieron al menos una dosis de 50 mg de Dolutegravir tableta recubierta una vez al día o 400 mg de Raltegravir dos veces al día, ambos administrados con una terapia dual de NRTI (ya sea ABC/3TC o TDF/FCT). En la basal, la mediana de la edad de los pacientes fue de 36 años, 14% eran mujeres, 15% no blancos, y 12% tenían coinfección por hepatitis B y/o C y 2% eran CDC Clase C; estas características fueron similares entre grupos de tratamiento.

En SINGLE, 833 sujetos fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg una vez al día con una dosis fija de Abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) o una dosis fija de Efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). En la basal, la mediana de edad de los pacientes fue de 35 años, 16% eran mujeres, 32% no blancos, 7% tenían coinfección por hepatitis C y 4% eran CDC Clase C, estas características fueron similares entre grupos de tratamiento.

El punto final primario y otros resultados de la semana 48 (incluidos los resultados de las covariables claves de la basal) para SPRING-2 y SINGLE se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2. Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado en

SPRING-2 y SINGLE a las 48 Semanas (algoritmo Snapshot)

* Ajustado para los factores basales de estratificación.

† Incluye sujetos que cambiaron su BR a una nueva clase de BR no permitido por el protocolo o por falta de eficacia antes de la Semana 48 (sólo en SPRING-2), sujetos que suspendieron antes de la Semana 48 por falta o pérdida de eficacia y sujetos con ≥ 50 copias en la ventana de las 48 semanas.

‡ Incluye a los sujetos que suspendieron por un evento adverso o por muerte en cualquier punto de tiempo desde el Día 1 hasta la ventana de la Semana 48 si esto ocasionaba que no existieran datos virológicos con el tratamiento durante la ventana de la Semana 48.

§ Incluye razones como retiro del consentimiento, pérdida de seguimiento, mudanza, desviación del protocolo.

Notas: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, lamivudina 300 mg en forma de la combinación de dosis fija de Kivexa/Epzicom (FDC); EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabina 200 mg en forma de Atripla FDC.

N = Número de sujetos en cada grupo de tratamiento.

En el estudio SPRING-2, durante 96 semanas la supresión virológica (RNA VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir (81%) no fue inferior al grupo de Raltegravir (76%). La mediana de cambio en el conteo de células T CD4+ desde la basal fue de +230 cels/mm3 en el grupo que recibió Dolutegravir y en el grupo de Raltegravir a las 48 semanas y 276 cel/mm3 en el grupo recibiendo Dolutegravir comparado con 264 cels/mm3 del grupo de Raltegravir a las 96 semanas.

A la semana 48 del estudio SINGLE, la supresión virológica (RNA VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir + ABC/3TC fue de 88%, la cual fue superior a la del grupo EFV/TDF/FTC (81%), con base en el análisis primario (p = 0.003). A la semana 96 se mantuvo la supresión virológica, el grupo de Dolutegravir + ABC/3TC (80%) fue superior al grupo EFV/TDF/FTC (72%), la diferencia de los tratamientos fue de 8.0 (2.3, 13.8), p = 0.006. El cambio medio ajustado en el conteo de células T CD4+ desde la basal, fue de 267 células/mm3 en el grupo que recibió Dolutegravir + ABC/3TC y 208 células/mm3 en el grupo de EFV/TDF/FTC en SINGLE a las 48 semanas. La diferencia ajustada del CI del 95% fue de 58.9 (33.4, 84.4), p < 0.001 (modelo de mediciones repetidas ajustado para los factores de estratificación basales: RNA VIH-1 basal y conteo basal de células T CD4+, entre otros factores). Este análisis fue pre especificado y ajustado para multiplicidad. La mediana de tiempo hasta la supresión viral fue de 28 días en el grupo que recibió Dolutegravir + ABC/3TC y de 84 días en el grupo de EFV/TDF/FTC en SINGLE a las 48 semanas (p < 0.0001). Este análisis fue pre especificado y ajustado para multiplicidad. A las 144 semanas en la fase abierta, se mantuvo la supresión virológica, el grupo de Dolutegravir + ABC/3TC (71%) fue superior al grupo de EFV/TDF/FTC (63%), la diferencia entre tratamientos fue 8.3 (2.0, 14.6).

Tanto en el estudio SPRING-2 como en SINGLE, las diferencias entre tratamientos para la supresión virológica (RNA VIH-1 < 50 copias/mL) fueron comparables entre las características basales (género, raza y edad).

Durante las 96 semanas en SINGLE, y SPRING-2, no se aislaron mutaciones de resistencia a INI ni de resistencia emergente al tratamiento, con el tratamiento de base en los grupos que contenían Dolutegravir. En SPRING-2, cuatro sujetos del grupo de Raltegravir fallaron con mutaciones importantes de NRTI, y un sujeto desarrolló resistencia a Raltegravir; en SINGLE, seis sujetos del grupo de EFV/TDF/FTC fallaron con mutaciones asociadas con resistencia a NNRTI y uno desarrolló una mutación importante a NRTI.

En FLAMINGO (ING114915), un estudio abierto controlado activo, 484 adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral fueron aleatorizados y recibieron una dosis ya sea de Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg una vez al día o de Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una vez al día, ambos administrados con terapia NRTI dual de dosis fija (ABC/3TC o TDF/FTC). En la basal, la edad media de los pacientes fue de 34 años, 15% mujeres, 28% no blancos, 10% tuvieron hepatitis B y/o coinfección C, y 3% fueron considerados Clase C de la CDC; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La supresión virológica (VIH-1 RNA < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir (90%) fue superior a la del grupo DRV/r (83%) a las 48 semanas. La diferencia ajustada en proporción y el IC 95% fue 7.1% (0.9, 13.2), p = 0.025. A las 96 semanas la supresión virológica en el grupo de Dolutegravir (80%) fue superior al grupo de DRV/r (68%). No se observaron mutaciones primarias de resistencia a INI, PI o NRTI derivadas del tratamiento para los sujetos en los grupos de tratamiento con Dolutegravir o DRV+RTV.

Se demostró respuesta virológica sostenida en el estudio SPRING-1 (ING112276), en el cual 88% de los pacientes que recibieron una dosis de 50 mg de Dolutegravir tableta recubierta (n = 51) una vez al día tenían un RNA VIH-1 < 50 copias/mL, en comparación con 72% de los pacientes del grupo de Efavirenz (n = 50) a las 96 semanas. No se aislaron mutaciones de resistencia a INI ni de resistencia emergente al tratamiento de base con Dolutegravir 50 mg una vez al día durante las 96 semanas.

En GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543), estudios idénticos de 148 semanas, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, de no inferioridad, 1433 sujetos adultos infectados con VIH-1 y sin tratamiento previo a antirretrovirales fueron aleatorizados y recibieron un régimen de Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg más Lamivudina 300 mg una vez al día o Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg una vez al día con una dosis fija de TDF/FTC. Los sujetos se inscribieron con una detección de plasma ARN de VIH-1 de 1000 c/mL a ≤ 500,000 c/mL. Al inicio del estudio (Basal), en el análisis agrupado de todos los pacientes, la mediana de edad de los pacientes fue de 33 años, el 15% eran mujeres, el 32% no eran blancos, el 6% tenían coinfección por hepatitis C y el 9% eran CDC Etapa 3; Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir más Lamivudina (91% [datos agrupados]) no fue inferior al grupo de Dolutegravir más TDF/FTC (93% [datos agrupados]) a las 48 semanas. La diferencia ajustada en proporción y el IC del 95% fueron -1.7% (-4.4, 1.1). Los resultados del análisis agrupado estuvieron en línea con los de los estudios individuales, para los cuales el punto final primario se cumplió (diferencia en la proporción < 50 copias/mL de ARN del VIH-1 en plasma en la semana 48 basado en el algoritmo instantáneo para Dolutegravir más Lamivudina versus Dolutegravir más TDF/FTC en combinación fija). La diferencia ajustada fue -2.6% (IC 95%: -6.7; 1.5) para GEMINI-1 y -0.7% (IC 95%: -4.3; 2.9) para GEMINI-2 con un margen de no inferioridad preespecificado de 10%. Durante 48 semanas en los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2, no se observaron casos de resistencia emergente a la clase integrasa o NRTI en los brazos DTG + 3TC o DTG + TDF/FTC de comparación. No hay datos disponibles sobre el uso de Dolutegravir más Lamivudina como un régimen de dos medicamentos en pacientes pediátricos.

Sujetos con tratamiento antirretroviral previo (y vírgenes a inhibidores de integrasas): En el estudio SAILING internacional, multicéntrico, doble ciego (ING111762), 719 adultos infectados con VIH-1, con tratamiento previo con ART, fueron aleatorizados y recibieron ya sea Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg una vez al día o Raltegravir 400 mg dos veces al día con el régimen de base (BR) seleccionado por el investigador, el cual consistió en hasta 2 agentes (incluyendo al menos un agente completamente activo). En la basal, la mediana de edad de los pacientes fue de 43 años, 32% eran mujeres, 50% no eran blancos, 16% tenían coinfección por hepatitis B y/o C, y 46% eran CDC Clase C. Todos los sujetos tenían resistencia al menos a dos clases de ART, y 49% de los sujetos tenían resistencia al menos a 3 clases de ART en la basal.

Los resultados de la Semana 48 (incluyendo los resultados por covariables basales claves) para SAILING se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado en SAILING a las 48 Semanas, (algoritmo Snapshot)

‡ Ajustado para los factores de estratificación basal.

§ 4 sujetos fueron excluidos del análisis de eficacia debido a la integridad de los datos en un sitio de estudio.

* La marca de susceptibilidad fenotípica (PSS) y la marca de susceptibilidad genotípica (GSS) se definieron como el número total de ARTs en el BR a los que el aislado viral de un sujeto mostró susceptibilidad en la basal, con base en las pruebas de resistencia fenotípica o genotípica. El régimen de base se restringió a ≤ 2 ART con al menos un agente completamente activo; sin embargo, n = 11 PSS 0, n = 2 PSS 3.

† Otros clades incluidos: Complejo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos los demás < 10.

Notas: BR = régimen de base, DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir; N = Número de sujetos en cada grupo de tratamiento.

En el estudio SAILING, la supresión virológica (RNA VIH-1 < 50 copias/mL) en el grupo de Dolutegravir (71%), fue estadísticamente superior al grupo de Raltegravir (64%), a la Semana 48 (p = 0.030). Las diferencias entre tratamientos en cuanto a la supresión virológica (RNA VIH-1 < 50 copias/mL) fueron comparables entre las características basales de género, raza, y subtipo de VIH. Los cambios medios en el conteo de células T CD4+ desde la basal, fueron de 113 células/mm3 a la semana 24 y 162 células/mm3 a la semana 48 en el grupo que recibió Dolutegravir y de 106 células/mm3 a la semana 24 y 153 células/mm3 en el grupo de Raltegravir.

Estadísticamente menos sujetos fallaron en la terapia con resistencia emergente al tratamiento en el gen IN en Dolutegravir (4/354, 1%) en comparación con Raltegravir (17/361, 5%) (p = 0.003).

Sujetos resistentes a inhibidores de integrasas: En el estudio piloto VIKING de Fase IIb, internacional, multicéntrico, abierto, de cohortes secuenciales de un solo grupo (ING112961), dos cohortes secuenciales de sujetos con resistencia multiclases incluyendo resistencia a inhibidores de la integrasa de VIH, fueron reclutadas para examinar la actividad antiviral de una dosis de 50 mg de Dolutegravir tabletas recubiertas una vez al día (n = 27) vs. una dosis de 50 mg de Dolutrgravir tableta recubierta dos veces al día (n = 24) después de 10 días de monoterapia funcional. Las respuestas fueron mayores con la dosificación dos veces al día (1.8 log10 de cambio desde la basal en el RNA de VIH) en comparación con una vez al día (1.5 log10 de cambio desde la basal, diferencia ajustada de 0.3 log10, p = 0.017). Se mantuvieron tasas de respuesta más altas con la dosificación dos veces al día con dosis continuas de Dolutegravir y optimización del régimen de base durante las 48 semanas de tratamiento (33% vs. 71% < 50 c/mL, ITT-E, análisis TLOVR). Se observó un perfil de seguridad comparable entre dosis. Posteriormente, VIKING-3 examinó el efecto de Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg dos veces al día durante 7 días de monoterapia funcional, seguido del tratamiento de base optimizado y tratamiento continuo con Dolutegravir dos veces al día.

En el estudio VIKING-3 multicéntrico, abierto, de un solo grupo (ING112574), adultos infectados con VIH-1, con tratamiento previo con ART, con falla virológica y evidencia concurrente o histórica de resistencia a Raltegravir y/o Elvitegravir, recibieron Dolutegravir 50 mg dos veces al día con el régimen concurrente de base que había fallado durante 7 días, pero con ART de base optimizado desde el Día 8. Se reclutaron ciento ochenta y tres sujetos, 133 con resistencia a INI en el Escrutinio, y 50 sólo con evidencia histórica de resistencia (y no en el Escrutinio). En la basal, la mediana de edad de los pacientes era de 48 años, 23% eran mujeres, 29% no eran blancos y 20% tenían coinfección por hepatitis B y/o C. La mediana basal de CD4+ fue de 140 células/mm3, la mediana de la duración del ART previo fue de 14 años, y 56% fueron CDC Clase C. Los sujetos mostraron varias resistencias a distintas clases de ART en la basal: 79% tenían ≥ 2 mutaciones principales para NRTI, 75% ≥ 1 para NNRTI, y 71% ≥ 2 para PI; 62% tenían virus que no eran R5. La población de Resultado Virológico (VO) excluyó a pacientes que interrumpieron el tratamiento por razones de no eficacia, y aquellos con desviaciones mayores al protocolo (dosificación incorrecta de Dolutegravir, toma de medicamentos concomitantes prohibidos). La población de VO es un subconjunto de población ITT-E.

El cambio medio desde la basal en el RNA de VIH el día 8 (criterio de valoración primario) fue de 1.4 log10 (CI del 95% 1.3-1.5 log10, p < 0.001). La respuesta se asoció con una mutación basal a INI, como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4. Respuesta virológica (RNA VIH-1 en plasma) al Día 8 por grupo derivado de la mutación basal de resistencia a INI (Día 8 Población de Resultado Virológico [VO]).

# Incluye mutaciones de resistencia primaria a INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q, o solo evidencia histórica de resistencia a INI.

* Incluye sujetos con RNA VIH < 50 copias/mL al día 8.

^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Después de la fase de monoterapia, los sujetos tuvieron la oportunidad de optimizar su régimen de base, siempre que fuera posible.

De los 183 sujetos que terminaron las 24 semanas del estudio o que suspendieron antes de la fecha de corte de datos, 126 (69%) tuvieron < 50 copias/mL de RNA en la Semana 24 (algoritmo Snapshot, ITT-E). Los sujetos que portaban virus con mutación Q148 con mutaciones secundarias adicionales asociadas con Q148, presentaron una respuesta más baja en la Semana 24. La puntuación de susceptibilidad general de base (OSS) no se asoció con respuesta en la Semana 24.

Tabla 5. Respuesta virológica en la semana 24 por grupo de mutación derivada de resistencia basal a IN y OSS de OBR (RNA VIH-1 < 50 c/mL, algoritmo Snapshot), Semana 24, Población VO.

1 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q, o solo evidencia histórica de resistencia a INI.

2 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: Puntuación de susceptibilidad general [resistencia genotípica y fenotípica combinada (Evaluación Neta de Monogram Biosciences)].

El índice de respuesta en la semana 48 fue sostenido, con 116/183 (63%) de los sujetos presentando VIH-1 RNA < 50 copias/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot). La respuesta también fue sostenida hasta la semana 48 en sujetos que portan el virus con mutación Q148 y con mutaciones secundarias relacionadas con Q148 adicionales. La proporción de sujetos con RNA VIH < 50 copias/mL en la Semana 48 fue de 88/113 (78%) para mutaciones No Q148, 19/31 (61%) para Q148+1 y 4/16(25%) para Q148+ ≥ 2 mutaciones secundarias (población VO, algoritmo Snapshot). La calificación de susceptibilidad general (OSS) de fondo no se relacionó con la respuesta de la Semana 48.

La supresión virológica (RNA VIH-1 < 50 copias/mL) fue comparable entre características basales (género, raza y edad). La mediana de cambio en el conteo de células T CD4+ desde la basal para VIKING-3 con base en datos observados fue de 61 células/mm3 a la Semana 24 y 110 células/mm3 a la Semana 48.

En el estudio VIKING-4 multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (ING116529), 30 adultos infectados con VIH-1, previamente tratados con ART con falla virológica actual en un régimen conteniendo un inhibidor de integrasa y resistencia genotípica primaria a INIs en el escrutinio, fueron aleatorizados para recibir ya sea Dolutegravir tableta recubierta de 50 mg dos veces al día o placebo con el régimen fallido actual durante 7 días con todos los sujetos recibiendo en forma abierta Dolutegravir más el régimen de base optimizado a partir del día 8. En la basal, la edad mediana de los pacientes fue 49 años, 20% fueron mujeres, 58% no fueron blancos y 23% tuvieron coinfección con hepatitis B y/o C. El valor de CD4+ basal mediano fue 160 células/mm3, la duración mediana de un ART previo fue 13 años y 63% fueron CDC Clase C. Los sujetos mostraron una resistencia a múltiples clases de ARTs en la basal: 80% tuvieron mutaciones ≥ 2 para NRTI, 73% ≥ 1 NNRTI, y 67% ≥ 2 mutaciones mayores de PI; 83% no tuvieron virus R5. Dieciséis de 30 sujetos (53%) albergaron el virus Q148 en la basal. La comparación del objetivo primario de tratamiento al día 8, demostró que Dolutegravir 50 mg dos veces al día fue superior al placebo, con una diferencia promedio ajustada del tratamiento para el cambio de los niveles basales en RNA VIH-1 plasmático al día 8 de -1.2 log10 copias/mL (95% CI -1.5, -0.8 log10 copias/mL, p < 0.001). Las respuestas del día 8 en este estudio controlado con placebo fueron consistentes con las encontradas en VIKING-3, incluyendo las categorías de resistencia basal a la integrasa. En la semana 48, 12/30 (40%) sujetos tuvieron un RNA VIH-1 < 50 copias/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot).

En un análisis combinado de VIKING-3 y VIKING-4 (n = 186, población VO), la proporción de sujetos con un RNA VIH < 50 copias/mL en la Semana 48 fue 123/186 (66%). La proporción de sujetos con un RNA VIH < 50 copias/mL fue 96/126 (76%) para las mutaciones que no son Q148, 22/41 (54%) para Q148 + 1 y 5/19 (26%) para Q148 + ≥ 2 mutaciones secundarias.

Sujetos virológicamente suprimidos: La eficacia de Dolutegravir más Rilpivirina está respaldada por datos de 2 ensayos controlados, aleatorizados y abiertos (SWORD-1 [201636] y SWORD-2 [201637]) en pacientes con supresión virológica que cambiaron de su régimen antirretroviral actual (CAR).

SWORD-1 y SWORD-2 son estudios idénticos de 148 semanas, fase III, aleatorizados, multicéntricos, de grupos paralelos y de no inferioridad. Un total de 1,024 sujetos adultos infectados por el VIH-1 que estaban en un régimen antirretroviral supresor estable (que contenía 2 NRTI más un INI, un NNRTI o un IP) recibieron tratamiento en los estudios. Los sujetos fueron aleatorizados 1:1 para continuar con su CAR o cambiar a un régimen de dos fármacos Dolutegravir más Rilpivirina administrado una vez al día. En la semana 52, los sujetos que originalmente fueron asignados para continuar con su CAR y permanecieron virológicamente suprimidos cambiaron a Dolutegravir más Rilpivirina. El criterio de valoración principal de eficacia para los estudios SWORD fue la proporción de sujetos con VIH-1 en plasma ARN <50 copias/mL en la semana 48 (algoritmo de instantánea para la población ITT-E).

Al inicio, en el análisis agrupado, la mediana de edad de los sujetos era de 43 años, el 22% eran mujeres, el 20% no eran de raza blanca, el 11% eran CDC Clase C (SIDA) y el 11% tenían un recuento de células CD4 + inferior a 350 células por mm3; estas características fueron similares entre los brazos de tratamiento. En el análisis agrupado, el 54%, 26% y 20% de los sujetos estaban recibiendo un NNRTI, IP o INI (respectivamente) como su tercera clase de agente de tratamiento inicial antes de la asignación al azar y fue similar entre los brazos de tratamiento.

El análisis primario agrupado demostró que Dolutegravir más Rilpivirina no es inferior al CAR, y que el 95% de los sujetos en ambos brazos alcanzaron el criterio de valoración principal de <50 copias/mL de ARN del VIH-1 en plasma en la semana 48 según el algoritmo Snapshot (Tabla 6).

El criterio de valoración principal y otros resultados (incluidos los resultados por covariables de referencia clave) para los estudios combinados SWORD-1 y SWORD-2 se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6. Resultados virológicos del tratamiento aleatorio

para sujetos con supresión virológica en la semana 48

(algoritmo de instantánea)

* Ajustado por factores de estratificación de la basal y evaluado usando un margen de no inferioridad de -8%.

† La no inferioridad de DTG-RPV a CAR en la proporción de sujetos clasificados como no respondedores virológicos se demostró utilizando un margen de no inferioridad del 4%. Diferencia ajustada (IC del 95%) -0.6 (-1.7, 0.6).

N = Número de sujetos en cada grupo de tratamiento.

INSTI = Inhibidor de integrasa; NNRTI = Inhibidor de la transcriptasa reversa no nucléosido; PI = Inhibidor de proteasa.

DTG + RPV = Dolutegravir más Rilpivirina.

CAR = Tratamiento Antirretroviral Actual.

En la semana 148 en los ensayos combinados SWORD-1 y SWORD-2, el 84% de los sujetos que recibieron Dolutegravir más Rilpivirina al inicio del estudio tenían ARN del VIH-1 en plasma < 50 copias/mL según el algoritmo Snapshot. En los sujetos que inicialmente permanecieron en su CAR y cambiaron a Dolutegravir más Rilpivirina en la semana 52, el 90% tenía ARN del VIH-1 en plasma < 50 copias/mL en la semana 148 según el algoritmo Snapshot, que fue comparable a la tasa de respuesta (89%) observado en la semana 100 (duración de exposición similar) en sujetos que recibieron Dolutegravir más Rilpivirina al inicio del estudio.

No hay datos de estudios clínicos con Dolutegravir más Rilpivirina en la población pediátrica.

Niños: En un estudio multicéntrico, de Fase I/II de 48 semanas, abierto (P1093/ING112578), se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Dolutegravir en regímenes combinados en lactantes, niños y adolescentes infectados con VIH-1.

A la semana 48, 14 de 23 (61%) adolescentes (12 a menos de 18 años de edad) tratados con Dolutegravir una vez al día (35 mg n= 4, 50 mg n= 19) más OBT (Terapia de Base Optimizada), lograron una carga viral menor de 50 copias/mL.

A las 24 semanas, 14 de los 23 (61%) niños (de 6 a menos de 12 años) tratados con Dolutegravir (70 mg, 35 mg dos veces al día, n=1; 50 mg una vez al día, n=5; 35 mg una vez al día, n=6; 25 mg una vez al día, n=8 y 20 mg una vez al día, n=3) más OBT, lograron una carga viral de menos de 50 copias/ mL.

Tabla 7. Actividad Virológica e Inmunológica de tratamiento para sujetos de 6 años y mayores en P1093

a 22 Sujetos contribuyeron con datos en semana 48 de conteo celular CD4 +.

b 21 Sujetos contribuyeron con datos en semana 24 de conteo celular CD4 +.

CONTRAINDICACIONES: TIVICAY® no debe administrarse simultáneamente con medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas, que son sustratos del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), que incluyen, entre otros, Dofetilida, Pilsicainida o Fampridina (también conocida como Dalfampridina; véase Interacciones Medicamentosas y de otro género).

TIVICAY® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Dolutegravir o a cualquiera de los excipientes.

No se use TIVICAY® en menores de 6 años de edad.

No se use en el primer trimestre del embarazo ni en la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad: No existen datos acerca de los efectos de TIVICAY® sobre la fertilidad humana masculina o femenina. Los estudios realizados en animales no indican que TIVICAY® produzca efectos en la fertilidad en machos y hembras (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad - Información preclínica).

Embarazo: Dolutegravir no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben ser informadas sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural con Dolutegravir y recibir asesoría sobre el uso de métodos anticonceptivos eficaces. Se recomienda que se realicen pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Dolutegravir. Si hay planes para quedar embarazada o si se confirma el embarazo dentro del primer trimestre mientras toma Dolutegravir, deben discutirse con el paciente el riesgo y los beneficios de continuar Dolutegravir versus cambiar a otro régimen antirretroviral. Los factores para considerar deben incluir la viabilidad del cambio, la tolerabilidad, la capacidad para mantener la supresión viral, la edad gestacional real, el riesgo de transmisión al lactante y los datos disponibles sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural y otros resultados del embarazo para Dolutegravir y medicamentos antirretrovirales alternativos.

En un estudio de vigilancia de resultados de nacimiento en Botswana, se identificó una tasa numéricamente más alta de defectos del tubo neural con la exposición a Dolutegravir en comparación con los regímenes antirretrovirales que no contienen Dolutegravir en el momento de la concepción; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Siete casos de defectos del tubo neural fueron reportados en 3,591 partos (0.19%) a madres que tomaban regímenes que contienen Dolutegravir en el momento de la concepción, en comparación con 21 casos en 19,361 partos (0.11%) a madres que tomaban regímenes que no contienen Dolutegravir en el momento de la concepción (Diferencia de prevalencia 0.09%; IC 95% -0.03, 0.30).

En el mismo estudio, no se identificó un mayor riesgo de defectos del tubo neural en mujeres que comenzaron la terapia con Dolutegravir durante el embarazo. Dos de cada 4,448 partos (0.04%) de madres que comenzaron con Dolutegravir durante el embarazo tenía un defecto del tubo neural, en comparación con cinco de 6,748 partos (0.07%) a madres que comenzaron regímenes que no contienen Dolutegravir durante el embarazo.

No se ha establecido una relación causal de estos eventos con el uso de Dolutegravir. La incidencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0.5-1 caso por 1.000 nacidos vivos. Como la mayoría de los defectos del tubo neural ocurren dentro de las primeras 4 semanas de desarrollo fetal (aproximadamente 6 semanas después del último periodo menstrual), este riesgo potencial afectaría a las mujeres expuestas a Dolutegravir en el momento de la concepción y al inicio del embarazo.

Los datos analizados hasta la fecha de otras fuentes, incluido el Registro de Embarazo Antirretroviral, los ensayos clínicos y los datos posteriores a la comercialización, son insuficientes para bordar el riesgo de defectos de tubo neural con Dolutegravir.

Más de 1,000 resultados de la exposición en el segundo y tercer trimestre en mujeres embarazadas no indican evidencia de un mayor riesgo de resultados adversos en el parto.

En estudios de toxicidad en la reproducción realizados en animales, no se identificaron resultados adversos de desarrollo, incluidos defectos del tubo neural (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad - Información preclínica).

El uso de TIVICAY® durante el embarazo se ha evaluado en el Registro de Antirretrovirales en el Embarazo (APR) en más de 600 mujeres (a julio de 2019). Los datos en humanos disponibles del APR no muestran un mayor riesgo de defectos congénitos mayores para Dolutegravir en comparación con la tasa de referencia (véase Estudios clínicos).

Dolutegravir atraviesa fácilmente la placenta en humanos. En mujeres embarazadas infectadas con VIH, la mediana (rango) de las concentraciones de Dolutegravir en el cordón umbilical fetal fue de 1.28 (1.21 a 1.28) veces mayor en comparación con las concentraciones plasmáticas periféricas maternas.

No hay información suficiente sobre los efectos de TIVICAY® en neonatos.

Registro de Antirretrovirales en el Embarazo: El APR ha recibido reportes de más de 600 exposiciones a TIVICAY® durante el embarazo que dieron como resultado nacimientos vivos, a partir de julio de 2019. Éstas consisten en más de 370 exposiciones durante el primer trimestre, más de 230 exposiciones durante el segundo/tercer trimestre e incluyeron 12 y 9 defectos de nacimiento, respectivamente. La prevalencia (95% CI) de defectos entre los nacimientos vivos expuestos a Dolutegravir en el primer trimestre fue del 3.2% (1.7%, 5.5%) y en el segundo/tercer trimestre, 3.8% (1.7%, 7.0%).

Los datos disponibles del APR no muestran un aumento significativo en el riesgo de defectos mayores de nacimiento para Dolutegravir en comparación con las tasas de referencia en los dos sistemas de vigilancia basados en población (Programa Metropolitano de Defectos Congénitos de Atlanta con defectos de 2.72 por 100 nacimientos vivos y el Registro de Defectos de Nacimiento de Texas con 4.17 por 100 nacimientos vivos).

Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que, en la medida de lo posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus hijos, con la finalidad de evitar la transmisión del VIH. En el caso que la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.

Dolutegravir se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. En un estudio aleatorizado, abierto, en el que a mujeres embarazadas infectadas con VIH sin tratamiento previo, se les administró un régimen basado en Dolutegravir hasta 2 semanas posparto, la mediana (rango) de la relación de Dolutegravir en la leche y el plasma maternos fue de 0.033 (0.021 a 0.050).

Se debe indicar a las madres lactantes que no amamanten si están recibiendo Dolutegravir.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas al fármaco (ADRs) identificadas en un análisis de los datos agrupados de los estudios clínicos de Fase IIb y Fase III, se enlistan abajo mediante clase de sistema orgánico MedDRA y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy comunes (≥ 1/10), comunes (≥ 1/100 y < 1/10), poco comunes (≥ 1/1,000 y < 1/100), raras (≥ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Tabla 8. Reacciones adversas

El perfil de seguridad fue similar en poblaciones de pacientes vírgenes a tratamiento, en los pacientes con tratamiento previo (y vírgenes a integrasas), y en pacientes resistentes a integrasas.

Población pediátrica: Con base en los datos limitados disponibles en niños y adolescentes (6 a menos de 18 años de edad), no se observaron tipos adicionales de reacciones adversas distintas a las observadas en la población adulta.

Coinfección con Hepatitis B o C: En los estudios de Fase III, se permitió reclutar pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C, siempre y cuando sus pruebas de función hepática en la basal no excedieran 5 veces el límite superior de lo normal (ULN). En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C, fue similar al observado en pacientes sin coinfección por hepatitis B o C, aunque las tasas de anomalías de AST y ALT fueron más altas en el subgrupo con coinfección por hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. Se observaron aumentos en las pruebas de función hepática consistentes con el síndrome de reconstitución inmune en algunos sujetos con coinfección por hepatitis B y/o C al iniciar el tratamiento con TIVICAY®, particularmente en aquellos cuyo tratamiento anti hepatitis B fue suspendido (véase Precauciones generales).

Datos post comercialización:

Tabla 9. Reacciones adversas posteriores a la comercialización.

* Se ha notificado insuficiencia hepática aguda en un régimen que contiene Dolutegravir. La contribución de Dolutegravir en estos casos no está clara.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Información preclínica:

Carcinogénesis/mutagénesis: Dolutegravir no fue mutagénico ni clastogénico utilizando pruebas bacterianas in vitro y células de mamífero cultivadas, así como en un ensayo de micronúcleo in vivo en roedores. Dolutegravir no fue carcinogénico en los estudios a largo plazo en ratones y ratas.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: Dolutegravir no afectó la fertilidad en ratas machos y hembras con dosis hasta de 1000 mg/kg/día, la dosis más alta evaluada (33 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg con base en AUC).

Embarazo: La administración oral de Dolutegravir en ratas preñadas con dosis hasta de 1000 mg/kg diariamente de los días 6 a 17 de gestación, no desencadenó toxicidad materna, toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (37.9 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg con base en AUC).

La administración oral de Dolutegravir en conejos preñados con dosis hasta de 1000 mg/kg diariamente de los días 6 a 18 de gestación, no desencadenó toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (0.56 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg con base en AUC). En conejos, se observó toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos, heces y orina escasas o nulas, supresión de la ganancia de peso corporal) con 1000 mg/kg (0.56 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg con base en AUC).

Toxicología y/o farmacología animal: Se ha evaluado el efecto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de Dolutegravir en estudios de toxicidad con dosis repetidas orales en ratas (hasta 26 semanas), y en monos (hasta 38 semanas). El principal efecto de Dolutegravir fue la intolerancia o irritación gastrointestinal en ratas y monos con dosis que ocasionan exposiciones sistémicas de aproximadamente 32 y 1.2 veces la exposición clínica en humanos de 50 mg con base en AUC, respectivamente. Debido a que la intolerancia gastrointestinal (GI) se considera secundaria a la administración local del fármaco, las medidas en mg/kg o mg/m2 son determinantes adecuados de la seguridad para esta toxicidad. La intolerancia GI en monos ocurrió con 30 veces la dosis equivalente en mg/kg en humanos (con base en un humano de 50 kg), y con 11 veces la dosis equivalente en mg/m2 en humanos para una dosis clínica total diaria de 50 mg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efecto de Dolutegravir sobre la farmacocinética de otros agentes: In vitro, Dolutegravir no demostró una inhibición directa o inhibición débil (IC50 > 50 μM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT)1A1 o UGT2B7 o los transportadores de Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,OCT1 MRP2 o MRP4. In vitro, Dolutegravir no indujo a las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo, Dolutegravir no tiene un efecto sobre midazolam un sustrato del CYP3A4. Con base en estos datos, no se espera que Dolutegravir afecte la farmacocinética de los fármacos que son substratos de estas enzimas o transportadores (por ejemplo, inhibidores de la transcriptasa inversa y la proteasa, Abacavir, Zidovudina, Maraviroc, analgésicos opioides, antidepresivos, estatinas, antimicóticos azólicos, inhibidores de la bomba de protones, agentes para la disfunción eréctil, Aciclovir, Valciclovir, Sitagliptina, Adefovir).

En estudios de interacción farmacológica, Dolutegravir no produjo algún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de los siguientes fármacos: Tenofovir, Ritonavir, metadona, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirina, Fosamprenavir, Rilpivirina, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir, y anticonceptivos orales conteniendo Norgestimato y Etinilestradiol.

In vitro, Dolutegravir inhibió el transportador renal de cationes orgánicos 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 μM), bombas de exclusión multidroga y toxinas (MATE por sus siglas en inglés) 1 (IC50 = 6.34 μM) y MATE2-K (IC50 = 24.8 μM). La exposición a Dolutegravir administrado in vivo, tiene un bajo potencial de afectar el transporte de los sustratos del MATE2-K in vivo. In vivo, Dolutegravir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de los fármacos en los que la excreción es dependiente de OCT2 o MATE1 (por ejemplo, Dofetilida, Pilsicainida, Fampridina [también conocida como Dalfampridina] o metformina) (véase la Tabla 10).

In vitro, Dolutegravir inhibió los transportadores basolaterales renales: el anión transportador orgánico (OAT) 1 (IC50 = 2.12 μM) y el OAT3 (IC50 = 1.97 μM). Sin embargo, in vivo, Dolutegravir no tuvo un efecto notable en la farmacocinética de los substratos OAT Tenofovir y para-aminohipurato, y por lo tanto tuvo baja propensión a causar interacciones medicamentosas vía inhibición de los transportadores OAT

Efecto de otros agentes en la farmacocinética de Dolutegravir: Dolutegravir experimenta una eliminación principalmente metabólica mediante UGT1A1. Dolutegravir también es un sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP; por lo tanto, los fármacos que inducen dichas enzimas o transportadores teóricamente podrían disminuir la concentración plasmática de Dolutegravir y reducir el efecto terapéutico de Dolutegravir.

La coadministración de Dolutegravir y otros fármacos que inhiben UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 y/o Pgp es capaz de aumentar la concentración plasmática de Dolutegravir (véase la Tabla 10).

In vitro, Dolutegravir no es un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos humanos (OATP)1B1, OATP1B3, o OCT1, por lo tanto, no se espera que los fármacos que modulan únicamente estos transportadores afecten la concentración plasmática de Dolutegravir.

Efavirenz, Etravirina, Nevirapina, Rifampicina, Carbamazepina, y Tipranavir en combinación con Ritonavir, disminuyeron, cada uno, las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir de forma significativa, y se requiere ajustar la dosis de Dolutegravir a la dosis recomendada dos veces al día. El efecto de Etravirina se mitigó mediante la coadministración de los inhibidores de CYP3A4 Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, y se espera que sea mitigado por Atazanavir/Ritonavir. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de Dolutegravir cuando se coadministra con Etravirina y con Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, o Atazanavir/Ritonavir. Otro inductor, Fosamprenavir en combinación con Ritonavir, disminuyó las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir, pero no requiere un ajuste de la dosis de Dolutegravir (véase Tabla 10). Un estudio de interacción farmacológica con el inhibidor del UGT1A1, Atazanavir, no resultó en un aumento clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir. Tenofovir, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirina, Bocepravir, Telaprevir, prednisona, Rifabutina, Daclatasvir y omeprazol, no tuvieron un efecto, o presentaron un efecto mínimo sobre la farmacocinética de Dolutegravir, por lo que no se requiere ajustar la dosis de Dolutegravir cuando se coadministra con estos fármacos.

En la Tabla 10 se presentan interacciones farmacológicas seleccionadas. Las recomendaciones se basan ya sea en estudios de interacciones farmacológicas o en interacciones previstas debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de desarrollar eventos adversos serios o una pérdida de eficacia.

Tabla 10. Interacciones farmacológicas

Abreviaturas: ↑ = Aumento; ↓ = disminución; ↔ = sin cambios significativos; AUC = área bajo la curva de concentración vs tiempo; Cmax = concentración máxima observada, Cτ = concentración al final del intervalo posológico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ocurrieron aumentos de creatinina sérica en la primera semana de tratamiento con Dolutegravir, los cuales se mantuvieron estables durante 48 semanas. En pacientes vírgenes a tratamiento, se observó un cambio medio desde la basal de 9.96 μmol/L (rango: -53 μmol/L a 54.8 μmol/L) después de 48 semanas de tratamiento. Los aumentos de creatinina fueron comparables según el NRTIs de base, y fueron similares en pacientes con tratamiento previo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular (véase Farmacodinámica-Efectos sobre la función renal).

Se observaron aumentos leves de la bilirrubina total (sin ictericia clínica) en los grupos de Dolutegravir y Raltegravir (pero no con Efavirenz) en el programa. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que probablemente reflejan la competición entre Dolutegravir y la bilirrubina no conjugada por una vía de eliminación común (UGT1A1) (véase Farmacocinética-Metabolismo).

En el tratamiento con Dolutegravir, también se han reportado aumentos asintomáticos de creatina fosfoquinasa (CPK), principalmente asociados con ejercicio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad con inhibidores de integrasas, incluyendo TIVICAY®, las cuales se caracterizaron por exantema, síntomas constitucionales, y en algunas veces, disfunción orgánica incluyendo lesión hepática. Suspenda TIVICAY® y otros agentes sospechosos de inmediato si desarrolla signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, pero no limitado a, erupción cutánea grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, úlceras bucales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). Debe monitorearse el estado clínico e incluir determinación de las aminotransferasas hepáticas, así como iniciar el tratamiento adecuado. El retraso en suspender el tratamiento con TIVICAY® u otros agentes sospechosos después del inicio de la hipersensibilidad puede provocar una reacción potencialmente mortal.

Síndrome de Reconstitución Inmune: En pacientes infectados de VIH con severa inmunodeficiencia al momento de iniciar la terapia antirretroviral (ART), puede sobrevenir una reacción inflamatoria e infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y causar una condición clínica grave, o exacerbación de los síntomas. Habitualmente, estas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de iniciar el tratamiento con ART. Los ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones generalizadas y/o micobacterianas focales y neumonía por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Cualquier síntoma inflamatorio debe ser examinado sin dilación e iniciar el tratamiento cuando sea necesario. También se ha informado que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Grave, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el contexto de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces puede ser una presentación atípica.

Se observaron aumentos de las pruebas de función hepática consistentes con el síndrome de reconstitución inmune en algunos pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C al momento de iniciar el tratamiento con Dolutegravir. Se recomienda el monitoreo de las pruebas de función hepática en pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C. Debe tenerse especial cuidado al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (relacionado con los lineamientos del tratamiento) al iniciar un tratamiento basado en Dolutegravir en pacientes coinfectados por hepatitis B (véase Reacciones secundarias y adversas).

Infecciones oportunistas: Los pacientes a los que se les administra TIVICAY® o cualquier otra terapia antirretroviral todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones por la infección de VIH. Por ende, los pacientes deben permanecer bajo cuidadosa observación clínica en manos de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de la infección: Si bien se ha demostrado que la supresión viral efectiva con la terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones para evitar la transmisión de acuerdo con las directrices nacionales.

Interacción entre Fármacos: Deben tomarse precauciones al coadministrar medicamentos (recetados o sin receta) que pueden cambiar la exposición de TIVICAY® o medicamentos en los que TIVICAY® pueda cambiar su exposición (véase Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género).

La dosis recomendada para adultos de TIVICAY® debe administrarse dos veces al día cuando se coadministra con Etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), Efavirenz, Nevirapina, Tipranavir/Ritonavir, o Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital y Hierba de San Juan (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En pacientes pediátricos, la dosis diaria basada en el peso debe administrarse dos veces al día.

TIVICAY® no debe coadministrarse con antiácidos que contengan cationes polivalentes.

Se recomienda administrar TIVICAY® 2 horas antes o 6 horas después de administrar estos agentes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se recomienda administrar TIVICAY® dos horas antes o seis horas después de tomar suplementos de calcio o hierro, o alternativamente, administrarse con alimentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

TIVICAY® incrementó las concentraciones de metformina. Se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina al iniciar y detener la coadministración de TIVICAY® con metformina para mantener el control glucémico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Regímenes Duales – Rilpivirina y Dolutegravir: El régimen dual de Rilpivirina y Dolutegravir solo es adecuado para el tratamiento de la infección por VIH-1 en aquellos pacientes con supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) en los que no hay resistencia conocida o sospechada a ninguno de los componentes del TAR.

Regímenes Duales – Lamivudina y Dolutegravir: El régimen dual de Lamivudina y Dolutegravir sólo es adecuado para el tratamiento de la infección por VIH-1 cuando no hay resistencia conocida o sospecha de resistencia a ninguno de los dos componentes de ART.

Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: No se han realizado estudios para investigar el efecto de TIVICAY® sobre el desempeño al conducir vehículos o la capacidad para utilizar maquinaria. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de eventos adversos de TIVICAY® al considerar la capacidad del paciente para manejar o utilizar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La terapia con TIVICAY® debe iniciarla un médico experimentado en el tratamiento de infección de VIH.

TIVICAY® puede tomarse con o sin los alimentos.

Dosis en adultos:

Pacientes infectados con VIH-1 sin resistencia a la clase de integrasa:

• La dosis recomendada es de TIVICAY® tableta recubierta de 50 mg, una vez al día.

Pacientes infectados con VIH-1 con resistencia a la clase integrasa (documentada o sospechada clínicamente):

• La dosis recomendada de TIVICAY® tableta recubierta es de 50 mg, dos veces al día. La decisión para usar TIVICAY® en tales pacientes debe basarse en el patrón de resistencia a la integrasa (véase Estudios Clínicos).

Adolescentes: En pacientes que no han sido tratados previamente con un inhibidor de integrasas (12 a menos de 18 años de edad y con peso mayor o igual a 40 kg, la dosis recomendada de TIVICAY® tableta recubierta es de 50 mg una vez al día.

No existen suficientes datos que permitan recomendar la prescripción de una dosis de TIVICAY® en pacientes adolescentes menores de 18 años de edad con VIH resistente a inhibidores de integrasas.

Niños de al menos 6 años y que pesen al menos 14 kg: En pacientes infectados con VIH-1 sin resistencia a la clase de integrasa, la dosis recomendada de TIVICAY® tableta recubierta en niños (de 6 a menos de 12 años de edad y pesando al menos 14 kg) se determina según el peso del niño. Las recomendaciones de dosis según el peso se presentan en la siguiente tabla:

Tabla 11. Recomendaciones de dosis de

tabletas recubiertas en niños de al menos 6 años

y que pesen al menos 14 kg

Alternativamente, si se prefiere, la dosis se puede dividir a partes iguales en 2 dosis, con una dosis tomada por la mañana y una dosis tomada por la noche (véase Tabla 12).

Tabla 12. Recomendaciones de dosis alternativas

de tabletas recubiertas en niños de al menos 6 años

y que pesen al menos 14 kg

Para reducir el riesgo de asfixia, no ingiera más de una tableta a la vez.

No hay suficientes datos de seguridad y eficacia disponibles para recomendar una dosis para TIVICAY® tableta recubierta en niños menores de 6 años o con un peso inferior a 15 14 kg.

No hay datos suficientes para recomendar una dosis para TIVICAY® tableta recubierta en niños resistentes a inhibidores de la integrasa.

Ancianos: Se cuenta sólo con datos limitados sobre el uso de TIVICAY® en pacientes de 65 años o más. Sin embargo, no hay evidencia de que los pacientes mayores requieran una dosis diferente a la de los adultos jóvenes (véase Farmacocinética-Población de Pacientes Especiales).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave (depuración de creatinina (CrCl) < 30 mL/min, que no estén en diálisis). Se dispone de datos limitados en sujetos que están sometidos a diálisis, aunque no se esperan diferencias en la farmacocinética en esta población (véase Farmacocinética-Población de pacientes Especiales).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh grado A o B). No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C) (véase Farmacocinética-Poblaciones especiales de pacientes).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: En la actualidad, se tiene poca experiencia con la sobredosificación con TIVICAY®.

La experiencia limitada con dosis únicas más elevadas (hasta 250 mg de tableta recubierta en sujetos sanos) no mostró síntomas o signos específicos distintos a los enlistados como reacciones adversas.

Tratamiento: El tratamiento posterior deberá ajustarse a lo indicado clínicamente o a lo recomendado por el centro nacional de toxicología, donde esté disponible.

No existe algún tratamiento específico para la sobredosis de TIVICAY®. En caso de sobredosis, se debe instituir un tratamiento complementario para el paciente con una vigilancia adecuada, según sea necesario. Como TIVICAY® experimenta un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, no es probable que experimente una eliminación significativa mediante hemodiálisis.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco conteniendo 30 tabletas con 10 mg, 25 mg o 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese el frasco bien cerrado

Presentación 10 mg: Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 6 años de edad. No se use durante el primer trimestre del embarazo ni en la lactancia. Para el uso de los trimestres posteriores consulte a su médico. No se recomienda la lactancia en portadoras de VIH. Deberá tener precaución al conducir vehículos automotores o maquinaria pesada en caso de presentar mareos. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estricta prescripción médica, por un especialista en terapia antirretroviral.especialista en terapia antirretroviral.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mx@gsk.com

Titular:

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero,

Aranda de Duero, 09400 Burgos, España.

Representante Legal:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. de C.V.

Autopista México-Querétaro Km. 41.5 Edif. TR9

Interior 5-C, Ex. Hacienda San Miguel,

C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México, México.

Reg. Núm. 339M2014, SSA IV

GDSv20/IPIv19, 15 octubre 2021

Actualización: 09_Septiembre-2022