FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 g de TRADERMA® UNGÜENTO 0.1% contienen:

Tacrolimus 0.1%

Vehículo, 100.0 g.

Cada 100 g de TRADERMA® UNGÜENTO 0.03% contienen:

Tacrolimus 0.03%

Vehículo, 100.0 g.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRADERMA® Ungüento a 0.1% para adultos y de 0.03% para niños, de 2 a 15 años, está indicado como terapia de segunda línea a corto plazo o a largo plazo de forma intermitente en el tratamiento de pacientes con dermatitis atópica de moderada a severa; o en quienes el uso de la terapia convencional es inadmisible debido a su riesgo potencial, o la respuesta escasa de tratamiento.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Tacrolimus es un inmunosupresor aislado del hongo Streptomyces tsukubaensis. Tiene una fórmula de C44H69NO12•H2O y con un peso molecular de 822.03 daltons.

El mecanismo de acción del tacrolimus es mediante la inhibición de la activación de los linfocitos T y por lo tanto, de la producción de citocinas o interleucinas (IL's,) por la unión de tacrolimus a la proteína-12 (FKBP-12) también denominada macrofilina 12 y forma un complejo que inhibe la actividad enzimática de la calcineurina, la cual requiere para su activación a un factor de transcripción (NFAT).

El tacrolimus ingresa a la célula a través del receptor proteico macrofilina FKBP-12, y forman un complejo que inhibe a la calcineurina, bloqueando su actividad enzimática y la defosforilación del factor de transcripción NF-ATp y su translocación al núcleo, la cual es necesario para la activación de la región promotora de los genes para la síntesis de múltiples citocinas proinflamatorias como: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5. Asimismo, actúa en otras líneas célulares, como células de Langerhans, queratinocitos, mastocitos y basófilos.

Los resultados de dos estudios farmacocinéticos en 49 pacientes adultos con dermatitis atópica indicaron que tacrolimus se absorbe después de la aplicación tópica. El rango de concentración de tacrolimus en sangre fue de no detectable a 20 ng/ml, después de una o múltiples dosis de TRADERMA® Ungüento a 0.1%, en 45 de los 49 pacientes teniendo un pico de concentración de 5 ng/ml. En otro estudio farmacocinético de TRADERMA® Ungüento 0.1% en 20 pacientes pediátricos con dermatitis atópica mostró un pico de concentración de 1.6 ng/ml en todos los pacientes.

No hay evidencias que tacrolimus se acumule sistémicamente, esto basado en las concentraciones sanguíneas, bajo aplicación tópica periódica o intermitente de tacrolimus por un periodo de 1 año. La biovariabilidad absoluta de tacrolimus por aplicación tópica no se conoce.

Estudios clínicos: Se realizaron tres estudios aleatorios, doble-ciego, controlados con vehículo, multicéntricos realizados para evaluar tacrolimus ungüento en el tratamiento de la dermatitis atópica severa. Un estudio que incluye 351 pacientes de 2-15 años de edad, y otros dos estudios con 632 pacientes de 15-79 años de edad, cada uno. Cincuenta y cinco por ciento de los pacientes fueron mujeres y 27% fueron negros. Inicialmente 58% de los pacientes presentaban enfermedad severa y un área de superficie corporal afectada de 46%. Aproximadamente 80% de los pacientes presentaron dermatitis atópica en la cara y el cuello. En estos estudios, los pacientes se aplicaron tacrolimus ungüento a 0.03%, y tacrolimus ungüento a 0.1% o el vehículo dos veces al día en 10-100% del área afectada durante 12 semanas. En el estudio pediátrico, 90% de los pacientes (p < 0.001%) mejoraron basados en la evaluación clínica inicial, comparando el grupo que se aplicó tacrolimus ungüento a 0.03% contra el grupo con placebo. La evaluación de tacrolimus ungüento a 0.1% no tuvo mayor eficacia que tacrolimus ungüento a 0.03%. En ambos estudios, cerca de 90% de los pacientes mejoraron (p < 0.01%), en referencia a la evaluación inicial. Comparando tacrolimus ungüento a 0.01% y tacrolimus ungüento a 0.03%, el primero mostró una mayor eficacia en pacientes adultos con dermatitis atópica severa, con una área afectada extensa. Los resultados de estos estudios se compararon en la siguiente tabla:

Una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes adultos con una mejoría mayor de 90% se observó después de la aplicación de 1 semana de tratamiento con tacrolimus ungüento a 0.01% y aproximadamente 3 semanas para tacrolimus ungüento a 0.03%. Una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes pediátricos con 90% de mejoría se realizó en 2 semanas con tacrolimus ungüento a 0.03%. De los pacientes adultos que mejoraron 90% hasta el final del tratamiento, 35% de estos fueron tratados con tacrolimus ungüento a 0.03 y 41% con tacrolimus ungüento a 0.1% ambos grupos mejoraron a las dos semanas después de iniciado el tratamiento. Noventa por ciento de los pacientes pediátricos que mejoraron, 54% fueron tratados con tacrolimus ungüento 0.03% continuaron mejorando después de 2 semanas de concluir el tratamiento. En ambos grupos se observó una mejoría significativa comparando con el grupo con placebo.

CONTRAINDICACIONES: TRADERMA® Ungüento está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No se recomienda en niños menores de 2 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios controlados de aplicación de TRADERMA® Ungüento en mujeres embarazadas. El tacrolimus atraviesa la membrana placentaria. El uso de tacrolimus, de forma sistémica, está asociado con hipercalcemia neonata y disfunción renal. El tratamiento con TRADERMA® Ungüento durante el embarazo debe realizarse evaluando los posibles riesgos-beneficios para el feto. Debido a que no se conoce si tacrolimus es excretado en la leche materna y conociendo el riesgo que corren los infantes, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento, de acuerdo a la importancia del fármaco en la madre.

Uso pediátrico: TRADERMA® Ungüento a 0.03% puede ser usado en pacientes pediátricos de más de dos años. Algunos estudios en niños muestran la presencia de eritema y prurito (véase Reacciones secundarias y adversas). El uso de tacrolimus en pacientes menores de 2 años no se recomienda, según la FDA.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En un estudio realizado con 665 y 571 pacientes aplicando vehículo y TRADERMA® Ungüento a 0.1 y 0.03%, se observaron las siguientes reacciones más significativas.

Puede estar relacionado con el uso de este medicamento.

*Cuatro casos de varicela en el estudio pediátrico de 12 semanas.

Un caso de "herpes labial" en el estudio de 12 semanas en adultos.

Siete casos de varicela y un caso de herpes en el estudio pediátrico abierto.

Dos casos de herpes zóster en el estudio abierto con adultos.

Generalmente verrugas.

Otros efectos adversos ocurridos en un grado de incidencia ³ 1% fueron alopecia, incremento de ASAT y ALAT, reacción anafilactoide, angina pectoris, angioedema, anorexia,T ansiedad, arritmia, altralgia, bilirrubinemia, dolor de cabeza, celulitis, accidente cerebro-vascular entre otros.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Efectos teratogénicos:

Embarazo categoría C: No se han realizado estudios controlados de tacrolimus tópico en mujeres embarazadas. La experiencia con tacrolimus ungüento cuando se ha utilizado por mujeres embarazadas, es muy limitada para permitir una conclusión acerca de la seguridad de su uso durante el embarazo, por lo cual está contraindicado su uso durante este periodo.

Se realizaron estudios de reproducción con tacrolimus administrado sistémicamente en ratas y conejos. Se observaron efectos adversos en fetos con dosis orales que resultaban tóxicas para las madres.

El tacrolimus administrado a conejos en dosis orales de 0.32 y 1.0 mg/kg (0.04X-1.12X que es la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal afectada) durante la organogénesis estuvo asociada con toxicidad materna, presentando aumento en la incidencia de abortos.

Evaluando únicamente la dosis más alta aplicada, también se advirtió una mayor incidencia de malformaciones y variaciones en el desarrollo.

La administración de tacrolimus en dosis orales de 3.2 mg/kg en ratas durante la organogénesis, se asoció con toxicidad materna y provocó una disminución de las crías que nacieron con vida, con bajo peso y viabilidad de estas ratas.

No se observó ninguna evidencia de fertilidad en machos ni hembras.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se carece de estudios formales de interacción entre tacrolimus y otros medicamentos administrados por vía tópica. Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, por ello, cuando se ha realizado la cuantificación de los niveles sanguíneos son excepcionales, son mínimas o incluso indetectables.

La administración concomitante de TRADERMA® Ungüento con fármacos inhibidores de CYP344 en pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada debe realizarse con precaución.

Algunos ejemplos de tales fármacos son: eritromicina, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, cimetidina y bloqueadores de los canales de calcio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se conocen hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES: Hasta el momento, no se han evaluado la seguridad y la eficiencia de tacrolimus ungüento en el tratamiento de dermatitis atópica infectada.

Dado los pacientes con dermatitis atópica presentan mayor riesgo de padecer infecciones superficiales incluyendo eccema herpético (erupción variceliforme de Kaposi), el tratamiento con tacrolimus ungüento puede estar asociado con un mayor riesgo de infecciones virales como varicela zóster, infección por herpes simple, o eccema herpético.

En la presencia de estas infecciones, se debe evaluar el riesgo y beneficio asociado con tacrolimus ungüento.

En algunos estudios clínicos, se han reportado 33 casos de linfadenopatía (0.8%), pero se han relacionado a infecciones (principalmente cutáneas), la mayoría resueltas con antibióticos. De la mayoría de los 33 casos, la etiología fue conocida. En pacientes trasplantados que recibieron un esquema inmunosupresivo (por ejemplo, tacrolimus sistémico) presentaron un mayor riesgo de desarrollar linfoma; por lo tanto, los pacientes que recibieron tacrolimus ungüento y desarrollaron linfadenopatía la etiología es clara. En ausencia de una etiología clara de la linfadenopatía, o en presencia de mononucleosis infecciosa, la descontinuación de tacrolimus ungüento debe ser considerada. Los pacientes que desarrollaron linfadenopatía deben ser monitoreados hasta asegurar que la lifadenopatía sea resuelta.

En pacientes con dermatitis atópica, el uso de tacrolimus ungüento pueden ocasionar síntomas locales como sensación de ardor, calor, dolor o prurito. Estos síntomas locales son más comunes durante los primeros días de tratamiento y mejoran, sin necesidad de discontinuación del mismo. Con TRADERMA® Ungüento 0.1%, 90% de los eventos de ardor en la piel tienen una duración de entre 2 minutos y 3 horas (promedio 15 minutos), y 90% de los eventos de prurito tienen una duración de entre 3 minutos y 10 horas (promedio 20 minutos).

No se recomienda el uso de TRADERMA® Ungüento en pacientes con síndrome de Netherton, debido a la absorción sistémica de tacrolimus.

La seguridad de tacrolimus ungüento no se ha establecido en pacientes con eritema generalizado.

Información para los pacientes:

• TRADERMA® Ungüento es exclusivamente de uso externo. El paciente debe lavarse las manos después de aplicar el ungüento.

• Los pacientes deben minimizar o evitar la exposición a las radiaciones ultravioleta ya sean naturales o artificiales (camas de bronceado) mientras se encuentran en tratamiento con TRADERMA® Ungüento.

• Los pacientes no deben utilizar TRADERMA® para cualquier otra enfermedad para la cual no ha sido indicada.

• Aplicar TRADERMA® en áreas con impétigo u otro tipo de infecciones.

• No se utilice en niños menores de dos años, en mujeres embarazadas o en lactancia ni en pacientes inmunocomprometidos.

• No se recomienda su administración durante periodos prolongados de tiempo.

• El uso de TRADERMA® puede ocasionar síntomas locales como ardor o prurito, estos son transitorios y leves, por lo que no se requiere la discontinuación del tratamiento.

• Se recomienda evitar la ingesta de alcohol durante su uso.

• Evitar el uso de TRADERMA® bajo oclusión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

TRADERMA® 0.1% está indicado para adultos.

TRADERMA® 0.03% está indicado para niños (2-15 años) y adultos.

TRADERMA® a 0.03 o 0.1% se debe aplicar en la piel afectada, en capa delgada y uniforme, dos veces al día, de preferencia con un intervalo de cada 12 horas. La mejoría es evidente desde la primera semana de iniciado el tratamiento. Este debe continuar una semana después de que los signos y síntomas de la dermatitis atópica hayan remitido.

TRADERMA® Ungüento bajo oclusión, puede favorecer su potencial absorción sistémica, no ha sido evaluado. Su uso bajo oclusión será a criterio del médico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: TRADERMA® Ungüento no está indicado para uso oral.

La ingestión oral de tacrolimus ungüento, puede producir efectos adversos asociados con la administración sistémica, se debe solicitar atención médica.

PRESENTACIONES:

TRADERMA® Ungüento a 0.03%: Caja con tubo de 30, 60, 100 g.

TRADERMA® Ungüento a 0.1%: Caja con tubo de 30, 60 y 100 g.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento en el embarazo y la lactancia queda a criterio del médico. No se administre en niños menores
de 2 años. El uso de este medicamento es de empleo delicado. Literatura exclusiva para médicos

Hecho en México por:

Bonaplast, S. A. de C. V.

Para:

LABORATORIOS SERRAL, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 506M2005, SSA IV

lEAR-06330022090090/RM2006