FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene: A B

Atosiban 6.75 mg 37.5 mg

Vehículo, c.b.p. 0.9 ml 5.0 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRACTOCILE® está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:

– Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia ³ 4 contracciones/30 minutos.

– Dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado ³ 50 %.

– Edad ³ 18 años.

– Edad gestional de 24 a 33 semanas completas.

– Frecuencia cardiaca fetal normal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Grupo farmacoterapéutico: Otros ginecológicos.

Código ATC: G02CX01.

Propiedades farmacodinámicas: TRACTOCILE® contiene atosiban (INN), un péptido sintético ([Mpa1, D-Tyr (Et)2 ,Thr4,Orn8]- oxitocina) que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana.En ratas y cobayas, se demostró que TRACTOCILE® se une selectivamente a los receptores de la oxitocina y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo como resultado las contracciones uterinas.

También se ha demostrado la unión de TRACTOCILE® a los receptores de vasopresina y a través de este mecanismo, la inhibición del efecto de la vasopresina.

En animales TRACTOCILE® no produjo efectos cardiovasculares.

En el parto prematuro humano, TRACTOCILE®, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de TRACTOCILE® es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (? 4 contracciones/hora) durante 12 horas.

Los estudios clínicos de fase III (estudios CAP- 001) incluyen datos de 742 mujeres con diagnóstico de parto prematuro entre las 23 y 33 semanas de gestación, asignadas aleatoriamente al tratamiento con TRACTOCILE® (de acuerdo con este documento) o un agonista ß (con titulación de la dosis).

Criterio principal: El primer parámetro de valoración de la eficacia fue la proporción de mujeres en las que se logró impedir el parto y que no necesitaron una tocólisis alternativa durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. Los datos demuestran que en 59.6 % (n = 201) y en 47.7 % (n = 163) de mujeres tratadas con TRACTOCILE® y el agonista ß (p = 0.0004) respectivamente, se impidió el parto y no necesitaron de una tocólisis alternativa en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento.

La mayoría de los tratamientos fallidos en CAP-001 se produjeron por una mala tolerabilidad. Los tratamientos fallidos como consecuencia de la ineficacia fueron significativamente más frecuentes (p = 0.0003) en las mujeres tratadas con TRATOCILE® (n = 48, 14.2%) que con agonistas ß (n = 20, 5.8%). En el estudio CAP-001 se observó que la probabilidad de impedir el parto sin necesitar tocolíticos alternativos durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento en mujeres en edad gestacional de 24-28 semanas tratadas con TRACTOCILE® y beta-miméticos era similar. Sin embargo, este hallazgo se basa en una muestra muy pequeña (n = 129 pacientes).

Criterio secundario: Los parámetros secundarios de valoración de la eficacia incluyen la proporción de mujeres en que se logró impedir el parto durante las 48 horas siguientes al inició del tratamiento.

No se observó ninguna diferencia entre los grupos tratados con TRACTOCILE® y con beta-miméticos en relación con este parámetro.

La edad gestacional media (SD) en el momento del parto fue igual en ambos grupos: 35.6 (3.9) y 35.3 (4.2) semanas con TRACTOCILE® y el agonista ß, respectivamente (p = 0.37). La admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) fue similar en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente 30%), al igual que la duración de la estancia y el tratamiento de respiración asistida. El peso medio al nacer (SD) fue de 2,491 (813) g en el grupo de TRACTOCILE® y de 2,461 (831) g en el de agonista ß (p = 0.58).

No se encontraron diferencias respecto al efecto en la madre y en el feto entre los grupos tratados con TRACTOCILE® o el agonista ß, aunque los estudios clínicos no son lo suficientemente significativos para demostrar una posible diferencia.

De las 361 mujeres tratadas con TRACTOCILE® en los estudios de fase III, 73 recibieron al menos un segundo tratamiento, 8 recibieron al menos 3 tratamientos y 2 recibieron 4 retratamientos.

El uso de atosiban no ha mostrado seguridad ni eficacia en mujeres con edad gestacional de menos de 24 semanas

En un estudio placebo-controlado, las muertes fetales/infantes fueron 5/295 (1.7%) en el grupo placebo y 15/288 (5.2%) en el grupo de atosiban, de los cuales dos ocurrieron a los 5 y 8 meses de edad. Once de las 15 muertes en el grupo de atosiban ocurrieron en embarazos expuestos al atosiban en edades gestacionales de 20 a 24 semanas, aunque en este subgrupo de pacientes la distribución no fue igual (19 mujeres en atosiban, 4 en placebo). Para mujeres expuestas en edades gestacionales mayores a 24 semanas, no hubo diferencia en la tasa de mortalidad (1.7% en el grupo placebo y 1.5% en el grupo de atosiban).

Propiedades farmacocinéticas: En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de TRACTOCILE® (10 a 300 µg/min, durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de reposo aumentaron de forma proporcional a la dosis.

Se observó que el aclaramiento, el volumen de distribución y la vida media eran independientes de la dosis.

En mujeres con parto prematuro, tratadas con TRACTOCILE® por infusión (300 µg/min, durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en estado de reposo se alcanzaron en una hora a partir del comienzo de la infusión (media 442 ±73 ng/ml, rango 298 a 533 ng/ml).

Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una vida media inicial (Ta) y terminal (Tß) de 0.21 ± 0.01 y 1.7 ± 0.3 horas, respectivamente, el valor medio del aclaramiento fue de 41.8 ± 8.2 l/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18.3 ± 6.8 l.

La unión de TRACTOCILE® a las proteínas plasmáticas fue de 46 a 48% en mujeres embarazadas. Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimiento fetal o maternal. TRACTOCILE® no se une a los eritrocitos.

TRACTOCILE® atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 µg/min en mujeres sanas embarazadas a término, el cociente de concentración fetal/materna de TRACTOCILE® fue de 0.12.

Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humana. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(Orn8, GlyNH2 9)-[Mpa1, D-Tyr (Et)², Thr4]-oxitocina) y de TRACTOCILE® en plasma fue de 1.4 y 2.8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. No se conoce si el M1 se acumula en los tejidos. TRACTOCILE® sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de TRACTOCILE® que se elimina en las heces, el metabolito principal, M1 es aparentemente tan potente como el profármaco para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se excreta en la leche materna.

No existen datos disponibles con relación al uso de TRACTOCILE® en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Es improbable que el atosiban inhiba las isoformas hepáticas del citocromo P-450 en el humano.

CONTRAINDICACIONES: TRACTOCILE® no se debe emplear en las siguientes situaciones:

– Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas.

– Ruptura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación.

– Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardiaca fetal anormal.

– Hemorragia uterina, preparto que exija parto inme-diato.

– Eclampsia y preeclampsia grave que exija el parto.

– Muerte intrauterina del feto.

– Sospecha de infección intrauterina.

– Placenta previa.

– Abruptio placentae (desprendimiento prematuro de la placenta).

– Cualquier otra condición de la madre o del feto por las que la continuación del embarazo sea peligrosa.

– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: TRACTOCILE® sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación.

En los ensayos clínicos con TRACTOCILE® no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de TRACTOCILE pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia.

Atosiban no ha demostrado efectos de fetotoxicidad. No se realizó ningún estudio que cubriera la fase de la pre-implantación del desarrollo embrionario.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Durante los estudios clínicos se observaron posibles efectos indeseables en la madre con el uso de TRACTOCILE®.

Estos efectos indeseables fueron, en general, de intensidad leve.

En total, 48% de las pacientes tratadas con TRACTOCILE® presentaron efectos indeseables.

Durante los estudios clínicos no se observaron efectos indeseables específicos en el recién nacido por el uso de TRACTOCILE®. Los efectos adversos en los recién nacidos estuvieron dentro de un rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los tratados con placebo o con beta miméticos.

Aparecieron los siguientes efectos indeseables en las madres:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos sobre seguridad: No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de dos semanas de duración (en ratas y perros), con dosis aproximadamente 10 veces más elevadas que la dosis terapéutica en humanos, ni durante los estudios de toxicidad de tres meses de duración en ratas y perros (hasta 20 mg/kg/día S.C). La dosis subcutánea más elevada de TRACTOCILE® que no produjo efectos adversos fue aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana.

Los estudios de toxicidad en la reproducción no mostraron efectos en las madres ni en las crías.

La exposición fetal en la rata fue de aproximadamente 4 veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres.

Los estudios con animales han demostrado una inhibición de la secreción láctea, como se esperaba de la inhibición del efecto de la oxitocina.

En las pruebas in vitro e in vivo, TRACTOCILE® no resultó carcinogénico ni mutagénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Es improbable que atosiban esté involucrado en interacciones medicamentosas en el citocromo P-450, ya que las investigaciones In vitro han mostrado que atosiban no es sustrato del sistema citocromo P-450 y no inhibe el metabolismo de las enzimas del citocromo P-450.

Los estudios de interacción fueron desarrollados en mujeres voluntarias, saludables con betametasona y labetalol. No se observaron interacciones clínicamente relevantes entre atosiban y betametasona. Cuando atosiban y labetalol fueron coadministrados, la Cmáx de labetalol decreció en 36% y Tmáx se incrementó por 45 minutos. Sin embargo, la biodisponibilidad en términos de ABC no cambió. La interacción observada no tuvo relevancia clínica. Labetalol no tuvo efecto en la farmacocinética de atosiban.

No se han desarrollado estudios de interacción con antibióticos, alcaloides ergotamínicos, y agentes antihipertensivos diferentes de labetalol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: En los estudios de embriotoxicidad no se observaron efectos tóxicos con TRACTOCILE®.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Cuando TRACTOCILE® se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir ruptura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis.

No existe experiencia con el tratamiento de TRACTOCILE® en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

TRACTOCILE® no se ha utilizado en pacientes con una localización anormal de la placenta.

La experiencia clínica con el uso de TRACTOCILE® en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al pequeño número de pacientes tratadas, por tanto, el beneficio de TRACTOCILE en estos subgrupos es incierto.

El tratamiento con TRACTOCILE® se puede volver a repetir, pero la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3.

En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de TRACTOCILE® dependerá de la evaluación de la madurez fetal.

Durante la administración de TRACTOCILE® y en caso de persistencia de las contracciones uterinas se debe considerar el monitoreo de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardiaca fetal.

TRACTOCILE®, como antagonista de la oxitocina, puede facilitar teóricamente el relajamiento uterino y la hemorragia posparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto; sin embargo, durante los estudios clínicos no se observó contracciones uterinas inadecuadas después del parto.

No existen datos disponibles con relación a la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con TRACTOCILE® debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en tratamientos de partos prematuros.

La terapia intravenosa usando la inyección inicial del bolo de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml, solución para la inyección, debe ser comenzada tan pronto como sea posible después del diagnóstico de parto prematuro. Una vez que se haya inyectado el bolo, proceda con la infusión

TRACTOCILE® se administra por vía intravenosa en tres etapas sucesivas: una dosis inicial 0.9 ml (6.75 mg) en bolo de TRACTOCILE® solución inyectable, seguida inmediatamente de una infusión continua de una dosis elevada (infusión de carga de 300 µg/min) durante 3 horas de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión, seguida de una dosis menor de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión (infusión de mantenimiento 100 µg/min) hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas.

La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con TRACTOCILE® no debe superar preferiblemente los 330 mg de principio activo.

En caso de persistir con las contracciones uterinas durante el tratamiento con TRACTOCILE® considere una terapia alterna.

No hay datos en referencia a necesidad de ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o del hígado.

La tabla siguiente indica la posología completa de la inyección en bolo, seguida por la infusión:

Retratamiento: En caso de que se necesite un retratamiento, con TRACTOCILE®, se debe iniciar el tratamiento inclusive con la inyección en bolo de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml. solución inyectable, seguida por la infusión de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión.

Instrucciones para su uso:

Solución para inyección:El vial deberá ser examinado visualmente para partículas extrañas y decoloración antes de la administración.

Preparación de la solución inyectable intravenosa inicial: Extraer todo el contenido del frasco ámpula de 0.9 ml de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml, solución inyectable y administrar lentamente en bolo intravenoso durante un minuto, bajo la supervisión medica adecuada, en una unidad de obstetricia. TRACTOCILE® 7.5 mg/ml solución inyectable una vez que el vial ha sido abierto debe utilizarse inmediatamente.

En ausencia de los estudios de la incompatibilidad, este producto medicinal no se debe mezclar con otros medicamentos.

Concentración de la solución para infusión: El vial se debe examinar visualmente para para verificar que no existan partículas extrañas y decoloración antes de la administración

Preparación de la solución para infusión intravenosa: Para la infusión intravenosa posterior a la administración en bolo, TRACTOCILE® 7.5 mg/ml, concentrado en solución para infusión debe diluirse en una de las siguientes soluciones:

– Solución fisiológica (NaCl al 0.9%)

– Solución Ringer de lactato

– Solución glucosada al 5%

Extraer 10 ml de la solución de una bolsa de infusión de 100 ml y desechar. Remplazar con 10 ml de TRACTOCILE® 7.5 mg/ml concentrado en solución para infusión de dos frascos ámpula de 5 ml para obtener una concentración de TRACTOCILE® de 75 mg en 100 ml. La infusión de carga se administra aplicando la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir 18 mg/hora) durante el periodo de 3 horas, en una unidad de obstetricia. Después de este tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora (6 mg /hora).

Preparar nuevas bolsas de 100 ml de la misma forma para continuar la infusión. Si se utiliza una bolsa de infusión con un volumen distinto, se debe realizar un cálculo proporcional para preparar la solución.

Para lograr una dosis exacta, se recomienda utilizar un dispositivo de infusión controlada para ajustar la velocidad de flujo en gotas/min. Una cámara de micro goteo intravenosa puede proporcionar un intervalo de velocidades de infusión adecuada para los niveles de dosis de TRACTOCILE® recomendados.

En ausencia de los estudios de incompatibilidad, TRACTOCILE® no debe combinarse con otros medicamentos. Si es necesaria la administración simultánea de otros fármacos intravenosos, es posible compartir la cánula intravenosa, o bien, se puede utilizar otro sitio de administración intravenosa. Esto permite el control independiente de la velocidad de infusión.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han descrito pocos casos de sobredosis con TRACTOCILE®, que no manifestaron signos ni síntomas específicos, no se conoce ningún tratamiento especifico en caso de sobredosis.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 0.9 ml de solución 6.75 mg, para aplicación en bolo.

Caja con 1 frasco ámpula conteniendo 5 ml de concentrado en solución, para infusión 37.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 a 8°C. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Una vez abierto el frasco ámpula, utilícese inmediatamente. Una vez abierto el frasco ámpula debe diluirse inmediatamente y utilizar la solución diluida dentro de las 24 horas siguientes a su preparación.

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