FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Gabapentina 300 mg
Clorhidrato de tramadol 25 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TREMEPEN® se encuentra indicado en el tratamiento del dolor neuropático, como neuropatía diabética, neuropatía postherpética, neuralgia del trigémino, neuralgia por VIH, dolor de miembro fantasma y dorsalgia neuropática.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

La biodisponibilidad de la gabapentina no es proporcional a la dosis: A medida que las dosis aumentan, la biodisponibilidad disminuye. Con las dosis de 900 mg/día repartidos en 3 administraciones, la biodisponibilidad alcanza el 60% disminuyendo hasta el 27% con las dosis de 4,800 mg/día. La administración de la gabapentina con la comida aumenta ligeramente su absorción. La gabapentina se une muy poco a las proteínas del plasma (3%) siendo su volumen aparente de distribución después de una dosis de 150 mg intravenosos de 58 ± 6. La gabapentina no se metaboliza apreciablemente y se elimina por excreción renal.

La semivida de eliminación es de 5 a 7 horas y no es afectada cuando se administran dosis múltiples. Tanto el aclaramiento plasmático como el renal son proporcionales al aclaramiento de creatinina. La eliminación de la gabapentina es menor en los enfermos con disfunción renal y en los ancianos.

La gabapentina se elimina en la hemodiálisis, por lo que en estos pacientes y en los pacientes con insuficiencia renal, se requieren reajustes en las dosis.

Después de la administración oral de tramadol, el fármaco se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad inicial del 68% que llega al 100% después de varias dosis. Este aumento de la biodisponibilidad se debe a que el tramadol experimenta una metabolización hepática de primer paso saturable. La biodisponibilidad aumenta con la edad y disminuye en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Después de la administración intramuscular, la biodisponibilidad es del 100%. La presencia de alimento en el estómago no afecta la absorción del tramadol. Las concentraciones máximas del metabolito activo del tramadol (M1) se obtienen a las 3 horas después de una dosis oral, aunque el fármaco nativo es detectable a los 15-45 minutos y alcanza su máximo a las 2 horas. El efecto analgésico máximo coincide con las máximas concentraciones en plasma del metabolito M1, y se mantiene durante unas 6 horas. Las concentraciones de equilibrio (steady state) se alcanzan a los 2 días de iniciar el tratamiento con dosis múltiples. La unión a las proteínas del plasma es pequeña (20%). El fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en un 0.1%
El tramadol experimenta un metabolismo hepático de primer paso significativo. En primer lugar se forman los metabolitos O-desmetilado y N-desmetilado. Este metabolismo es estereoselectivo experimentando el enantiómero (-) una O-desmetilación selectiva, mientras que el enantiómero (+) experimenta preferentemente una N-desmetilación. En una segunda fase, los metabolitos O-desmetilados son conjugados para su eliminación. De los 11 metabolitos identificados del tramadol sólo el metabolito M1 (O-desmetiltramadol) tiene actividad analgésica que es, según parece, crítica para la analgesia del tramadol. La desmetilación del tramadol para originar M1 depende del sistema enzimático del citocromo P450 CYP2D6 y, por lo tanto, aquellos fármacos que inhiban dicho sistema, reducirán la eficacia analgésica y aumentarán las reacciones secundarias propias del tramadol nativo (es decir, sin metabolizar). En los adultos normales, la semivida de eliminación de tramadol y de su metabolito M1 oscila entre las 5 y 7 horas. Tanto el fármaco nativo como sus metabolitos se eliminan principalmente en la orina (90%) apareciendo en las heces tan sólo el 10% de la dosis administrada.

CONTRAINDICACIONES: TREMEPEN® está contraindicado en pacientes con antecedentes de crisis convulsivas, insuficiencia renal y/o hepática.

TREMEPEN® está contraindicado en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los ingredientes de su formulación y/o historia de hipersensibilidad a la codeína, ácido acetilsalicílico, o bien, a otros AINEs.

TREMEPEN® está contraindicado en el caso de uso de alcohol o con otros agonistas opiáceos, hipnóticos, analgésicos de acción central y psicotrópicos.

TREMEPEN® está contraindicado en pacientes con depresión respiratoria.

Contraindicada la administración de TREMEPEN® a pacientes con historia de abuso de drogas o fármacos.

Después de un tratamiento crónico con TREMEPEN®, su retiro debe ser gradual.

TREMEPEN® está contraindicado en pacientes que sean tratados con barbitúricos, fenotiazinas, benzodiazepinas u otros tranquilizantes, sedantes o hipnóticos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: TREMEPEN® no se recomienda su administración durante el embarazo y lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes de la gabapentina en adultos, fueron mareos, somnolencia y edema periférico. Las reacciones adversas más frecuentes: dolor torácico, celulitis, malestar, dolor de cuello, edema facial, reacción alérgica, abscesos, escalofríos, fiebre. Raros: olor corporal, quistes, fiebre, dolor pélvico, bultos en el cuello, valor anormal del nitrógeno ureico en sangre, sepsis, infección vírica.

Sistema cardiovascular:
Poco frecuentes: hipertensión, síncope, palpitaciones, migraña, hipotensión, desórdenes periféricos, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, vasodilatación, bradicardia.

Raros: angor pectoris, falla cardiaca, fragilidad capilar, flebitis, tromboflebitis, venas varicosas.

Aparato digestivo:
Poco frecuentes: gastroenteritis, aumento del apetito, moniliasis oral, sed, heces anormales, anorexia, enzimas hepáticas anormales, absceso periodontal.

Raros: colecistitis, colelitiasis, úlcera de duodeno, incontinencia fecal, gingivitis, obstrucción intestinal, melena, ulceraciones de boca, hemorragia rectal y gingivitis.

Efectos endocrinos, metabólicos y nutricionales:
Poco frecuentes: diabetes mellitus, edema, gota, hipoglucemia, pérdida de peso.

Raros: aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la láctico-deshidrogenasa, cetoacidosis diabética.

Efectos hematológicos y linfáticos:

Poco frecuentes: equimosis, anemia.

Raros: linfadenopatía, disminución de la protrombina.

Sistema músculo-esquelético:

Poco frecuentes: artritis, artralgia, mialgia, artrosis, calambres en las piernas, miastenias.

Raros: dolor en las piernas, debilidad motora, alteraciones en articulaciones y tendones.

Sistema nervioso central:

Frecuentes: confusión, depresión.

Poco frecuentes: vértigo, nerviosismo, parestesia, insomnio, neuropatía, disminución de la libido, ansiedad, pesadillas, disartrias, nistagmus, euforia, hiperestesia, hipocinesia.

Raros: agitación, hipertonía, aumento de la libido, desórdenes del movimiento, mioclonía, desórdenes vestibulares.

Sistema respiratorio:

Poco frecuentes: tos, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumonía, asma, epistaxis.

Raros: hemoptisis, alteración de la voz, disnea.

Piel y anexos:

Poco frecuentes: prurito, ulceraciones de la piel, herpes zóster, dermatitis fúngica, furunculosis, herpes simple, psoriasis, sudoración, urticaria y rash vesiculoampolloso.

Raros: acné, rash maculopapular, carcinoma de la piel, coloración e hipertrofia de la piel.

Sentidos:

Poco frecuentes: visión anormal, dolor de ojos, perversión del gusto, sordera.

Raros: hiperemia conjuntival, retinopatía diabética, microhemorragias fúndicas, trombosis de las venas retinianas, pérdida del sentido del gusto.

Sistema urogenital:

Poco frecuentes: infección urinaria, disuria, impotencia, incontinencia urinaria, moniliasis vaginal, dolor de mamas, alteraciones menstruales, poliuria.

Raros: cistitis, anormalidades de la eyaculación, inflamación del pene, ginecomastia, nocturia, pielonefritis, frecuencia urinaria, inflamación del escroto.

Además de las reacciones adversas anteriores recogidas durante la experimentación clínica, recientemente se han reportado las siguientes reacciones adversas: angioedema, fluctuaciones de la glucosa sanguínea, eritema multiforme, fiebre, hiponatremia, ictericia y síndrome de Stevens-Johnson.

La incidencia y la intensidad de las reacciones adversas del tramadol dependen de la dosis, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. La incidencia de reacciones adversas es mayor cuando el tramadol se utiliza en dosis de 200 mg al día en comparación con las dosis de 50 mg o 100 mg/día.

Las reacciones adversas más comunes son los mareos y el vértigo (entre el 26 y 36%), las náuseas/vómitos (entre el 24 y 40%) la constipación (24 al 46%), las cefaleas (18 al 32%), la letargia (16 al 25%), el prurito (8 al 11%), la astenia (6 al 12%), la diaforesis (6 al 9%), la dispepsia (5 al 13%), la xerostomía (5 al 10%) y la diarrea (5 al 10%).

La estimulación del sistema nervioso central se manifiesta por nerviosismo, ansiedad, agitación, temblores, espasticidad, euforia y alucinaciones que han sido observadas hasta en un 7% de los pacientes tratados con tramadol durante 7 días y en el 14% de los que fueron tratados durante 90 días. Otros efectos sobre el SNC, que afectan entre el 1 y 5% de los pacientes son: confusión, deterioro de la coordinación, somnolencia, insomnio y alteraciones visuales. En menos de 1% el fármaco provoca amnesia.

Se han comunicado en contadas ocasiones reacciones anafilácticas graves, siendo éstas más probables en pacientes con alergia a la codeína. Otras manifestaciones alérgicas son urticaria, rash inespecífico, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica.

Se han comunicado dependencia física, reacciones de tolerancia y síndrome de la retirada durante el tratamiento con tramadol. Ocasionalmente, se ha asociado a dependencia psicológica y los síntomas propios del síndrome de retirada se han observado en pacientes a los que se les administró naloxona. En los pacientes con historia de dependencia a drogas, el tramadol puede reiniciar una dependencia física. No se recomienda la utilización del tramadol en estos sujetos. Se han comunicado efectos urogenitales en el 1-5% de pacientes, caracterizados por frecuencia urinaria, retención urinaria y síndromes menopáusicos tales como sofocos.

La incidencia de efectos cardiovasculares es baja siendo el más frecuente la vasodilatación (1-5%) con hipotensión, hipotensión ortostática y taquicardia sinusal (< 1%).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de cancerogénesis se observó una elevada incidencia de adenocarcinomas pancreáticos en las ratas macho. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La gabapentina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los animales de laboratorio, este fármaco ha mostrado ser fetotóxico produciendo un retraso de la osificación de varios huesos. Estos efectos tuvieron lugar en los animales tratados con dosis de 1000 o 3000 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis, lo que supone entre 1 y 4 veces la dosis clínica máxima administrada. Con las dosis de 500 mg/kg/día no se observaron efectos tóxicos. En los estudios en los que el fármaco se administró a los animales antes de la fecundación y durante todo el embarazo, se observaron en todos los grupos un aumento de la incidencia de hidrouréter e/o hidronefrosis.

En los estudios de teratología en los conejos, todas las dosis de gabapentina aumentaron el número de pérdidas fetales después de la implantación.

Tramadol se evaluó en estudios peri y postnatales en ratas. Las hembras progenitoras que recibieron la dosis oral (gavaje) de 50 mg/kg o mayor reflejaron baja en el peso. No se observó toxicidad en progenitoras que recibieron 8, 10, 20, 25 o 40 mg/kg. La toxicidad maternal se observó en todos los niveles de dosis de tramadol en este estudio, pero los efectos en la procreación fueron evidentes solamente a dosis más altas en donde la toxicidad maternal fue más severa.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios in vitro han puesto de manifiesto que la gabapentina no inhibe ninguna de las isoformas de las enzimas más importantes del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4), al menos dentro del rango de concentraciones que se observan en la clínica.

La administración concomitante de naproxeno (250 mg) y gabapentina aumenta ligeramente la absorción de la gabapentina (12-15%). La farmacocinética del naproxeno no es afectada. Por el contrario, cuando la hidrocodona (10 mg) se administra conjuntamente con la gabapentina, las concentraciones máximas y las AUC del opiáceo son reducidas de forma proporcional a las dosis de la gabapentina. Cuando las dosis de gabapentina son de 125 mg el AUC de la hidrocodona es un 4% menor disminuyendo hasta el 22% cuando las dosis aumentan a 500 mg. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.

La administración de morfina en una formulación de liberación sostenida ha mostrado aumentar el AUC de la gabapentina en un 44%, sin que los parámetros farmacocinéticos de la gabapentina fueran afectados.

La cimetidina (300 mg 4 veces al día) afecta el aclaramiento renal de la gabapentina, reduciéndolo en un 14%. No parece ser que esta interacción tenga relevancia clínica. Se desconoce si la gabapentina, por su parte, afecta la farmacocinética de la cimetidina.

La gabapentina aumenta ligeramente (13%) las concentraciones máximas de la noretindrona cuando ésta se administra con el etinilestradiol como anticonceptivo. No se cree que esta modificación tenga importancia clínica.

Los antiácidos reducen la biodisponibilidad de la gabapentina en un 20%. Esta disminución de la biodisponibilidad es del 5% cuando la gabapentina se administra dos horas después del antiácido. Por lo tanto, se recomienda que la gabapentina se administre al menos 2 horas después del antiácido.

La gabapentina interfiere con el test de Ames Multistix para la determinación de proteínas en la orina. Se recomienda utilizar para esta prueba del método de la precipitación con ácido sulfosalicílico.

Dado que el tramadol es metabolizado por la isoenzima CYP2D6, todos los agentes que inhiban este sistema enzimático reducirán el metabolismo del tramadol disminuyendo los niveles del metabolito M1 y en consecuencia la eficacia analgésica. Además, los niveles del tramadol nativo permanecerán elevados durante más tiempo siendo más probables la aparición de efectos indeseables debidos al mismo. Algunos fármacos que inhiben la CYP2D6 son la amiodarona, cimetidina, clorimpramina, desipramina, flufenazina, haloperidol, mibefradil, propafenona, quinidina, ritonavir, y tioridazina. Así, por ejemplo, el ritonavir aumenta el AUC del tramadol nativo en 1.5 a 3 veces en comparación con la monoterapia. En otros casos, la interacción no tiene importancia clínica como en el caso de la cimetidina que aumenta las semividas plasmáticas del tramadol y de M1 y aumenta la eliminación urinaria del tramadol nativo reduciendo la del M1. De igual forma, los antidepresivos tricíclicos y otros fármacos emparentados (ciclobenzaprina o fenotiazinas) inhiben el metabolismo del tramadol nativo.

El tramadol no se debe utilizar en los pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs). Entre estos se incluyen la furazolidona, linezolid y la procarbazina. Las recomendaciones internacionales contraindican el uso simultáneo de tramadol e IMAOs e incluso recomiendan discontinuar los IMAOs al menos dos semanas antes de iniciar un tratamiento con tramadol. La combinación de los fármacos inhibidores de la recaptación de la serotonina y el tramadol ha estado asociada al síndrome serotoninérgico y a un mayor riesgo de convulsiones.

Se han descritos varios casos del síndrome serotoninérgico cuando se administraron al mismo tiempo sertralina o paroxetina y tramadol. Estos efectos se deben a que los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina impiden la formación del metabolito M1 al inhibir el sistema enzimático CYP2D6. Además de reducir la eficacia analgésica, las concentraciones plasmáticas del tramadol nativo (que es más serotoninérgico que su metabolito) aumentan considerablemente.

Aunque no hay datos clínicos, otras medicaciones que aumentan los niveles de serotonina (por impedir su recaptación o por otros mecanismos) podrían ocasionar estos efectos en los pacientes tratados con tramadol.

Mientras que la depresión respiratoria es poco frecuente en el caso del tramadol, su incidencia aumenta considerablemente cuando este fármaco se utiliza concomitantemente con anestésicos generales y con alcohol.

Se ha comunicado un aumento de la toxicidad de la digoxina cuando este fármaco y el tramadol se utilizaron simultáneamente.

De igual forma se ha comunicado un aumento del INR en pacientes previamente estabilizados con warfarina al iniciarse un tratamiento con tramadol. Se desconoce el mecanismo de esta interacción, ya que el tramadol no se une fuertemente a las proteínas plasmáticas ni tampoco interfiere con las enzimas que metabolizan la warfarina. En cualquier caso, se recomienda vigilar estrechamente los pacientes anticoagulados tratados con tramadol.

Las hierbas medicinales que reducen la recaptación de la serotonina como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden añadir sus efectos a los efectos serotoninérgicos del tramadol nativo pudiendo ocasionarse un síndrome serotoninérgico.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se tiene información que el tramadol se ha relacionado con anemia y granulocitopenia. Se han reportado alteraciones de laboratorio como elevación de la creatinina sérica. Además alteraciones raras del efecto de warfarina, incluyendo elevación de los tiempos de protrombina.

Cuando se agregó gabapentina a otros fármacos anticonvulsivos, se reportaron resultados falsos-positivos en la prueba de tira reactiva Ames N-Multistix SG. Para determinar la proteína urinaria, se recomienda utilizar el procedimiento de precipitación del ácido sulfosalicílico, que es más específico.

PRECAUCIONES GENERALES: TREMEPEN® se puede utilizar con particular precaución, en pacientes con heridas en la cabeza, en choque, con un nivel reducido de conciencia de origen incierto.

En pacientes que son sensibles a los opiáceos, TREMEPEN® se debe utilizar con precaución.

La dosis recomendada para TREMEPEN® no se debe exceder.

Se debe buscar ayuda de emergencia si se sospecha de una sobredosis aun y cuando los síntomas no sean aparentes; los tratamientos iniciados 24 horas antes o más después de una sobredosis pueden ser inefectivos para prevenir el daño hepático o una fatalidad.

TREMEPEN® se debe utilizar con cuidado en pacientes con incremento de la presión intracraneal o traumatismo en la cabeza, se han observado cambios pupilares (miosis).

TREMEPEN® puede enmascarar la extensión o el curso de la patología intracraneal. Los clínicos deben mantener un alto nivel de sospecha de una reacción adversa cuando evalúen a los pacientes en un estado mental alterado si están recibiendo tramadol.

La administración de TREMEPEN® puede enmascarar la evolución clínica de los pacientes con condiciones agudas abdominales.

Pueden ocurrir síntomas de abstinencia si TREMEPEN® se descontinúa abruptamente. Estos síntomas pueden incluir: agitación, ansiedad, nerviosismo, hiperquinesia, sudor, insomnio, dolor, náusea, temblores, diarrea, síntomas respiratorios superiores, rigidez, piloerección y muy rara vez alucinaciones, ataques de pánico, ansiedad severa, parestesia, tinnitus y síntomas del SNC. La experiencia clínica sugiere que los síntomas de abstinencia se pueden aliviar.

Aun cuando se use de acuerdo con las instrucciones, puede afectar las capacidades físicas o mentales necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas o tales como manejar u operar una máquina. Esto está particularmente orientado para cuando se inicia el tratamiento, cambio de otros productos a éste, en conjunto con otros medicamentos que actúan a nivel central y especialmente con el alcohol.

Los pacientes deben ser advertidos de no manejar vehículos o utilizar maquinaria potencialmente peligrosa hasta saber si este medicamento no afecta su habilidad de realizar estas actividades.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral, una cápsula cada 12 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha observado toxicidad aguda, potencialmente mortal, con sobredosis de gabapentina de hasta 49 gramos. Los síntomas de la sobredosis fueron mareos, diplopía, afectación del lenguaje, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron por completo con cuidados de apoyo.

El menor grado de absorción de la gabapentina, cuando se administra en dosis más altas, podría limitar la absorción del fármaco, la sobredosificación y, por lo tanto, podría minimizar la toxicidad de las sobredosis. Aunque la gabapentina puede ser eliminada por hemodiálisis, ésta, con base en la experiencia previa, generalmente no es necesaria.

Sin embargo, la hemodiálisis podría estar indicada en pacientes con deterioro renal serio.

Los síntomas iniciales de una sobredosis de tramadol pueden incluir depresión respiratoria y/o convulsiones.

Las consecuencias potenciales serias de una sobredosis de tramadol son la depresión respiratoria, letargia, coma, convulsiones, paro cardiaco e incluso muerte. Cuando se está tratando una sobredosis con tramadol se debe dar atención en primer lugar a una ventilación adecuada además de un tratamiento general de soporte.

El tratamiento inmediato incluye soporte de la función cardiorrespiratoria y medidas para reducir la absorción del medicamento. Se debe inducir el vómito mecánico o con un jarabe o ipecacuana, si el paciente está alerta (con reflejos laríngeos y faríngeos adecuados). Después para el vaciamiento gástrico administrar carbón activado vía oral (1 g/kg). La primera dosis se debe acompañar con un catártico apropiado.

Si se utilizan repetidas dosis, el catártico puede incluirse con dosis alternadas como sea necesario. La hipotensión generalmente es hipovolémica y debe responder a los fluidos. Se deberán utilizar medidas de soporte y de vasopresión como se indican. Se debe insertar un tubo endotraqueal antes del lavado gástrico del paciente inconsciente y cuando sea necesario proveer respiración asistida.

Se debe dar una cuidadosa atención para mantener la ventilación pulmonar adecuada.

PRESENTACIONES: Caja con 15, 20, 30, 40 o 60 cápsulas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento debe ser bajo estricta vigilancia médica. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no debera conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se use en niños menores de 12 años. No se administre a personas con antecedentes de crisis convulsivas. Este medicamento contiene Azul No. 1, que puede producir reacciones de hipersensibilidad. No se use en el embarazo, ni la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

safety.mexico@tevamexico.com

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MÉDICAS, S.A. de C.V.

Carretera a Nogales No. 850, La Venta del Astillero

C.P. 45220, Zapopan, Jalisco, México.

Reg. Núm. 237M2006 SSA IV