FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con solución contiene:
Clorhidrato de Topotecán equivalente a 2.5 mg y 4.0 mg de Topotecán
Vehículo cbp 2.5 mg y 4.0 mg

El nombre químico del Topotecán es: monoclorhidrato de (S)-10- [(dimetilamino) metil]-4 etil-4,9- dihidroxi-1 H -pirano [3´, 4´: 6,7] indolizino [1,2- b] quinolin-3, 14- (4 H, 12H)-diona

Su fórmula molecular es C23H23N3O5 • HCl

Topotecán es un agente antineoplásico semisintético derivado de la Camptotecina y es un inhibidor de la Topoisomerasa I. El mecanismo de la actividad antineoplásica es secundario a su inhibición específica de Topoisomerasa I, una enzima que se manifiesta en la tensión torsional de la replicación del DNA

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de ovario: Topotecán inyectable, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma mestastásico del ovario después de la evolución de la enfermedad o quimioterapia subsecuente.

Cáncer de célula pequeña de Pulmón: TORANEX® inyectable, como agente único está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de célula pequeña de pulmón con padecimiento platino sensible que ha evolucionado al menos 60 días después del inicio de la quimioterapia de primera línea.

Cáncer cervical: TORANEX® inyectable, en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes carcinoma cervical recurrente o persistente en etapa IV-B, que no responde a tratamiento curativo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacidinamia:

Mecanismo de acción: La topoisomerasa I libera una torsión de cepa en el ADN induciendo rupturas de cadena única. TORANEX® influye al complejo de topoisomerasa I-ADN y evita la religación de estos rompimientos de cadena única. Se piensa que la toxicidad de TORANEX® se debe al daño producido a la doble cadena de ADN producida durante la síntesis de ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con el complejo ternario formado por TORANEX®, topoisomerasa I y el ADN. Las células del mamífero no pueden reparar de manera eficiente estos rompimientos de la doble cadena.

Farmacocinética:

Posterior a la administración de TORANEX® inyectable en dosis de 0.5 a 1.5 mg/m2 administradas en infusiones de 30 minutos a pacientes con cáncer, TORANEX® presentó una farmacocinética multiexponencial con una vida media terminal de 2 a 3 horas. La exposición total (AUC) es aproximada a una proporcional de la dosis.

Distribución: La fijación de TORANEX® a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente 35%.

Metabolismo: TORANEX® experimenta una hidrólisis dependiente del pH reversible en su porción de lactona; la lactona es la porción farmacológicamente activa. En un pH ≤ 4, la lactona está presente exclusivamente, mientras que la forma de hidroxiácidos de anillo abiertos predomina en un pH fisiológico. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el TORANEX® se metaboliza en un metabolito N-dimetilado. La proporción entre las áreas bajo la curva (AUC) del metabolito medio: de origen es de 3% del TORANEX® total y la lactona de TORANEX®, posterior a la administración IV.

Excreción: La depuración renal es la ruta primaria de eliminación de TORANEX®.

En un estudio de balance de masa/excreción en 4 pacientes con tumores sólidos, la recuperación general de TORANEX® total y su metabolito N-desmetil en la orina y heces sobre un promedio de 9 días fue de 73.4% ± 2.3% de la dosis IV administrada. Los valores medios de 50.8% ± 2.9% como TORANEX® total y de 3.1% ± 1.0% como N-desmetil de TORANEX® fueron excretados por la orina después de la administración IV. La eliminación fecal de TORANEX® total se reportó en 17.9% ± 3.6%, mientras que la eliminación de N-desmetil de TORANEX® fue de 1.7% ± 0.6%.

Un metabolito O-glucuronidación de TORANEX® y el N-desmetil de TORANEX® se han identificado en la orina.

Poblaciones específicas:

Género: La depuración plasmática de lactona de TORANEX® en pacientes masculinos fue de aproximadamente 24% más alta que en los pacientes femeninos, reflejando grandemente la diferencia en tamaño corporal.

Edad: El análisis de farmacocinética de población en pacientes femeninos no identificó un factor importante respecto de la edad. La disminución en la depuración renal, que es común en los ancianos, es una determinación más importante de la depuración de TORANEX®.

Deficiencia renal: En pacientes con deficiencia renal leve (Clcr = 40 a 60 mL/min), la depuración en plasma de lactona de TORANEX® se redujo en un 33% en comparación con los pacientes con funcionamiento renal normal (Clcr superior a 60 mL/min). En pacientes con deficiencia renal moderada (Clcr = 20 a 39 mL/min), la depuración en plasma de lactona de TORANEX® se redujo en un 65% comparado con los pacientes con funcionamiento renal normal. Se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con deficiencia renal moderada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deficiencia renal leve.

Deficiencia hepática: La depuración en plasma de la lactona de TORANEX® en pacientes con deficiencia hepática, con niveles de bilirrubina en suero entre 1.7 y 15 mg/dl, se redujo en un 33% en comparación a pacientes con funcionamiento hepático normal (inferiores a 1.7 mg/dL de bilirrubina en suero).

Interacción medicamentosa:

Efectos de TORANEX® en las enzimas metabólicas del medicamento: Los estudios de inhibición in vitro, utilizando sustratos de biomarcación para P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A humanas, o deshidrogenasa de dihidropirimidina indican que la actividad de estas enzimas no se alteró con el uso de TORANEX®.

Cisplatino: La administración de cisplatino (60 o 75 mg/m2 en el día 1) antes de TORANEX® (0.75 mg/m2/día en los días 1 al 5) en 9 pacientes con cáncer de ovario, no tuvo un efecto significativo en la Cmax y AUC de TORANEX® total.

La administración de TORANEX® (0.3 mg/m2 IV diariamente en los días 2 al 6) no tuvo efecto en la farmacocinética del platino libre en 15 pacientes con cáncer de ovario a los que se les administró 50 mg/m2 de cisplatino (n = 9) o 75 mg/m2 (n = 6) en el día 2, después de 110 mg/m2 paclitaxel en el día 1.

El TORANEX® (0.75 mg/m2 IV diariamente en los días 1 a 5) no tuvo efecto en valores normalizados de la dosis (60 mg/m2) Cmax de platino libre en 13 pacientes con cáncer de ovario a quienes se les administró 60 mg/m2 (n = 10) o 75 mg/m2 (n = 3) de cisplatino en el día 1.

CONTRAINDICACIONES:

Pacientes con hipersensibilidad al Topotecán: No es recomendable su uso durante el embarazo y la lactancia; pacientes con depresión severa de la medula ósea.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

TORANEX® no se recomienda durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo:

Resumen de riesgo: Con base en estudios realizados en animales, se ha determinado que TORANEX® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres. TORANEX® puede causar muerte embrionaria, fetotoxicidad y teratogenia en ratas y conejos, cuando se administra durante la organogénesis en dosis similares a la dosis clínica. No hay información respecto del riesgo asociado con el medicamento en humanos. Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se desconoce la referencia de riesgo de defectos mayores en el nacimiento y aborto en las poblaciones indicadas; sin embargo el riesgo en la población general de los Estados Unidos de defectos del nacimiento es del 2% al 4% y de un 15% al 20% de riesgo de aborto en embarazos clínicamente reconocidos clínicamente.

Lactancia:

Resumen de riesgos:

Información recabada en animales: Después de la administración intravenosa de TORANEX® a ratas lactantes en una dosis de 4.72 mg/m2 (aproximadamente el doble de la dosis clínica sobre una base de mg/m2), se excretó el TORANEX® a través de la leche en concentraciones hasta 48 veces mayores que las obtenidas en plasma.

Se desconoce si hay presencia del medicamento en la leche materna humana; sin embargo, el TORANEX® se excreta en altas concentraciones en la leche de las ratas.

Debido que muchos medicamentos están presentes en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas severas en lactantes con durante el tratamiento con TORANEX®, instruya a las madres en lactancia a descontinuar el amamantamiento durante el tratamiento con TORANEX®.

Recomiende a las madres en lactancia la descontinuación del amamantamiento durante el tratamiento con TORANEX®.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones Hematológicas:

• Mielosupresión caracterizada primariamente por neutropenia. Neutropenia grado IV podría ocurrir en una mayoría de casos, durante el curso de la primera administración. La neutropenia asociada con la terapia de TORANEX® es no acumulativa. Neutropenia febril ocurre en pocos pacientes que podrían necesitar hospitalización.

• Trombocitopenia también se encuentra en moderado número de pacientes que reciben terapia con TORANEX®. La cuenta de nadir es normalmente observada entre los días 10 y 15. En pocos casos una transfusión de plaquetas sería necesaria.

• Anemia severa con cuenta de hemoglobina inferior a 8 mg/dL podría observarse en pacientes que estén recibiendo terapia con TORANEX®.

Es importante que, la primera vez que TORANEX® es administrado sea a pacientes con adecuada reserva de médula ósea incluyendo una cuenta de al menos 1500 células/ mm3 de neutrófilos y 100 000/ mm3 de plaquetas. Las cuentas de células de sangre periférica deberán monitorearse durante la terapia con TORANEX®.

Toxicidad No Hematológica:

• Extravasación inadvertida de TORANEX® es generalmente asociado con reacciones locales como eritema.

• Algunas reacciones no hematológicas de naturaleza adversa, eventos gastrointestinales son comunes con terapia de TORANEX®. Náuseas y vómito podrían ocurrir afectando una mejoría. Diarrea moderada, constipación y cólico abdominal son menos frecuentemente encontrados durante la terapia con TORANEX®.

• Alopecia ocurre en la mayoría de los casos.

• Dolor de cabeza es una manifestación menos común de toxicidad neurológica. Algunos pacientes presentan un moderado grado de parestesia.

• TORANEX® exhibe leve a moderada hepatotoxicidad, caracterizada por una elevación de SGOT y SGT. La elevación de la bilirrubina sérica es un evento no común.

• Reacciones respiratorias asociadas con TORANEX® son generalmente marcados por disnea moderada.

Perfil de Toxicidad del TORANEX®:

Toxicidad Hematológica:

• Neutropenia.

• Anemia.

• Trombocitopenia.

• Fiebre Neutropénica.

Toxicidad no Hematológica:

• Gastrointestinal.

Náusea.

Vómito.

Diarrea.

Constipación.

Dolor abdominal.

Obstrucción intestinal.

Estomatitis.

• Neuromuscular.

Astenia.

Dolor de Cabeza.

Artralgia.

Parestesia.

Fatiga.

Advierta a los pacientes que TORANEX® puede causar astenia o fatiga. Estos síntomas pueden afectar la habilidad de conducir de manera segura y de operar maquinaria pesada.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones durante el uso posterior a la comercialización de TORANEX®. Debido a que se trata de reportes voluntarios de una población de tamaño no determinado, no se puede determinar la estimación de frecuencia. Se ha elegido incluir estas reacciones debido a una combinación de su seriedad, frecuencia de reporte o relación causal potencial con TORANEX®.

• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático.

Hemorragia severa (asociada con trombocitopenia).

• Trastornos del sistema inmune.

Manifestaciones alérgicas, reacciones anafilácticas.

• Trastornos gastrointestinales.

Dolor abdominal, potencialmente asociado con enterocolitis neutropénica.

• Trastornos pulmonares.

Enfermedad pulmonar intersticial.

• Trastornos dérmicos y de tejido subcutáneo.

Angiodema, dermatitis severa, prurito severo.

• Trastornos generales y condiciones de administración del sitio.

Extravasación.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han realizado estudios de carcinogenicidad de TORANEX®. El TORANEX® es conocido por ser un genotóxico de las células de mamíferos y es un probable carcinogénico. TORANEX® fue mutagénico en las células de linfoma de ratón L5178Y y clastogénico a linfocitos humanos cultivados, con y sin activación metabólica. También fue clastogénico en médula ósea de ratón. El TORANEX® no causa mutaciones en células bacterianas.

El TORANEX® administrado a ratas femeninas antes del apareamiento, en dosis de 1.4 mg/m2 IV (un aproximado equivalente a la dosis clínica sobre una base de mg/m2) provocó la superovulación, posiblemente relacionada a la inhibición de la atresia folicular. Esta dosis, administrada a ratas femeninas preñadas, también provocó el incremento de la pérdida previa a la implantación.

Estudios en perros con una dosis de 0.4 mg/m2 IV de TORANEX® (un aproximado de 0.25 veces la dosis clínica sobre una base de mg/m2), diariamente durante un mes, sugiere que el tratamiento puede causar un incremento en la incidencia de espermatogonias gigantes multinucleadas, en estos estudios. TORANEX® puede afectar la fertilidad en hombres y mujeres.

Toxicidad embriofetal: Con base en información recolectada con animales, TORANEX® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Puede causar muerte embrionaria, fetotoxicidad y teratogenia en ratas y conejos, cuando se administra durante la organogénesis. Recomiende el uso de métodos efectivos de contracepción a mujeres con capacidad reproductiva, durante el tratamiento y, por lo menos, durante un mes después de la última dosis de TORANEX®. Advierta a las mujeres del riesgo potencial para el feto.

Información recabada en animales: En conejos, una dosis de 0.10 mg/kg/día (un equivalente aproximado a la dosis clínica sobre una base de mg/m2), administrada en 6 días sobre 20 de gestación causó toxicidad materna, muerte embrionaria, y reducción del peso fetal. En ratas, una dosis de 0.23 mg/kg/día (un equivalente aproximado a la dosis clínica sobre una base de mg/m2), administrada 14 días antes del apareamiento y durante la gestación en el día 6, provocó resorción fetal, microftalmia, pérdida pre implantación y toxicidad materna ligera. La administración de una dosis intravenosa de 0.10 mg/kg/día (un equivalente aproximado a la mitad de la dosis clínica sobre una base de mg/m2) administrada a ratas en el día 6 de 17 de gestación, causó un incremento de la mortalidad postimplantaión. Esta dosis también causó un incremento en las malformaciones fetales. Las malformaciones más frecuentes fueron oftálmicas (microftalmia, anoftalmia, formación de roseta en la retina, coloboma de retina, órbita ectópica; de cerebro (ventrículos lateral y tercer ventrículo dilatados); de cráneo y de vértebras.

Hombres y mujeres en edad reproductiva:

Contracepción:

Mujeres: Recomiende a los pacientes del sexo femenino con potencial reproductivo el uso efectivo de contracepción durante el tratamiento con TORANEX® y por un mes después de la administración de la última dosis. Recomiende a las mujeres contactar a su proveedor de servicios de salud en caso de embarazo o sospecha de embarazo, durante el tratamiento con TORANEX®.

Recomiende a los pacientes femeninos en edad reproductiva el uso de contracepción efectiva durante el tratamiento y por un mes, después de la última dosis de TORANEX®.

Hombre: TORANEX® puede dañar a los espermatozoides, resultando en posibles anormalidades genéticas y fetales. Recomiende a los hombres con un compañero sexual femenino o con capacidad reproductiva el uso de contracepción efectiva durante el tratamiento con TORANEX® y por tres meses después del mismo.

Infertilidad:

Mujeres: TORANEX® puede tener efectos agudos y crónicos sobre la fertilidad.

Hombres: Se han observado efectos sobre la espermatogénesis en animales a los que se les administró TORANEX®. Advierta a los hombres sobre el riesgo potencial de deficiencias de fertilidad y recomiende la asesoría en fertilidad y planeación familiar como opción antes de comenzar el tratamiento.

Advierta a los pacientes masculinos y femeninos del riesgo potencial de disminución de la capacidad reproductiva y de posibles alternativas de planeación familiar. Recomiende a los pacientes masculinos, con una pareja sexual femenina en edad reproductiva, el uso de contracepción efectiva durante el tratamiento y por 3 meses después de la última dosis de TORANEX®.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

La administración concomitante con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) puede prolongar la duración de la neutropenia. Si no se utiliza G-CSF, no debe iniciarse antes de 24 horas después de la última dosis de TORANEX®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Es importante que, la primera vez que TORANEX® es administrado sea a pacientes con adecuada reserva de médula ósea incluyendo una cuenta de al menos 1500 células /mm3 de neutrófilos y 100 000/ mm3 de plaquetas. Las cuentas de células de sangre periférica deberán monitorearse durante la terapia con TORANEX®.

• Supresión de médula ósea.

Informe a los pacientes que TORANEX® disminuye los conteos de hematócitos, plaquetas y glóbulos rojos. Recomiende al paciente notificar a su proveedor de atención médica en cuanto se presente fiebre, otro signo de infección (como escalofríos, tos, dolor o dolor urente), o sangrado. Informe al paciente que deberán realizarse pruebas sanguíneas frecuentes mientras se esté en tratamiento con TORANEX® para monitorear la ocurrencia de supresión de médula ósea.

PRECAUCIONES GENERALES:

Previo a la administración de TORANEX®, los pacientes deberán tener una cuenta de neutrófilos superior a 1500 células /mm3.

Supresión de médula ósea: Supresión de médula ósea (principalmente neutropenia) es la toxicidad límite de la dosis de TORANEX®. La neutropenia no es acumulativa en el tiempo. Se reporta mielotoxicidad severa cuando TORANEX® se usa en combinación con cisplatino.

• La siguiente información sobre la mielodepresión se encuentra basada sobre una base de datos de seguridad integrada a partir de 8 estudios (N = 879) utilizando inyecciones de TORANEX® a 1.5 mg/m2 por vía intravenosa por 30 minutos diariamente, por 5 días consecutivos, comenzando en el día 1 de un periodo de 21 días, en pacientes con cáncer de ovario y cáncer de célula pequeña de pulmón y, a partir de un estudio en pacientes con cáncer cervical (N=147) mediante 0.75 mg/m2 de TORANEX® por infusión intravenosa, durante 30 minutos diariamente, en los días 1, 2 y 3 repetidamente en un periodo de 21 días, en combinación con 50 mg/m2 de cisplatino en el día 1.

Neutropenia:

• Régimen de monoterapia: Se presentó neutropenia grado 4 (menos de 500 células/mm3) en el 78% de los pacientes, con una duración mediana de 7 días y fue más común durante el primer periodo de tratamiento (en el 58% de los pacientes). Se presentó neutropenia de grado 4 asociada con infección en el 13% de los pacientes y neutropenia febril en el 5% de los pacientes. Se presentó sepsis en el 4% de los pacientes y fue fatal en el 1% de los pacientes. Se han reportado casos de pancitopenia.

• Combinación con cisplatino: Se presentó neutropenia de grado 4 en el 48% de los pacientes.

Trombocitopenia:

• En régimen de monoterapia: Se presentó trombocitopenia grado 4 (menos de 25,000/mm3) en el 27% de los pacientes, con una duración mediana de 5 días.

• En combinación con cisplatino: Se presentó trombocitopenia de grado 4 en el 7% de los pacientes.

Anemia:

• En régimen de monoterapia: Se presentó anemia en grado 3 o 4 (menos de 8 g/dL) en el 37% de los pacientes.

• En combinación con cisplatino: Se presentó anemia de grado 3 o 4 en el 40% de los pacientes.

Administre TORANEX® sólo en pacientes con una línea base de conteo de neutrófilos superior o igual a 1,500 células/ mm3 y un conteo de plaquetas superior o igual a 100,000/mm3. Monitoree frecuentemente el conteo de sangre periférica durante el tratamiento con TORANEX®. Vea la sección 2.4 para consultar las directrices de modificación de dosis en el caso de toxicidad hematológica en periodos subsecuentes. No tratar a pacientes con subsecuentes periodos de TORANEX® hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel superior a 1,000 células/mm3, una recuperación de plaquetas superior a 100,000 células /mm3, y una recuperación de niveles de hemoglobina a 9.0 g/dL (con transfusión, de ser necesario).

Enterocolitis neutropénica: TORANEX® puede causar colitis neutropénica letal. Considere la posibilidad de enterocolitis neutropénica en pacientes que presenten fiebre, neutropenia y dolor abdominal.

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han presentado casos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), incluyendo muertes con la administración de TORANEX®. Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de ILD, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, radioterapia torácica, sustancias neumotóxicas y/o factor estimulante de colonias. Supervise a los pacientes para detectar síntomas indicativos de ILD (por ejemplo, tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y descontinúe el tratamiento con TORANEX® si se confirma un nuevo diagnóstico de ILD.

Extravasación y lesión tisular: Se ha observado extravasación con TORANEX®; se han reportado casos severos. Si se presentan signos o síntomas de extravasación, suspenda inmediatamente la administración de TORANEX® y comience con los procedimientos recomendados para el manejo.

Uso pediátrico: No se ha establecido el uso seguro y efectivo en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: De 879 pacientes con cáncer de ovario metastásico o cáncer de célula pequeña de pulmón, en estudios clínicos con TORANEX®, el 32% (m=281) eran de 65 años de edad o mayores, mientras que un 3.8% (n=33) tenían 75 años o más.

De los 140 pacientes con etapa IV-B, recaída o cáncer cervical resistente en estudios clínicos con TORANEX®, quienes recibieron TORANEX® más cisplatino en estudios aleatorios, el 6% (n=9) tenían 65 años o más, mientras que el 3% (n=4) tenían 75 años o más.

No se advirtieron diferencias de manera general en la efectividad o seguridad del tratamiento entre estos pacientes y adultos más jóvenes y otro reporte de experiencia clínica no ha reportado diferencias en las respuestas entre los adultos mayores y pacientes más jóvenes.

Deficiencia renal: La exposición sistémica tanto a TORANEX® lactona como a TORANEX® total, incrementó en pacientes con insuficiencia renal moderada (Clcr = 20 a 39 mL/min) en comparación con los pacientes con funcionamiento renal normal (Clcr superior a 60 mL/min). Reduzca la dosis de TORANEX® en pacientes con deficiencia renal moderada (Clcr = 20 a 39 mL/min). No se requiere un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr = 20 a 39 mL/min).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La vía de administración es Intravenosa (por infusión): TORANEX® está diseñado para uso sólo en infusión intravenosa después de dilución. La dosis recomendada es de 1.5 mg/m2 administrado en treinta minutos en infusión intravenosa por cinco días consecutivos. Este ciclo podrá repetirse después de tres semanas comenzando a partir del primer día por un mínimo de 4 ciclos. En caso de neutropenia severa la dosis deberá reducirse por 0.25 mg/m2, en subsecuentes ciclos.

Alternativamente, administración de G-CSF podría considerarse para regular la severidad de mielosupresión.

Se recomienda que si es necesario G-CSF, pudiera iniciarse después de 6 días de iniciada la terapia con TORANEX®.

Instrucciones de uso: Previo a la administración de TORANEX® los pacientes deberán tener una cuenta de neutrófilos superior a 1500 células/mm3.

Manejo: TORANEX® es un potente agente quimioterápico anticanceroso. Todos los procedimientos aplicables para su adecuado manejo deberán considerarse.

• TORANEX® deberá ser manejado solamente por personas adiestradas en buenas prácticas de manejo y disposición de agentes anticáncer.

• Preferentemente, el concentrado inyectable deberá ser diluido bajo una campana de flujo laminar con indumentaria de protección adecuada.

• En caso de que TORANEX® entre en contacto con la piel, lavar el área con agua abundante y jabón. Si TORANEX® entra en contacto con las membranas mucosas, enjuagar con volumen copioso de agua.

Preparación de la infusión: TORANEX® se prepara en viales conteniendo 2.5 mg o 4 mg de Topotecán en una solución lista para su dilución. Un volumen apropiado de TORANEX® deberá ser diluido en solución inyectable de Dextrosa al 5% o en solución inyectable de cloruro de sodio al 0.9%. La concentración final de Topotecán en la solución de infusión deberá ser de un rango entre 25 y 50 microgramos por mililitro. No mezcle cualquier otro medicamento en la solución de infusión.

Verificar la dosis utilizando el área de la superficie del cuerpo previo a la administración. La dosis recomendada no deberá exceder de 4mg, generalmente, por vía intravenosa.

Cáncer de ovario: La dosis recomendada de TORANEX® es de 1.5 mg/m2 por infusión intravenosa en 30 minutos, diariamente por 5 días consecutivos, comenzando en el día 1 de un periodo de 21 días.

Cáncer de célula pequeña de pulmón: La dosis recomendada de TORANEX® es de 1.5 mg/m2 por infusión intravenosa en 30 minutos, diariamente por 5 días consecutivos, comenzando en el día 1 de un periodo de 21 días.

Cáncer cervical: La dosis recomendada de TORANEX® es de 0.75 mg/m2 por infusión intravenosa en 30 minutos, diariamente en los días 1, 2 y 3, en combinación con 50 mg/m2 de cisplatino en el día 1, repetidamente cada 21 días.

Modificaciones a la dosis:

Toxicidad hematológica: Para uso como agente único, reduzca la dosis de TORANEX® a 1.25 mg/m2 en presencia de:

• Recuento de neutrófilos menor a 500 células/mm3, o administre factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), comenzando no antes de 24 horas posteriores a la última dosis de TORANEX®.

• Recuento de plaquetas inferior a 25,000 células/mm3 durante el periodo previo.

Para uso combinado con cisplatino, reduzca la dosis de TORANEX® a 6.60 mg/ m2 (y hasta mg/ m2, de ser necesario, en presencia de:

• Neutropenia febril (definida como un recuento de neutrófilos inferior a, 1,000 células/mm3 con una temperatura superior o igual a los 38.0°C (100.4°F), o administre factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), no antes de 24 horas posteriores a la última dosis de TORANEX®.

• Recuento de plaquetas inferior a 25,000 células/mm3 durante el ciclo previo.

Insuficiencia renal: Para uso como agente único, reduzca la dosis de TORANEX® a 0.75 mg/m2 en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina [Clcr] = 20 a 39 mL/min). Información insuficiente disponible en pacientes con insuficiencia renal severa (Clcr inferior a 20 mL/min) para proveer una dosis recomendada de TORANEX® [ver uso en poblaciones específicas].

Cáncer de ovario: La tabla 1 muestra el grado hematológico 3-4 y reacciones adversas no hematológicas mayores, en un estudio comparativo TORANEX®/paclitaxel en cáncer de ovario.

Tabla 1. Reacciones adversas experimentadas por el ≥ 5% de los pacientes con cáncer de ovario que recibieron TORANEX® o Paclitaxel de manera aleatoria.

a Se presentó muerte relacionada con sepsis en el 2% de los pacientes tratados con TORANEX® y en 0% de los pacientes tratados con paclitaxel.

b El dolor incluye dolor de cuerpo, dolor esquelético y dolor de espalda.

Cáncer de célula pequeña de pulmón: La tabla 2 muestra reacciones adversas mayores hematológicas y no hematológicas de grado 3-4 en el estudio comparativo de TORANEX®/CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina), en cáncer de célula pequeña de pulmón.

Tabla 2. Reacciones adversas experimentadas por el ≥ 5% de los pacientes con Cáncer de célula pequeña de pulmón.

Administración aleatoria de TORANEX® o CAV

a Se presentó muerte relacionada con sepsis en el 3% de los pacientes tratados con TORANEX® y el 1% de los pacientes tratados con CAV.

b El dolor incluye dolor corporal, esquelético y de espalda.

Pacientes con trastornos hepatobiliares tratados con TORANEX® en cáncer de ovario y Cáncer de célula pequeña de pulmón: Con base en una experiencia combinada de 453 pacientes con cáncer metastásico de ovario y 426 pacientes con cáncer de célula pequeña de pulmón, tratados con TORANEX®, se presentaron elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas en 8% de los pacientes.

Se presentaron elevaciones de grado 3-4 en el 4%. Se presentó una elevación de bilirrubina de grado 3-4 en menos del 2% de los pacientes.

Cáncer cervical: En un estudio comparativo de TORANEX® más cisplatino versus el cisplatino sólo en pacientes con cáncer cervical, la reacción adversa común a la dosis límite fue la mielodepresión.

La tabla 3 muestra las reacciones adversas hematológicas y no hematológicas en pacientes con cáncer cervical.

Tabla 3. Reacciones adversas experimentadas por el ≥ 5% de los pacientes con cáncer cervical que recibieron tratamiento aleatorio con TORANEX® más cisplatino o monoterapia con cisplatino (Diferencia entre grupos del ≥ 2%)a

a Incluye pacientes que eran elegibles y tratados.

b La información se obtuvo utilizando criterios de toxicidad comunes (NCI), v.2.0.

c Grados 1 al 4 únicamente. Hubo 3 pacientes que experimentaron muertes con atribución de investigador designado. El primer paciente experimentó una hemorragia de grado 5 en la que la trombocitopenia relacionada con el medicamento agravó el suceso.

El segundo paciente experimentó obstrucción intestinal, paro cardiaco, derrame pleural y fallo respiratorio que no estuvieron relacionados con el medicamento, pero probablemente se agravaron por el tratamiento. Un tercer paciente experimentó una embolia pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria del adulto; este último estuvo indirectamente relacionado con el tratamiento.

d Los trastornos generalizados incluyen fatiga (letargia, malestar general, astenia), fiebre (en ausencia de neutropenia), rigidez, escalofríos, sudoración y pérdida o aumento de peso.

e El dolor incluye dolor abdominal o calambre, artralgia, dolor de huesos, dolor en el pecho (no cardiaco ni pleurítico), dismenorrea, dispareunia, dolor de oídos, dolor hepático, mialgia, neuropatía, dolor debido a radiación, dolor pélvico, dolor pleurítico, dolor rectal o peri rectal y dolor tumoral.

f Los términos de alto nivel se incluyeron siempre que hubo una diferencia entre grupos de ≥ 10%.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Las sobredosis (hasta de 10 veces la dosis recomendada) se presentó en pacientes tratados con TORANEX® intravenoso. La complicación primaria de la sobredosis es la supresión de médula ósea. Los signos y síntomas observados en la sobredosis fueron consistentes con las reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de TORANEX® por vía intravenosa Además, se reportó una elevación de enzimas hepáticas y mucosistis, después de una sobredosis. Un paciente recibió una dosis única de 40 mg/m2 de TORANEX® intravenoso y desarrolló toxicidad gastrointestinal, toxicidad dérmica y mielodepresión, conduciéndolo a choque septicémico. Otro paciente recibió una dosis única de 35 mg/m2 y experimentó una neutropenia severa, reversible.

No se conoce antídoto para la sobredosis con TORANEX®. En caso de sospecha de sobredosis, monitoree al paciente minuciosamente para detectar supresión de médula y aplique medidas de tratamiento complementario (como el uso profiláctico de G-CSF y terapia con antibióticos) según proceda.

PRESENTACIÓN:

Caja con un frasco ámpula con 2.5 mL o 4.0 mL de solución e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2ºC y 8 °C. No se congele. Protéjase de la luz. El producto es estable hasta la fecha de expiración indicada en el empaque cuando se almacena de acuerdo a las condiciones arriba indicadas. La solución diluida es estable a temperatura ambiente (25°C aproximadamente) y condiciones normales de luz o 24 h. Sin embargo, debido a que TORANEX® no contiene ningún preservativo, la solución diluida deberá ser usada inmediatamente.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Este medicamento contiene Topotecán, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. No se administre durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India por:

Fresenius Kabi Oncology Ltd.

Village Kishanpura, Baddi,

Tehsil Nalagarh,

Distt. Solan [H.P.] 174101,

Himachal Pradesh, India.

Distribuido por:

FRESENIUS KABI MÉXICO S.A. de C.V.,

Av. Paseo del Norte No. 5300-A,

Col. San Juan de Ocotán, C.P. 45010,

Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 167M2011 SSA., IV.