FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Una tableta de liberación prolongada contiene 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg de clorhidrato de Tramadol.
Tabletas:
TRADOL® RETARD 50 LIBERACIÓN PROLONGADA:
Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de tramadol 50 mg
Vehículo cbp 1 tableta

TRADOL® RETARD 100 LIBERACIÓN PROLONGADA:
Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de tramadol 100 mg
Vehículo cbp 1 tableta
TRADOL® RETARD 150 LIBERACIÓN PROLONGADA:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de tramadol 150 mg
Vehículo cbp 1 tableta

TRADOL® RETARD 200 LIBERACIÓN PROLONGADA:
Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de tramadol 200 mg
Vehículo cbp 1 tableta

Excipiente con efecto conocido: Cada tableta de liberación prolongada contiene 2.5 mg de lactosa monohidrato.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de dolor de intensidad moderada a severa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros opioides.

Código ATC: N02 AX02.

Propiedades farmacodinámicas: Tramadol es un analgésico opioide de acción central. Es un agonista puro no selectivo en receptores de opioides μ, δ y κ, con una mayor afinidad por el receptor μ.

Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el mejoramiento de la liberación de serotonina.

Tramadol tiene un efecto antitusivo. En contraposición a la morfina, en una amplia gama, las dosis analgésicas de Tramadol no ejercen ningún efecto depresor respiratorio, y la motilidad gastrointestinal es afectada en menor medida. Sus efectos sobre el sistema cardiovascular son más bien ligeros. Se ha comunicado que la potencia de Tramadol es 1/10 (una décima parte) - 1/6 (una sexta parte) de la de morfina.

Propiedades farmacocinéticas: En seres humanos, alrededor de 90% de Tramadol es absorbido después de la administración oral. La vida media de absorción es 0.38 ± 0.18 h.

Tras administrar tabletas de liberación prolongada de 100 mg, la concentración plasmática máxima Cmax = 141 ± 40 ng/mL se alcanza después de 4.9 h; tras administrar tabletas de liberación prolongada de 200 mg, Cmax = 260 ± 62 ng/mL se alcanza después de 4.8 h.

La farmacocinética de tabletas y gotas orales en solución no se distingue significativamente de aquella de las cápsulas con respecto al grado de biodisponibilidad según es medida por ABC. Hubo una diferencia de 10% en Cmax entre las cápsulas y las tabletas. El tiempo para alcanzar Cmax fue 1 hora para las gotas orales, 1.5 horas para tabletas y 2.2 horas para cápsulas, lo que demuestra la rápida absorción de las formas líquidas orales.

Tramadol posee una elevada afinidad tisular (Vd,β = 203 ± 40 l). La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente 20%.

Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Tramadol y su derivado O-desmetilado se detectaron en cantidades muy pequeñas en la leche materna (0.1% y 0.02% respectivamente de la dosis administrada).

La inhibición de uno o de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en la biotransformación de Tramadol, puede afectar la concentración plasmática de Tramadol o de su metabolito activo. Hasta el momento no se han comunicado interacciones clínicas relevantes.

Tramadol y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía renal. La eliminación urinaria acumulada asciende al 90% de la radioactividad total de la dosis administrada. La vida media de eliminación, t½,β, es de aproximadamente 6 h, independientemente de la vía de administración. En pacientes mayores a 75 años de edad, puede estar prolongada por un factor de alrededor de 1.4. En pacientes con cirrosis hepática, la vidas medias de eliminación es de 13.3 + 4.9 h (Tramadol) y 18.5 + 9.4 h (O-desmetiltramadol), en un caso extremo se determinaron 22.3 h y 36 h, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 5 mL/min) los valores fueron 11 + 3.2 h y 16.9 + 3 h, en un caso extremo fueron 19.5 h y 43.2 h respectivamente.

La metabolización en humanos de Tramadol ocurre principalmente mediante O-desmetilación y N-desmetilación así como por la conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los demás metabolitos. Hasta ahora se han identificado 11 metabolitos en la orina. Estudios realizados en animales han demostrado que el O-desmetiltramadol es 2-4 veces más potente que la sustancia de origen. La vida media, t½,β (6 voluntarios sanos), es de 7.9 h (intervalos 5.4 a 9.6 h) y básicamente similar a la del Tramadol.

El perfil farmacocinético de Tramadol es lineal dentro del margen de dosificación terapéutico.

La relación entre las concentraciones séricas y el efecto analgésico depende de la dosis, pero puede variar considerablemente en casos aislados. Por lo general, una concentración sérica de 100-300 ng/mL es eficaz.

CONTRAINDICACIONES:

TRADOL® RETARD está contraindicado:

- En hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de los excipientes.

- En las intoxicaciones agudas con alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides y psicotrópicos.

- En pacientes que estén recibiendo inhibidores de la MAO o que los hayan recibido en el transcurso de las últimas dos semanas (véase sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

- En pacientes con epilepsia que no esté adecuadamente controlada.

- Para el uso como tratamiento del retiro de narcóticos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Estudios con Tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, la osificación y mortalidad neonatal. Tramadol atraviesa la barrera placentaria. No se dispone de evidencias adecuadas acerca de la seguridad de Tramadol en el embarazo humano. Por lo tanto, Tramadol no debe ser utilizado en mujeres embarazadas.

Administrado antes o durante el parto, Tramadol no afecta la contractibilidad uterina. En el neonato puede inducir alteraciones de la frecuencia respiratoria que generalmente no tienen relevancia clínica. El uso crónico durante el embarazo puede ocasionar síntomas de abstinencia neonatal.

Lactancia: Durante el periodo de la lactancia, aproximadamente 0.1% de la dosis materna se secreta a la leche. Se recomienda no administrar Tramadol durante el periodo de lactancia. Tras la administración de una dosis única de Tramadol normalmente no es necesario interrumpir la lactancia.

Fertilidad: La vigilancia postcomercialización no sugiere un efecto del Tramadol en la fertilidad (consulte la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Estudios en animales no mostraron un efecto de Tramadol en la fertilidad.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes son náusea y mareo, las cuales se presentan en más del 10% de los pacientes.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma:

Muy frecuentes: ≥1/10.

Frecuentes: ≥1/100, <1/10.

Poco frecuentes: ≥1/1000, <1/100.

Raras: ≥1/10 000, <1/1000.

Muy raras: <1/10 000.

Desconocidas: no se puede calcular con base en los datos disponibles.

Alteraciones cardiacas:

Poco frecuentes: regulación cardiovascular (palpitación, taquicardia).

Estas reacciones adversas pueden presentarse especialmente tras la administración intravenosa y en pacientes sometidos a esfuerzo físico.

Raras: bradicardia.

Investigaciones:

Raras: aumento de presión arterial.

Alteraciones vasculares:

Poco frecuentes: regulación cardiovascular (hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estas reacciones adversas pueden presentarse especialmente tras la administración intravenosa y en pacientes sometidos a esfuerzo físico.

Trastornos endocrinos: En la literatura se han reportado casos de SIADH (Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética), sin embargo no se ha establecido una relación causal con el tramadol.

Trastornos nutricionales y metabólicos:

Raras: cambios de apetito.

En la literatura se han reportado casos de hiponatremia, sin embargo no se ha establecido una relación causal con el tramadol.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raras: disnea, depresión respiratoria.

Si se sobrepasan las dosis recomendadas de manera considerable y otras sustancias con acción depresora central se administran concomitantemente (consulte la sección Interacciones medicamentosas y de otro género), es posible que ocurra una depresión respiratoria.

Se ha reportado exacerbación del asma, aunque no se ha establecido una relación causal.

Desconocida: Síndrome de apnea central del sueño.

Alteraciones del sistema nervioso:

Muy frecuentes: vértigos.

Frecuentes: cefalea, somnolencia.

Raras: trastornos del habla, parestesia, temblor, convulsiones epileptiformes, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope.

Las convulsiones ocurrieron mayormente tras la administración de dosis altas de Tramadol o tras el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo (ver secciones Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Alteraciones psiquiátricas:

Raras: alucinaciones, estado confusional, alteraciones del sueño, delirio, ansiedad y pesadillas. Tras la administración de Tramadol pueden presentarse diversas reacciones adversas psíquicas cuya intensidad y naturaleza varían individualmente (dependiendo de la personalidad y duración de la medicación). Éstas incluyen alteraciones del estado de ánimo (en general ánimo eufórico, en ocasiones disforia), de la actividad (generalmente supresión, en ocasiones incremento) y alteraciones de la capacidad cognitiva y sensorial (p. ej., toma de decisiones, trastornos de la percepción). Puede originarse dependencia farmacológica.

Pueden presentarse los siguientes síntomas de síndrome de abstinencia a fármacos, similares a los que aparecen con la privación de opiáceos: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblor y síntomas gastrointestinales.

Otros síntomas observados muy raramente tras la descontinuación de Tramadol son: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas inusuales del sistema nervioso central (es decir, confusión, delirios, despersonalización, desrealización, paranoia).

Alteraciones oculares:

Raras: miosis, midriasis, visión borrosa.

Alteraciones gastrointestinales:

Muy frecuentes: náusea.

Frecuentes: estreñimiento, sequedad bucal, vómito.

Poco frecuentes: arcadas, malestar gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, distensión abdominal), diarrea.

Alteraciones cutáneas y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: hiperhidrosis.

Poco frecuentes: reacciones cutáneas (p. ej., prurito, sarpullido, urticaria).

Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo:

Raras: debilidad motora.

Alteraciones hepatobiliares: En algunos casos aislados, coincidiendo con el uso terapéutico de Tramadol, se ha observado un incremento de las enzimas hepáticas.

Alteraciones renales y urinarias:

Raras: trastornos de la micción (disuria y retención urinaria).

Alteraciones del sistema inmunológico:

Raras: reacciones alérgicas (p. ej., disnea, broncospasmo, sibilancias, angioedema) y anafilaxia.

Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:

Frecuentes: fatiga.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Tras la administración repetida oral y parenteral de Tramadol durante 6-26 semanas a ratas y perros, así como durante 12 meses por vía oral a perros, no se detectó ninguna alteración relacionada con la sustancia en los análisis hematológicos, clínico-químicos ni en el examen histológico. Únicamente tras la administración de dosis muy elevadas, considerablemente superiores a la dosis terapéutica, se presentaron síntomas del sistema nervioso central: agitación, salivación, convulsiones y ganancia de peso disminuida. Ratas y perros toleraron, sin reacción alguna, dosis orales de 20 mg/kg y 10 mg/ kg de peso corporal respectivamente; los perros toleraron dosis administradas por vía rectal de 20 mg/kg de peso corporal.

En ratas, dosis de Tramadol desde 50 mg/kg/día en adelante causaron efectos tóxicos en madres y aumentaron la tasa de mortalidad en neonatos. Se produjo un retraso del desarrollo de las crías, manifestado por trastornos de la osificación y apertura retrasada de la vagina y de los ojos. La fertilidad de los machos y hembras no fue afectada en los estudios toxicológicos requeridos para el registro. Los datos publicados sugieren una influencia adversa de tramadol en la función sexual y testicular de roedores machos, lo que podría resultar en alteración de la fertilidad. En conejos hubo efectos tóxicos en las madres y anomalías en el esqueleto de las crías con dosis de 125 mg/kg/día y superiores.

En algunos de los ensayos in vitro se observaron indicios de efectos mutagénicos. Los ensayos in vivo no mostraron tales efectos. De acuerdo con el conocimiento actual, Tramadol puede ser considerado una sustancia sin efectos mutagénicos.

Se han realizado estudios sobre el potencial cancerígeno de clorhidrato de Tramadol en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de incremento, relacionado con la sustancia, de la incidencia de tumores. En el estudio realizado con ratones se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares en los machos (aumento no significativo dependiente de la dosis, a partir de 15 mg/kg) y un aumento de la cantidad de tumores pulmonares (significativo, pero no dependiente de la dosis) en las hembras de todos los grupos de dosificación.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Tramadol no debe combinarse con inhibidores de la MAO (consulte la sección Contraindicaciones).

Se han observado interacciones que ponen en peligro la vida del paciente y que afectan al sistema nervioso central, a la función respiratoria y cardiovascular, cuando se administran inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos a la utilización del opioide petidina. No se puede descartar que se produzcan las mismas interacciones con inhibidores de la MAO, durante el tratamiento con TRADOL®.

La administración simultánea de Tramadol con medicamentos de acción depresora central, incluyendo el alcohol, puede potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central (consulte sección Reacciones secundarias y adversas).

Hasta ahora, los resultados de estudios farmacocinéticos han mostrado que con la administración concomitante o previa de cimetidina (inhibidor enzimático) es poco probable que ocurran interacciones clínicamente relevantes. La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede disminuir el efecto analgésico o reducir la duración de la acción.

Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (tales como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocanabinol) para causar convulsiones.

El uso terapéutico concomitante de Tramadol y medicamentos serotonérgicos, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos y mirtazapina pueden causar toxicidad por serotonina. Es probable o el síndrome serotoninérgico cuando se observa una de las siguientes condiciones:

• Clonus espontáneo.

• Clonus inducible u ocular acompañado por agitación o diaforesis.

• Temblor e hiperreflexia.

• Hipertonía y temperatura corporal > 38°C y clonus inducible u ocular.

La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce habitualmente una rápida mejora. El tratamiento dependerá de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante de Tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo, warfarina) ya que se han comunicado casos de aumento de la INR (relación normalizada internacional) con mayor sangrado y equimosis en algunos pacientes.

Otras sustancias activas conocidas por inhibir CYP3A4, tales como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de Tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. No se ha analizado la importancia clínica de esta interacción (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

En un número limitado de estudios, la aplicación pre o postoperatoria del antiemético ondansetrón, antagonista del receptor 5-HT3, aumentó la necesidad de Tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Tramadol puede administrarse únicamente bajo precauciones especiales, a pacientes dependientes de los opioides, con traumatismo craneal, shock, perturbación del conocimiento de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria o con hipertensión intracraneal.

En pacientes susceptibles a opiáceos, Tramadol sólo debe ser administrado con precaución.

Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con Tramadol en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede aumentar si se excede el límite superior de la dosis diaria recomendada (400 mg). Adicionalmente, Tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otro medicamento que reduzca el umbral convulsivo. Los pacientes epilépticos o aquellos susceptibles a las convulsiones sólo deben ser tratados con Tramadol si los beneficios superan los riesgos.

Tramadol tiene un bajo potencial de dependencia. Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia así como dependencia psíquica y física. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de sustancias, Tramadol sólo debería ser administrado durante periodos cortos y bajo estricto control médico.

Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes dependientes de los opioides. A pesar de que es un agonista opioide, Tramadol no suprime el síndrome de abstinencia de la morfina.

Trastornos respiratorios relacionados con el sueño: Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, como la apnea central del sueño (ACS) y la hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS en función de la dosis. En pacientes que presenten ACS, se debe considerar disminuir la dosis total de opioides.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Incluso si se toma de acuerdo a las instrucciones, Tramadol puede originar efectos tales como somnolencia y mareos y, por consiguiente, afectar las reacciones de conductores y operadores de maquinaria. Esto aplica particularmente en conjunto con otras sustancias psicotrópicas, sobre todo el alcohol.

Las tabletas de TRADOL® RETARD contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral. Las tabletas de TRADOL® RETARD debe ingerirse completas, sin partirlas o masticarlas, con suficiente líquido, con o sin alimentos.

Posología: La dosis debe adaptarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad de cada paciente. Por lo general, debe elegirse la dosis efectiva más baja para la analgesia. No debe excederse la dosis total diaria de 400 mg de clorhidrato de Tramadol, excepto en circunstancias clínicas especiales. A menos que se prescriba lo contrario, TRADOL® RETARD debe administrarse de la siguiente manera:

Población pediátrica: Debido a las altas concentraciones de dosis, las tabletas no deben administrarse en niños menores de 12 años de edad.

Adultos y Adolescentes mayores de 12 años: La dosis inicial habitual es 50-100 mg Clorhidrato de Tramadol dos veces al día, en la mañana y la noche. Si el alivio del dolor no es suficiente, la dosis puede titularse hacia arriba a 150 mg o 200 mg de Clorhidrato de Tramadol dos veces al día.

Pacientes de edad avanzada: En general no es necesario ajustar la dosis en pacientes (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática clínicamente manifiesta. En pacientes de edad avanzada (sobre 75 años) puede producirse una prolongación de la eliminación. Por lo tanto, deben alargarse los intervalos de dosificación según las necesidades individuales del paciente.

Pacientes con insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, se retrasa la eliminación de Tramadol. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe considerarse cuidadosamente de acuerdo con las necesidades individuales del paciente.

En casos de insuficiencia renal severa y/o hepática severa, no se recomiendan las tabletas de liberación prolongada TRADOL® RETARD.

Duración de la administración: Tramadol no debe ser administrado en ningún caso durante más tiempo que el estrictamente necesario. Si debido a la naturaleza y a la gravedad de la afección es aconsejable un tratamiento prolongado con Tramadol, deberá llevarse a cabo un control cuidadoso y periódico (con pausas en el tratamiento, si es necesario) para determinar si es necesario proseguir con el tratamiento y durante cuánto tiempo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: En principio, en caso de intoxicación con Clorhidrato de Tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Éstos incluyen en particular, miosis, vómito, colapso cardiovascular, trastornos de la conciencia hasta el coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta el paro respiratorio.

Tratamiento: Se deben observar las normas generales para casos de emergencia consistentes en mantener despejadas las vías respiratorias (¡aspiración!), mantener la respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. En caso de depresión respiratoria se debe utilizar la naloxona como antídoto. En experimentos con animales, naloxona no ha demostrado tener efecto en las convulsiones. En estos casos debería administrarse diazepam por vía intravenosa.

En el caso de una intoxicación con medicamentos orales, una descontaminación gastrointestinal con carbón activado o mediante un lavado gástrico sólo se recomienda dentro de 2 horas después de la toma de Tramadol. La descontaminación gastrointestinal en un momento más tarde puede ser útil en el caso de una intoxicación con cantidades excepcionalmente grandes o formulaciones de liberación prolongada.

Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades mínimas de Tramadol sérico. Por lo tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda con TRADOL® únicamente mediante hemodiálisis o hemofiltración no es adecuado para la desintoxicación.

PRESENTACIONES:

TRADOL® RETARD: Caja con 10, 20, 30 o 60 Tabletas de 50, 100, 150 o 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. El empleo de este medicamento puede alterar la capacidad de reacción, por lo que si presenta somnolencia y mareo no maneje vehículos ni opere maquinaria. No se administre a pacientes con antecedentes de crisis convulsivas. Este medicamento contiene lactosa. No se administre a menores de 12 años. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

drugsafety.mx@grunenthal.com

GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Periférico Sur No. 5991, Col. Arenal Tepepan,

C.P. 14610, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Tradol® Marca Registrada por Grünenthal, GmbH

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