FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Clorazepato dipotásico 5, 10 y 15 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Ansiolítico: Ansiedad en sus diversas formas y manifestaciones somáticas asociadas (digestivas, cardiovasculares, ginecológicas, respiratorias). Estados de agitación y ansiedad, agitación psicomotora y agresividad.

En pediatría: Terrores nocturnos, fobias, pesadillas, sonambulismo y como coadyuvante en el tratamiento de la epilepsia.

Urgencias psiquiátricas: Ansiedad que por su intensidad requiera su pronto control. Síndrome de supresión en casos de alcoholismo y drogadicción.

Urgencias cardiovasculares: Como infarto agudo del miocardio, cateterismo, desfibrilación, implantación o cambio de marcapasos. Estudios angiográficos y hemodinámicos; toma de biopsias.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: TRANXENE® (clorazepato dipotásico) químicamente corresponde al grupo de las benzodiazepinas. Su mecanismo de acción consiste en mejorar los procesos inhibitorios presinápticos, tanto en cerebro como en médula espinal, lo que indica una probable interacción con GABA o glicina (neurotransmisores inhibidores). Los receptores de las benzodiacepinas son centrales y periféricos, en donde ejercen sus funciones; sin embargo, las funciones fisiológicas en áreas periféricas aún son desconocidas. Los receptores periféricos de las benzodiazepinas se encuentran localizados en mastocitos, hígado, corazón, linfocitos, plaquetas, etcétera, a estos receptores se les reconoce con el nombre de aceptores. Los receptores centrales se encuentran localizados en las neuronas. Se reconoce la multiplicidad de los receptores de benzodiacepinas, ya que algunos de estos son sensibles a moléculas no ansiolíticas. Este hallazgo ha permitido la hipótesis de receptores específicos responsables de la actividad ansiolítica. Este tipo específico de receptores se reconoce como BZD1. Los receptores BZD2 son los responsables de los efectos hipnóticos y anticonvulsivantes. Sin embargo, hay controversia en relación al tipo de receptor (BZD1 o BZD2) con actividades ansioselectivas. Recientes estudios en farmacocinética sugieren que el aparato posináptico, con el que GABA se combina para producir su respuesta, es un complejo compuesto por la interacción de tres componentes: a) receptor GABA de baja afinidad, b) receptor de benzodiacepinas de alta afinidad, y c) sitio de unión a µ-dihidroxipicrotoxina; sin embargo, su localización exacta en las membranas posinápticas y su forma de interacción es aún poco claras.

Clínicamente, las benzodiacepinas no tienen un efecto significativo sobre GABA y la conductancia en los canales de cloro, pero potencian la actividad de GABA, incrementando la frecuencia y tiempo de apertura de los canales de cloro. Revisando este mecanismo de acción de las benzodiacepinas, es claro que los receptores de GABA son muy importantes, y su actividad ansiolítica es selectiva en los diferentes tipos de receptores.

Administrado por vía oral, el clorazepato, que es inerte, es totalmente convertido en el estómago por un proceso de descarboxilación en un metabolito activo, N-desmetil-diacepam (nordiazepam), y rápidamente absorbido por el tracto gastrointestinal apareciendo rápido en el torrente circulatorio. La concentración plasmática máxima se obtiene en aproximadamente una hora. El nordiazepam se une a proteínas plasmáticas en 97-98%. La vida media de eliminación es cercana a las 40-50 horas. Nordiazepam es metabolizado en el hígado por hidroxilación y excretado en la orina (62-67%) y en heces (15-19%). El principal metabolito urinario es el oxazepam conjugado (3 hidroxi-nordiazepam), aunque también se han encontrado pequeñas cantidades de p-hidroxinordiazepam y nordiazepam.

Los niveles plasmáticos del nordiazepam se incrementan proporcionalmente en relación a la dosis de TRANXENE®, mostrando una moderada acumulación con las repeticiones de las dosis. Una vez en circulación, las benzodiacepinas son captadas rápidamente por el cerebro, y posteriormente hay una redistribución en diversos tejidos, desde los altamente perfundidos (hígado), hasta los menos perfundidos (músculo y grasa).

Diversos estudios en animales de experimentación han mostrado modificaciones de la histología del hígado relacionadas con la dosis de TRANXENE®, encontrando un incremento en su peso y colestasis con daño hepatocelular mínimo, aunque estudios histopatológicos demuestran que la arquitectura lobular está bien conservada. De la misma manera se hizo una revisión histopatológica de todos los órganos, sin encontrar alteraciones atribuibles al clorazepato dipotásico.

CONTRAINDICACIONES: TRANXENE® está contraindicado en pacientes con reconocida hipersensibilidad al clorazepato dipotásico, o alguno de sus excipientes, y en aquellos pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, miastenia gravis, apnea del sueño, insuficiencia respiratoria descompensada, pacientes en estado de choque, así como enfermos con depresión grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se ha demostrado que las benzodiacepinas atraviesan la barrera placentaria. Algunos estudios han reportado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas, asociadas con el uso de tranquilizantes menores. Al clorazepato dipotásico no se le ha estudiado adecuadamente para determinar si también está asociado con este riesgo de anormalidades fetales; por lo tanto, el uso de TRANXENE® en el embarazo debe ser evitado. Deberá investigarse si existe embarazo; frente a la sospecha de éste, y en caso positivo, esa mujer deberá contactar a su médico de inmediato para proceder a la suspensión de la medicación paso a paso y no abruptamente. En caso de ser necesario su uso, no deben prescribirse dosis altas durante el último trimestre de embarazo, ya que puede desarrollar hipotonía e insuficiencia respiratoria en el recién nacido y ocasionar síndrome de supresión a las pocas semanas de nacido.

Uso durante la lactancia: TRANXENE® no debe ser administrado a mujeres que estén amamantando, debido a que el fármaco se excreta a través de la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones secundarias se encuentran relacionadas con la sensibilidad de cada paciente:

Alteraciones del sistema nervioso central: El efecto más frecuentemente reportado es la somnolencia. Los menos reportados (en orden descendente de frecuencia) fueron: mareos, depresión de los reflejos osteotendinosos y visión borrosa.

Reacciones generales: Astenia.

Alteraciones psiquiátricas: Nerviosismo, insomnio, irritabilidad, agresividad, excitación, síndrome de confusión onírica y alucinaciones.

Alteraciones cutáneas: Rash cutáneo maculopapular y pruriginoso.

En caso de pacientes con daño hepático, el uso de benzodiacepinas puede causar encefalopatía. En pacientes con insuficiencia respiratoria, el efecto depresor de las benzodiacepinas debe tomarse en cuenta, ya que la exacerbación de la hipoxia puede causar ansiedad, justificando la admisión del paciente a terapia intensiva.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El clorazepato dipotásico no ha sido estudiado en forma adecuada para determinar si se encuentra asociado a factor de riesgo de alteraciones teratogénicas, carcinogénicas, mutagénicas y sobre la fertilidad. Estudios epidemiológicos han descrito un efecto teratogénico, pero sólo con ciertas formulaciones de benzodiacepinas. Sin embargo, se recomienda evitar su uso durante el primer trimestre de embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La coadministración de benzodiacepinas con antiácidos y atropina disminuyen su rango de absorción, pero no lo evitan.

El uso concomitante con anticoagulantes, específicamente heparina, disminuye su unión a proteínas, resultando en un incremento de la concentración libre de nordiazepam.

Se ha reportado sinergia aditiva al usarse en forma concomitante con depresores neuromusculares, como, relajantes neuromusculares y medicamentos con efectos similares al curare.

Combinaciones no recomendadas: La combinación con bebidas o medicamentos que contengan alcohol debe ser evitada.

Combinaciones que requieren ser tomadas en cuenta: Las benzodiacepinas producen efectos depresivos adicionales cuando se coadministran con otros medicamentos, derivados de la morfina, incluyendo buprenorfina (analgésicos y antitusivos), antihistamínicos sedantes H1, barbitúricos, neurolépticos, clonidina y medicamentos relacionados, los cuales por sí mismos producen depresión del SNC, como ciertos antidepresivos, tranquilizantes y otro tipo de benzodiacepinas. De la misma manera, el riesgo de desarrollar síndrome de supresión se incrementa al combinar las benzodiacepinas con ansiolíticos e hipnóticos.

Cisaprida: El uso concomitante con cisaprida induce un incremento transitorio del efecto sedante de las benzodiacepinas.

Clozapina: El uso concomitante de clozapina con benzodiacepinas ocasiona un riesgo de paro cardiaco y/o respiratorio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Han sido reportadas anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático y renal y disminución en el hematócrito.

PRECAUCIONES GENERALES:

Precauciones especiales: TRANXENE® no está recomendado para usarse en pacientes con neurosis depresiva o en reacciones psicotrópicas. Los sujetos bajo tratamiento con TRANXENE® deberán ser advertidos sobre sus limitaciones de coordinación psicomotriz, como el manejo de maquinaria peligrosa, incluyendo vehículos de motor.

Debido a que no se cuenta con suficiente experiencia clínica, no se recomienda su uso en niños menores de 2 años de edad.

En caso de ser necesario su uso, el tratamiento debe ser de duración corta.

En pacientes de la tercera edad o en caso de daño renal, los ajustes de las dosis son necesarios. Se debe tener especial cuidado en pacientes que sean considerados como poseedores de potencial psicológico hacia la dependencia por medicamentos.

Dependencia física y psicológica: Han ocurrido síntomas de supresión (similares a los observados con barbitúricos y alcohol) al discontinuar abruptamente el clorazepato dipotásico.

Al suspender el tratamiento de dosis altas, tiempo prolongado, combinación con otras drogas y/o alcohol, se han reportado síntomas como: nerviosismo, insomnio, irritabilidad, mialgia, tensión muscular, diarrea y amnesia anterógrada, particularmente cuando se usan las benzodiazepinas antes de dormir o en pacientes con cortos periodos de sueño. En casos excepcionales se han reportado temblores, alucinaciones y convulsiones. También se han reportado reacciones de supresión, al suspender abruptamente el medicamento, aun a dosis terapéuticas administradas durante algunos meses. Es necesario prevenir al paciente del tiempo limitado de tratamiento, ya que no debe exceder de 4 a 12 semanas, y la suspensión debe ser paulatina con dosis decrecientes, que puede durar días o semanas, ya que el uso prolongado puede desarrollar tolerancia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis: La posología de TRANXENE® debe ser individualizada de acuerdo al diagnóstico, gravedad y al grado de respuesta obtenida con el tratamiento inicial.

La elección de la dosis única o la administración del medicamento en dos o tres tomas durante el día deberá hacerse tomando en consideración los hábitos ocupacionales del enfermo y la respuesta individual en cada caso en cuanto al mantenimiento de los efectos terapéuticos.

Adultos: TRANXENE® ha demostrado actividad ansiolítica a dosis que varían de 5 a 15 mg en 24 horas.

Psiquiatría adultos: 30 a 200 mg en 24 horas, bajo control y vigilancia médica.

Niños mayores de 6 años: De 0.3 a 1 mg/kg de peso en 24 horas. La dosis total puede repartirse en 2 ó 3 tomas al día; si fuese administrado en una sola toma, es preferible que se dé por la noche.

Para casos de ansiedad media, se recomienda el siguiente esquema:

De 6 a 8 años: 5 mg en 24 horas.

De 9 a 12 años: 10 mg en 24 horas.

De 13 años en adelante: 15 mg en 24 horas, en dosis única o fraccionada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosificación generalmente se manifiesta por varios grados de depresión del sistema nervioso central, que van desde la sedación hasta el coma. En el manejo de estos casos, deben tenerse en cuenta los medicamentos adicionales que el paciente pudiera estar tomando.

No hay antídotos específicos para las benzodiacepinas. Se deben iniciar las maniobras para la evacuación gástrica, ya sea mediante la inducción del vómito, lavado gástrico o ambos.

Se deben iniciar inmediatamente las medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación estrecha del paciente.

En el caso de hipotensión, deben usarse agentes como lebofed o aramina, de acuerdo con la consideración médica.

De acuerdo con los reportes, hay individuos que han sobrevivido a dosis tan altas como 450/675 mg, esto indica que no necesariamente hay que actuar de acuerdo con la cantidad de medicamento, sino también con el tiempo que ha pasado desde la ingestión del mismo, el cual no siempre se conoce.

La sedación, en varios grados, es la manifestación fisiológica más frecuente.

El coma profundo, cuando ha ocurrido, generalmente ha estado asociado con la ingestión de otros fármacos adicionales a TRANXENE®.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 30 cápsulas de 15 mg.

Caja con frasco con 30 cápsulas de 10 mg.

Caja con frasco con 30 cápsulas de 5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica,
la cual se retendrá en la farmacia.
No se deje al alcance de los niños. El uso prolongado de este medicamento aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 79391, SSA II

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