FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Efavirenz 600.0 mg
Tenofovir disoproxilo succinato 300.6 mg equivalente a 245 mg de Tenofovir disoproxilo
Emtricitabina 200.0 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo.

Está indicado para el tratamiento de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años y mayores con supresión virológica a niveles de ARN de VIH-1 de < 50 copias/mL en su tratamiento antirretroviral combinado actual durante más de tres meses.

Los pacientes no deben haber sufrido una insuficiencia virológica en ningún tratamiento antirretroviral previo y deben haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieren una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes contenidos en Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral (véase las secciones de Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

La demostración del beneficio de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disopropilo se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un ensayo clínico en el cual los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a la combinación a dosis, fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo ni en pacientes con tratamiento previo intensivo.

No se dispone de datos para respaldar la combinación de efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo y otros agentes antirretrovirales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

FARMACOCINÉTICA: Las formas farmacéuticas individuales de efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo se utilizaron para determinar la farmacocinética de efavirenz, la emtricitabina y el Tenofovir disoproxilo, administrados por separado a pacientes infectados con el VIH.

Se estableció la bioequivalencia de una tableta recubierta con película de la combinación a dosis fija Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo con una tableta recubierta de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina de 200 mg más una tableta recubierta de Tenofovir disoproxilo de 245 mg administradas juntas, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el estudio GS-US-177-0105 (ver la Tabla 1).

Tabla 1. Resumen de los datos de farmacocinética del estudio GS-US-177-0105

Prueba: Tableta de combinación de dosis única y fija tomada en ayunas.

Referencia: Dosis única de una tableta de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y tableta de 245 mg de Tenofovir disoproxilo tomadas en ayunas.

Los valores de Prueba y de Referencia son medias (% de coeficiente de variación).

GMR=media geométrica de mínimos cuadrados, CI=intervalo de confianza.

Absorción: En pacientes infectados con el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se alcanzaron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones en estado estable en 6 a 7 días. En 35 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estable (Cmáx) fue de 12.9 ± 3.7 μM (29%) [Media ± desviación estándar (D.E.) (coeficiente de variación (% de CV))], la Cmín en estado estable fue de 5.6 ± 3.2 μM (57%) y el ABC fue 184 ± 73 μM• h (40%).

La emtricitabina se absorbe rápidamente y se producen picos de concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas después de la dosis. Después de la administración oral de múltiples dosis de emtricitabina a 20 pacientes infectados con VIH, la Cmáx en estado estable fue de 1.8 ± 0.7 μg/mL (media ± D.E.) (39% de CV), la Cmín del estado estable fue 0.09 ± 0.07 μg/mL (80%) y el ABC fue 10.0 ± 3.1 μg• h/mL (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.

Después de la administración oral de una dosis única de 245 mg de Tenofovir disoproxilo a pacientes infectados con VIH-1 en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron dentro de una hora y los valores de Cmáx y el ABC (media ± D.E.) (% de CV) fueron de 296 ± 90 ng/mL (30%) y 2,287 ± 685 ng• h/mL (30%), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de Tenofovir disoproxilo en pacientes en ayuno fue aproximadamente del 25%.

Efecto de los alimentos: La combinación a dosis fija, de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no se ha evaluado con alimentos.

La administración de las tabletas de efavirenz con una comida alta en grasa incrementó el ABC y la Cmáx promedio de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de Tenofovir disoproxilo y emtricitabina en combinación con una comida alta en grasa o una comida ligera incrementó el ABC promedio de tenofovir en 43.6% y 40.5%, y la Cmáx en 16% y 13.5%, respectivamente sin afectar las exposiciones a emtricitabina.

Se recomienda la administración de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir con el estómago vacío ya que los alimentos pueden aumentar la exposición al efavirenz lo que producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (véase las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Se prevé que la exposición a tenofovir (ABC) será aproximadamente 30% menor después de la administración de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir con el estómago vacío en comparación con el componente individual Tenofovir disoproxilo cuando se toma con alimentos (véase la sección Farmacocinética y farmacodinamia).

Distribución: Efavirenz presenta una alta unión (> 99%) a proteínas del plasma humano, en especial a albúmina.

La unión in vitro de la emtricitabina a las proteínas plasmáticas humanas es < 4% y es independiente de las concentraciones en el rango de 0.02 a 200 μg/mL. Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina fue de aproximadamente 1.4 l/kg. Después de la administración oral, la emtricitabina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo. La relación de la concentración promedio en plasma y sangre fue de aproximadamente 1.0 y la proporción de la concentración promedio en semen y plasma fue aproximadamente 4.0.

La unión in vitro del tenofovir a las proteínas plasmáticas o séricas humanas es < 0.7% y 7.2%, respectivamente en el rango de concentración de tenofovir de 0.01 a 25 μg/mL. Después de la administración intravenosa el volumen de distribución del tenofovir fue aproximadamente de 800 mL/kg. Después de la administración oral, el tenofovir se distribuye ampliamente en todo el cuerpo.

Biotransformación: Los estudios en humanos e in vitro usando microsomas hepáticos humanos han demostrado que el efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema CYP a metabolitos hidroxilados con glucuronidación subsecuente de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos contra el VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables de metabolizar efavirenz ya que éste inhibe las isoenzimas 2C9, 2C19, y 3A4 de CYP. En estudios in vitro, el efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores de aquellas alcanzadas clínicamente.

La exposición del efavirenz en el plasma puede aumentar en los pacientes con la variante genética homocigótica de G516T de la isoenzima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con efavirenz.

Se ha observado que el efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser de clínicamente relevante en algunos pacientes.

En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200 a 400 mg por día durante 10 días produjeron un grado de acumulación menor a la prevista (22 a 42% menor) y una vida media terminal más corta de 40 a 55 horas (vida media de la dosis única de 52 a 76 horas). También se ha observado que el efavirenz induce UGT1A1.

Las exposiciones de raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género Tabla 6). Aunque los datos in vitro sugieren que el efavirenz inhibe a CYP2C9 y CYP2C19, han surgido reportes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de manera simultánea con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

Emtricitabina se metaboliza de forma limitada. La biotransformación de la emtricitabina incluye la oxidación del radicalo tiolico, que forma los diastereómeros 3"-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónico que forma 2"-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). En estudios in vitro ha determinado que ni el Tenofovir disoproxilo ni el tenofovir son sustratos para las enzimas de CYP. Ni la emtricitabina ni el tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo del fármaco mediado por cualquiera de las principales isoformas de CYP humanas implicadas en la biotransformación de fármacos. Además, la emtricitabina no inhibió la uridina 5"-difosfoglucuronil transferasa, la enzima responsable de la glucuronidación.

Eliminación: El efavirenz tiene una vida media terminal relativamente larga de al menos 52 horas después de dosis únicas (véanse también los datos del estudio de bioequivalencia descrito arriba) y de 40 a 55 horas después de dosis múltiples. Aproximadamente entre el 14 y el 34% de la dosis de efavirenz marcada radioactivamente se recupera en la orina y menos del 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin cambio.

Tras la administración oral, la vida media de eliminación de la emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. La emtricitabina se excreta principalmente por los riñones y la dosis se recupera por completo en la orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recupera en la orina en forma de tres metabolitos. La depuración sistémica de la emtricitabina alcanza un promedio de 307 mL/min.

Tras la administración oral, la vida media de eliminación del tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas. El tenofovir se excreta principalmente por los riñones tanto por filtración como por el sistema de transporte tubular activo con aproximadamente el 70 a 80% de la dosis inalterada excretada en la orina tras la administración intravenosa. La depuración aparente de tenofovir se estima en un promedio aproximadamente 307 mL/min. Se ha calculado que la depuración renal es aproximadamente de 210 mL/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación del tenofovir.

Edad: No se han realizado estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (más de 65 años de edad).

Género: La farmacocinética de emtricitabina y el tenofovir es similar en hombres y mujeres. Los datos limitados sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición al efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes al efavirenz.

Raza: Los Datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición al efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes al efavirenz.

Población pediátrica: No se han realizado estudios de farmacocinética con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en lactantes y niños menores de 18 años de edad (véase la sección Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo tras la administración concomitante de las formas farmacéuticas individuales o como combinación a dosis fijas de efavirenz/emtricitabina/Tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal.

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de las preparaciones individuales de emtricitabina 200 mg o Tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados con el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo a la depuración de creatinina basal (función renal normal cuando la depuración de creatinina > 80 mL/min; insuficiencia leve con depuración de creatinina = 50 a 79 mL/min; insuficiencia moderada con depuración de creatinina = 30 a 49 mL/min e insuficiencia severa con depuración de creatinina = 10 a 29 mL/min).

La exposición media (% de CV) de la emtricitabina aumentó de 12 μg• h/mL (25%) en los sujetos con función renal normal a 20 μg• h/mL (6%), 25 μg• h/mL (23%) y 34 μg• h/mL (6%) en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente.

La exposición media (% de CV) del tenofovir aumentó de 2,185 ng• h/mL (12%) en los pacientes con función renal normal, a 3,064 ng• h/mL (30%), 6,009 ng• h/mL (42%) y 15,985 ng• h/mL (45%) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente.

En los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta considerablemente después de 72 horas a 53 μg• h/mL (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42,857 ng• h/mL (29%) de tenofovir.

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta sin cambio en la orina, por lo tanto, el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz parece ser mínimo.

La combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (depuración de creatinina < 50 mL/min. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y Tenofovir disoproxilo que no pueden conseguirse con la tableta de combinación (véanse las secciones Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en pacientes infectados con el VIH con insuficiencia hepática. La combinación a dosis fija de efavirenz/emtricitabina/Tenofovir disoproxilo debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve (véanse las secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

La combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa (véase la sección Contraindicaciones) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

En un estudio de dosis única de efavirenz, la vida media fue el doble en el único paciente con insuficiencia hepática severa (Clase C de Child-Pugh-Turcotte), lo que indica que potencialmente puede acumularse en mayor grado.

En un estudio de dosis múltiples de efavirenz no se observaron efectos significativos en la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh-Turcotte) en comparación con los controles. No existían datos suficientes para determinar si la insuficiencia hepática moderada o severa (Clase B o C de Child-Pugh-Turcotte) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

No se ha estudiado la farmacocinética de la emtricitabina en pacientes no infectados con VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de la emtricitabina en los pacientes infectados con VHB a la de los sujetos sanos y a la de los pacientes infectados por VIH.

Se administró una dosis única de 245 mg de Tenofovir disoproxilo a pacientes no infectados por VIH con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación CPT. La farmacocinética de tenofovir no se alteró considerablemente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de Tenofovir disoproxilo en estos sujetos.

FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones.

Código ATC: J05AR06.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: El efavirenz es un NNRTI del VIH-1. El efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1 (RT) y no inhibe de manera significativa la RT del virus de la inmunodeficiencia humana 2 (VIH-2) o las polimerasas del ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (α, β, ? y δ). La emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. El Tenofovir disoproxilo se trasforma in vivo a tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato (nucleótido) del monofosfato de adenosina.

La emtricitabina y el tenofovir son fosforilados por las enzimas celulares para formar trifosfato de emtricitabina y difosfato de tenofovir, respectivamente. En estudios in vitro se ha observado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo cual produce la interrupción de la cadena de DNA.

Tanto el trifosfato de emtricitabina como el difosfato de tenofovir son inhibidores débiles de las polimerasas de ADN de los mamíferos y no hubo evidencia de toxicidad a las mitocondrias in vitro e in vivo.

Electrofisiología cardiaca: El efecto de efavirenz en el intervalo QTc se evaluó en un estudio de QT cruzado, de etiqueta abierta, positivo y controlado con placebo, de secuencia única fija, 3 periodos, 3 tratamientos en 58 sujetos sanos enriquecidos para polimorfismos CYP2B6.

La Cmáx media de efavirenz en sujetos con genotipo CYP2B6 *6/*6 después de la administración de 600 mg de dosis diaria durante 14 días fue de 2.25 veces la media de Cmáx observada en sujetos con genotipo CYP2B6 *1/*1. Se observó una relación positiva entre la concentración de efavirenz y la prolongación de QTc. Según la relación concentración-QTc, la prolongación media de QTc y su intervalo de confianza del 90% del límite superior son 8.7 ms y 11.3 ms en sujetos con genotipo CYP2B6 *6/*6 después de la administración de 600 mg de dosis diaria durante 14 días (véase sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Actividad antiviral in vitro: El efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados no pertenecen al subtipo B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. La emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1, subtipos A, B, C, D, E, F y G.

El tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1, subtipos A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.

En los estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral in vitro del efavirenz y la emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos, y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivirales aditivos a sinérgicos.

Resistencia: La resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y produjo sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en la RT del VIH-1, incluidos L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la RT observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante los estudios clínicos de efavirenz.

También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225, de RT pero con frecuencias más bajas, y a menudo sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada al efavirenz, la nevirapina y la delavirdina in vitro demostraron que la sustitución K103N confiere pérdida de la susceptibilidad a los tres NNRTI.

El potencial de resistencia cruzada a efavirenz y los NRTI es bajo debido a los diferentes sitios de unión en el objetivo y mecanismo de acción. El potencial de resistencia cruzada entre el efavirenz y los PIs es bajo debido a las diferentes enzimas implicadas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o el tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados con VIH-1 debido al desarrollo de una sustitución M184V o M184I de la RT con emtricitabina o una sustitución K65R en la RT con tenofovir.

Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a la didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina.

La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una susceptibilidad reducida a estos agentes más lamivudina, emtricitabina y tenofovir.

Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R. Tanto la mutación K65R como la M184V/I siguen siendo completamente susceptibles al efavirenz. Además, Tenofovir disoproxilo ha seleccionado una sustitución K70E en la RT del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la susceptibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

Los pacientes cuyo VIH-1 expresaba tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluían una sustitución M41L o L210W en la RT mostraron una reducción de la susceptibilidad al Tenofovir disoproxilo.

Resistencia in vivo (pacientes no expuestos a antirretrovirales): En un estudio clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, de 144 semanas en pacientes que no habían recibido antirretrovirales, en el que se emplearon efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo como formulaciones individuales (o como efavirenz y la combinación fija de emtricitabina y Tenofovir disoproxilo desde la semana 96 a 144), se realizó la genotipificación en los aislados del VIH-1 del plasma de todos los pacientes con RNA confirmado del VIH > 400 copias/mL en la semana 144 o en aquellos que suspendieron el fármaco del estudio de forma prematura (véase sección sobre Experiencia clínica). Hasta la semana 144:

• La mutación M184V/I apareció en 2/19 (10.5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de efavirenz + emtricitabina + Tenofovir disoproxilo y en 10/29 (34.5%) aislados analizados del grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor de p <0.05, según la prueba exacta de Fisher cuando se comparó el grupo de emtricitabina + Tenofovir disoproxilo con el grupo de lamivudina/zidovudina entre todos los sujetos).

• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.

• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de efavirenz + emtricitabina + Tenofovir disoproxilo y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina. En la Tabla 2 se incluye un resumen del desarrollo de la mutación de resistencia.

Tabla 2. Desarrollo de resistencia en el estudio GS-01-934 hasta la semana 144

* Valor p < 0.05, prueba exacta de Fisher de comparación entre el grupo de efavirenz + emtricitabina + Tenofovir disoproxilo y el grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes.

1 Otras mutaciones de resistencia a efavirenz incluyeron A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) y M230L (n=1).

2 Algunas de las mutaciones asociadas a análogos de timidina fueron D67N (n=1) y K70R (n=1).

En la fase de extensión abierta del estudio GS-01-934, en la que los pacientes recibieron la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, se observaron 3 casos adicionales de resistencia. Los 3 sujetos habían recibido una combinación a dosis fija de lamivudina y zidovudina y efavirenz durante 144 semanas y después cambiaron a la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo. Dos sujetos con rebote virológico confirmado desarrollaron sustituciones asociadas con resistencia a NNRTI a efavirenz, incluidas las sustituciones de la transcriptasa inversa K103N, V106V/I/M e Y188Y/C en la semana 240 (96 semanas en tratamiento con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo) y en la semana 204 (60 semanas en tratamiento con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo). Un tercer sujeto que tenía previamente sustituciones asociadas con resistencia a NNRTI a efavirenz y la sustitución de la transcriptasa inversa asociada con resistencia M184V a emtricitabina en el momento de su entrada en la fase de extensión de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo presentó una respuesta virológica por debajo de lo óptimo y desarrolló sustituciones asociadas con resistencia a los NRTIs K65K/R, S68N y K70K/E en la semana 180 (36 semanas en tratamiento con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo).

Consultar la Información para Prescribir de los componentes individuales si se desea información adicional sobre la resistencia in vivo con estos medicamentos.

Eficacia clínica y seguridad: En un estudio clínico aleatorizado, abierto, de 144 semanas (GS-01-934) en pacientes infectados por VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo, recibieron tratamiento una vez al día de efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (consultar la Información para Prescribir de la combinación a dosis fija de emtricitabina/Tenofovir disoproxilo).

A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el estudio GS01-934 se les dio la opción de continuar en una fase de extensión abierta del estudio con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo administrado con el estómago vacío. Se dispone de los datos de 286 pacientes que cambiaron a la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo: 160 habían recibido anteriormente efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo y 126 habían recibido antes lamivudina/zidovudina (como FDC) y efavirenz.

Los sujetos de ambos grupos de tratamiento inicial que posteriormente recibieron la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en la fase de extensión abierta del estudio mantuvieron altas tasas de supresión virológica. Tras 96 semanas de tratamiento con la combinación a dosis fijas de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo, las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH-1 permanecieron < 50 copias/mL en el 82% de los pacientes y < 400 copias/mL en el 85% de los pacientes (análisis por intención de tratar (ITT), ausente=fracaso).

El estudio AI266073 fue un ensayo clínico aleatorizado y abierto de 48 semanas en pacientes infectados por VIH, que comparaba la eficacia de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo como terapia antirretroviral que consiste de al menos dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de transcriptasa inversa (NRTIs) con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido; sin embargo, no era un régimen que contenía todos los componentes (efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo).

La combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo se administró con el estómago vacío (véase la sección Dosis y vía de administración). Los pacientes no habían presentado nunca una insuficiencia virológica con una terapia antirretroviral anterior, no presentaban mutaciones conocidas del VIH-1 que confirieran resistencia a alguno de los tres componentes de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo, y presentaron supresión viral durante al menos tres meses a la basal. A los pacientes se le cambió a la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo (N=203) o continuaron con el régimen de tratamiento antirretroviral original (N=97). Los datos a las cuarenta y ocho semanas mostraron que los niveles altos de supresión virológica, comparables al régimen de tratamiento original, se mantuvieron en los pacientes que fueron aleatorizados para cambiar a la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo (ver Tabla 3).

Tabla 3. Datos de eficacia a las 48 semanas del estudio AI266073 en el que se administró la combinación a dosis fija de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir a pacientes con supresión viral en terapia antirretroviral combinada

PVR (KM): Respuesta virológica pura evaluada utilizando el método de Kaplan Meier (KM).

M: Ausentes.

LOCF modificado: Análisis post-hoc en el que los pacientes que presentaron insuficiencia virológica o interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos se consideraron como fracasos; para otras deserciones, se aplicó el método de LOCF (última observación realizada).

Cuando se analizaron los dos estratos por separado, las tasas de respuesta en el estrato con tratamiento previo con PI eran numéricamente inferiores en pacientes que cambiaron a la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo [92.4% versus 94.0% para PVR (análisis de sensibilidad) para la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo y pacientes en el SBR respectivamente; una diferencia (CI del 95%) de -1.6% (-10.0%, 6.7%). En el estrato de NNRTI previo, las tasas de respuesta fueron 98.9% vs 97.4% para la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo y pacientes en SBR respectivamente; una diferencia (CI del 95%) de 1.4% (-4.0%, 6.9%)].

En un estudio retrospectivo de cohortes se observó una tendencia similar en un análisis del subgrupo de pacientes con tratamiento previo, con un nivel basal de RNA del VIH-1 RNA <75 copias/mL (datos recopilados durante 20 meses, ver Tabla 4).

Tabla 4. Mantenimiento de la respuesta vírica pura (% de Kaplan Meier [error estándar] [CI del 95%]) en la semana 48 en los pacientes con tratamiento previo con un nivel basal de RNA del VIH-1 < 75 copias/mL que cambiaron el tratamiento a la combinación a dosis fija de efavirenz/emtricitabina/Tenofovir disoproxilo, según el tipo de régimen antirretroviral previo (base de datos de los pacientes de Kaiser Permanente)

Actualmente no se dispone de datos de estudios clínicos con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo ni en pacientes previamente tratados con mayores cantidades. No hay experiencia clínica con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en pacientes que padecen insuficiencia virológica con un tratamiento antirretroviral de primera línea o en combinación con otros antirretrovirales.

Pacientes coinfectados con VIH y VHB: La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados con VIH y VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o Tenofovir disoproxilo en terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por VIH también da como resultado una reducción en el DNA de VHB (una reducción de 3 log10 o reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (véase la sección Precauciones generales).

Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en niños menores de 18 años.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las sustancias activas o cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia hepática severa (CPT, Clase C) (véase la sección Farmacocinética).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo de centeno (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina).

La competencia de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria), (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol, mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que [Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración concomitante con preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y reduzcan los efectos clínicos de efavirenz (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración concomitante con elbasvir/grazoprevir debido a la disminución significativa esperada en las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir. Este efecto se debe a la inducción de CYP3A4 o P-gp por efavirenz y puede ocasionar la pérdida del efecto terapéutico de elbasvir/grazoprevir (véase sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Administración a pacientes con:

- Un historial familiar de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en los electrocardiogramas, o con cualquier otra condición clínica conocida que prolongue el intervalo QTc.

- Un historial de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante o con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada de una reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

- Perturbaciones graves del equilibrio electrolítico, p. ej., hipopotasemia o hipomagnesemia.

Coadministración con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc (proarrítmico).

Estos medicamentos incluyen:

- antiarrítmicos de clases IA y III,

- neurolépticos, agentes antidepresivos,

- ciertos antibióticos incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, agentes antifúngicos imidazol y triazol,

- ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol),

- cisaprida,

- flecainida,

- ciertos antimaláricos,

- metadona (véase secciones Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacodinamia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Mujeres con potencial reproductivo (véase abajo y la sección de Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutágenesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Se debe evitar el embarazo en las mujeres que reciben Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir. Las mujeres con potencial reproductivo deben someterse a pruebas de embarazo antes de iniciar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir.

Anticoncepción en hombres y mujeres: Siempre se debe de usar anticoncepción de barrera en combinación con otros medios de anticoncepción (por ejemplo, anticonceptivos hormonales orales u otros, véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género) durante la terapia con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir.

Debido a la vida media prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de descontinuar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir.

Embarazo:

Efavirenz: Ha habido siete informes retrospectivos de hallazgos consistentes con defectos del tubo neural, incluyendo mielomeningocele, todos en madres expuestas a regímenes que contenían efavirenz (excluyendo cualquier tableta de combinación de dosis fija que contenía efavirenz) en el primer trimestre.

Se han reportado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo) que incluían eventos consistentes con defectos del tubo neural con la tableta de combinación de dosis fija que contiene efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo. No se ha establecido una relación causal de estos eventos con el uso de efavirenz y se desconoce el denominador.

Como los defectos del tubo neural ocurren dentro de las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (tiempo en el que se cierra el tubo neural), este riesgo potencial podría involucrar a las mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre del embarazo.

Hasta julio de 2013, el Registro de Antirretrovirales en el Embarazo (APR) ha recibido informes prospectivos de 904 embarazos con exposición en el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, resultando en 766 nacidos vivos. Se reportó un niño con un defecto del tubo neural y la frecuencia y el patrón de otros defectos al nacimiento fueron similares a aquellos observados en los niños expuestos a regímenes que no contienen efavirenz, así como a los observados en los controles negativos para VIH. La incidencia de defectos del tubo neural en la población general varía de 0.5-1 casos por 1,000 nacidos vivos.

Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo: Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas (más de 1000 resultados del embarazo) no indica malformaciones o toxicidad fetal/neonatal asociada con emtricitabina y Tenofovir disoproxilo. Los estudios con animales de emtricitabina y Tenofovir disoproxilo no indican toxicidad reproductiva (véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

No se debe usar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir durante el embarazo a menos que la condición clínica de la mujer requiera tratamiento con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo.

Lactancia: Se ha mostrado que el efavirenz, la emtricitabina y el tenofovir son excretados en la leche humana. Existe información insuficiente sobre los efectos del efavirenz, la emtricitabina y el tenofovir en los neonatos/lactantes. No se puede excluir un riesgo para los lactantes. Por lo tanto, no se debe usar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir durante la lactancia.

Como una regla general, se recomienda que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sus lactantes para evitar la transmisión del VIH al lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La combinación de efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo se ha estudiado en 460 pacientes ya sea como la tableta de combinación de dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir (estudio AI266073) o como los productos componentes (estudio GS-01-934). Las reacciones adversas fueron generalmente consistentes con las observadas en estudios previos de los componentes individuales.

Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente consideradas posible o probablemente relacionadas con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir entre los pacientes tratados hasta por 48 semanas en el estudio AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

Se han reportado reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y el eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, conducta psicótica, convulsiones); eventos hepáticos graves; pancreatitis y acidosis láctica (en ocasiones mortal).

También se han reportado eventos raros de deterioro renal, insuficiencia renal y eventos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo el síndrome de Fanconi) llevando en ocasiones a alteraciones óseas (que poco frecuentemente contribuyen a fracturas). Se recomienda el monitoreo de la función renal en los pacientes que reciben Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir (véase la sección Precauciones generales).

La descontinuación de la terapia con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en pacientes infectados simultáneamente con VIH y VHB se puede relacionar con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (véase la sección Precauciones generales).

La administración de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir con la comida puede aumentar la exposición del efavirenz y puede conducir a un aumento de la frecuencia de reacciones adversas (véase las secciones Precauciones generales y Farmacocinética).

Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas de la experiencia en los estudios clínicos y la posterior a la comercialización con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir y los componentes individuales de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en la terapia de combinación antirretroviral a continuación por clasificación de órganos y sistemas del cuerpo, frecuencia y los componentes de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir a los cuales son atribuibles las reacciones adversas. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100) o raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Reacciones adversas asociadas con el uso de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir: Las reacciones adversas surgidas con el tratamiento consideradas posiblemente o probablemente relacionadas con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir informadas en el estudio AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con el uso de uno de los componentes individuales de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir, incluyen:

Frecuentes:

- Anorexia.

Poco frecuentes:

- Boca seca.

- Habla incoherente.

- Aumento del apetito.

- Disminución de la libido.

- Mialgia.

Reacciones adversas asociadas con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo enumeradas según los componentes de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo a los que son atribuibles las reacciones adversas:

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Emtricitabina:

Frecuentes: Neutropenia.

Poco frecuentes: Anemia1.

Trastornos del sistema inmunitario:

Emtricitabina:

Frecuentes: Reacción alérgica.

Efavirenz:

Poco frecuentes: Hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Tenofovir disoproxilo:

Muy frecuentes: Hipofosfatemia2.

Poco frecuentes: Hipopotasemia2.

Raros: Acidosis láctica.

Efavirenz:

Frecuentes: Hipertrigliceridemia3.

Poco frecuentes: Hipercolesterolemia3.

Emtricitabina:

Frecuentes: Hiperglucemia, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos:

Efavirenz:

Frecuentes: Depresión (grave en 1.6%)3, ansiedad3, sueños anormales3, insomnio3.

Poco frecuentes: Intento de suicidio3, ideas de suicidio3, psicosis3, manía3, paranoia3, alucinaciones3, euforia3, labilidad afectiva3, confusión3, agresión3, catatonia3.

Muy poco frecuentes: Suicidio consumado3,4, ideas delirantes3,4, neurosis3,4.

Emtricitabina:

Frecuentes: Sueños anormales, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

Emtricitabina:

Muy frecuentes: Cefalea.

Frecuentes: Mareo.

Tenofovir disoproxilo:

Muy frecuentes: Mareo.

Frecuentes: Cefalea.

Efavirenz:

Frecuentes: Trastornos cerebelosos del equilibrio y la coordinación3, somnolencia (2.0%)3, cefalea (5.7%)3, trastornos de la concentración (3.6%)3, mareo (8.5%)3.

Poco frecuentes: Convulsiones3, amnesia3, pensamiento anormal3, ataxia3, coordinación anormal3, agitación3, temblor.

Trastornos oculares:

Efavirenz:

Poco frecuentes: Visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:

Efavirenz:

Poco frecuentes: Tinito, vértigo.

Trastornos vasculares:

Efavirenz:

Poco frecuentes: Rubor.

Trastornos gastrointestinales:

Emtricitabina:

Muy frecuentes: Diarrea, náusea.

Frecuentes: Aumento de amilasa, incluido el aumento de la amilasa pancreática, el aumento de la lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia.

Tenofovir disoproxilo:

Muy frecuentes: Diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuentes: Dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia.

Poco frecuentes: Pancreatitis.

Efavirenz:

Frecuentes: Diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas.

Poco frecuentes: Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Efavirenz:

Frecuentes: Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de gamma-glutamiltransferasa (GGT).

Poco frecuentes: Hepatitis aguda.

Raros: Insuficiencia hepática3,4.

Emtricitabina:

Frecuentes: Aumento de AST sérica y/o aumento de ALT sérica, hiperbilirrubinemia.

Tenofovir disoproxilo:

Frecuentes: Aumento de transaminasas.

Raros: Esteatosis hepática, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Efavirenz:

Muy frecuentes: Erupción cutánea (moderada-severa, 11.6%, todos los grados, 18%)3.

Frecuentes: Prurito.

Poco frecuentes: Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme3, erupción cutánea severa (<1%).

Raros: Dermatitis fotoalérgica.

Emtricitabina:

Frecuentes: Erupción vesiculoampollosa, erupción pustulosa, exantema maculopapular, erupción cutánea, prurito, urticaria, decoloración de la piel (aumento de la pigmentación)1.

Poco frecuentes: Angioedema4.

Tenofovir disoproxilo:

Muy frecuentes: Erupción cutánea.

Raros: Angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Emtricitabina:

Muy frecuentes: Aumento de creatinina cinasa.

Tenofovir disoproxilo:

Poco frecuentes: Rabdomiólisis2, debilidad muscular2.

Raros: Osteomalacia (se manifiesta como dolor de huesos y es poco frecuente que contribuya a las fracturas)2,4, miopatía2.

Trastornos renales y urinarios:

Tenofovir disoproxilo:

Poco frecuentes: Aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal, incluido el síndrome de Fanconi.

Muy poco frecuentes: Insuficiencia renal (aguda y crónica), necrosis tubular aguda, nefritis (incluida la nefritis intersticial aguda)4, diabetes insípida nefrógena.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Efavirenz:

Poco frecuentes: Ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Tenofovir disoproxilo:

Muy frecuentes: Astenia.

Efavirenz:

Frecuentes: Fatiga.

Emtricitabina:

Frecuentes: Dolor, astenia.

1 La anemia fue frecuente y la decoloración de la piel (aumento de la pigmentación) fue muy frecuente cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos.

2 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. Si no existe esta condición, no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

3 Para más detalles, ver la sección Reacciones secundarias y adversas, Descripción de determinadas reacciones adversas.

4 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia posterior a la comercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los ensayos clínicos (n=3,969) o expuestos a emtricitabina en los ensayos clínicos aleatorizados controlados (n=1,563) o expuestos a tenofovir disoproxilo en los ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso ampliado (n=7,319).

Descripción de determinadas reacciones adversas:

Erupción cutánea: En los ensayos clínicos con efavirenz, las erupciones cutáneas consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción cutánea se resolvió al continuar el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes.

La combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo puede reiniciarse en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción cutánea. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo.

Síntomas psiquiátricos: Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la lista anterior.

Síntomas del sistema nervioso: Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de [Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir formas farmacéuticas orales]. En los estudios clínicos controlados de efavirenz, el 19% (severa 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas. Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo se administra de manera concomitante con las comidas pueden aparecer con mayor frecuencia debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (véase sección Farmacocinética). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerabilidad a estos síntomas (véase sección Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática con efavirenz: Insuficiencia hepática, incluidos casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en los reportes posteriores a la comercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos casos progresó a trasplante o muerte.

Insuficiencia renal: Ya que la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se recomienda monitorear la función renal (véase secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas, Resumen del perfil de seguridad).

La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso en la depuración de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

Los pacientes con riesgo de padecer insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en la basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un aumento del riesgo de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (véase Precauciones generales).

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (véase Precauciones generales).

Acidosis láctica:

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores predisponentes, como la insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (Véase sección Indicaciones terapéuticas), o los pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se sabe que inducen acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de experimentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, incluyendo resultados fatales.

Síndrome de Reactivación Inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune severa, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han reportado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves); no obstante, el tiempo reportado hasta su aparición es más variable y estos eventos pueden surgir muchos meses después del inicio del tratamiento (véase Precauciones generales).

Osteonecrosis: Se han reportado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición a largo plazo a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (véase Precauciones generales).

Población pediátrica: No existen datos suficientes de seguridad disponibles en el caso de niños menores de 18 años de edad. La combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no está recomendada en esta población (véase sección Dosis y vía de administración).

Otras poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: La combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten una disminución de la función hepática o renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo (Dosis y vía de administración).

Pacientes con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve tratado con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo (ver secciones Dosis y vía de administración, Precauciones generales y farmacodinamia).

Pacientes coinfectados por VIH/HBV o HCV: En el estudio GS-01-934, sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados por HBV (n=13) o HCV (n=26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados con VIH/HBV o VIH/HCV fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis después de suspender el tratamiento: En pacientes infectados por los VIH coinfectados con HBV, pueden aparecer signos clínicos y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión del tratamiento (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Efavirenz: Los estudios de farmacología de seguridad no clínicos del efavirenz no revelan un riesgo especial para los humanos. En los estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observó hiperplasia biliar en monos cynomolgus que recibieron efavirenz por ≥ 1 año en una dosis que resultó en valores medios de AUC de aproximadamente 2 veces mayores que aquellos en los humanos que recibieron la dosis recomendada. La hiperplasia biliar tuvo regresión tras el cese de la dosificación. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no continuas en algunos monos que recibieron efavirenz por ≥ 1 año, en dosis que produjeron valores de ABC en el plasma de 4 a 13 veces mayores que aquellos en los humanos que recibieron la dosis recomendada.

Efavirenz no fue mutagénico o clastogénico en los estudios de genotoxicidad convencionales. Los estudios de carcinogenicidad mostraron un aumento de la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares en los ratones hembra, pero no en los ratones macho. Se desconocen el mecanismo de la formación del tumor y la relevancia potencial para los humanos. Los estudios de carcinogenicidad en ratones macho y ratas macho y hembra fueron negativos.

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron un aumento de las reabsorciones fetales en las ratas. No se observaron malformaciones en los fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz. Sin embargo, se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/neonatos de monos cynomolgus tratados con efavirenz que recibieron dosis que produjeron concentraciones plasmáticas de efavirenz similares a las observadas en los humanos. Se observaron anencefalia y anoftalmia unilateral con aumento de tamaño secundario de la lengua en un feto, se observó microftalmia en otro feto y se observó paladar hendido en un tercer feto.

Emtricitabina: Los datos no clínicos de emtricitabina no revelan ningún riesgo especial para los humanos con base en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción y el desarrollo.

Tenofovir disoproxilo: Los estudios de farmacología de seguridad no clínica de Tenofovir disoproxilo no revelan un riesgo especial para los humanos. Los hallazgos en los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas, perros y monos en niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de la exposición clínica y con relevancia posible para el uso clínico incluyen la toxicidad renal y ósea y una disminución en la concentración de fosfato sérico.

La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y como Densidad Mineral Ósea (DMO) reducida (ratas y perros). La toxicidad ósea en las ratas adultas jóvenes y los perros ocurrió en exposiciones ≥ 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; la toxicidad ósea ocurrió en los monos jóvenes infectados en exposiciones muy altas tras la dosificación subcutánea (≥ 40 veces la exposición en los pacientes).

Los hallazgos en los estudios en ratas y monos indicaron que hubo una disminución sustancial relacionada con la sustancia en la absorción intestinal de fosfato con reducción secundaria potencial de la DMO.

Los estudios de genotoxicidad revelaron resultados positivos en el ensayo de linfoma de ratón in vitro, resultados equívocos en una de las cepas utilizadas en la prueba de Ames y resultados débilmente positivos en una prueba de UDS en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, fue negativa en un ensayo de micronúcleos de médula ósea de ratón in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una incidencia baja de tumores duodenales en una dosis extremadamente alta en los ratones. Es improbable que estos tumores sean de relevancia para los humanos.

Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos no mostraron efectos sobre el apareamiento, la fertilidad, la preñez o los parámetros fetales. Sin embargo, Tenofovir disoproxilo redujo el índice de viabilidad y el peso de las crías en los estudios de toxicidad peri-postnatal en dosis tóxicas para la madre.

Combinación de emtricitabina y Tenofovir disoproxilo: Los estudios de genotoxicidad y de toxicidad de dosis repetidas de un mes o menos con la combinación de estos dos componentes no encontraron ninguna exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios con los componentes separados.

Fertilidad: No hay dato disponibles en humanos sobre el efecto de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir. Los estudios en animales no indican efectos nocivos del efavirenz, la emtricitabina o el Tenofovir disoproxilo sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Como Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir contiene efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se ha identificado con estos agentes individualmente puede ocurrir con la combinación a dosis fija con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir. Los estudios de interacción con estos agentes sólo se han realizado en adultos.

Como una combinación de dosis fija, Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir no debe administrarse simultáneamente con otros medicamentos que contienen los componentes, emtricitabina o tenofovir disoproxilo como Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir no debe administrarse simultáneamente con productos que contienen efavirenz a menos que sea necesario para ajustar la dosis p. ej., con rifampicina (véase la sección Dosis y vía de administración). Debido a las similitudes con la emtricitabina, Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir no debe administrarse simultáneamente con otros análogos de citidina, como la lamivudina. Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir no debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxil o con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Los compuestos que son sustratos de estas enzimas pueden tener disminución de las concentraciones plasmáticas cuando se administran simultáneamente con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, también se ha observado inhibición in vitro y no está claro el efecto neto de la administración simultánea con los sustratos de estas enzimas (véase la sección Farmacocinética).

La exposición a efavirenz puede aumentar cuando se administra con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o comida (por ejemplo, jugo de toronja) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o preparaciones herbales herbal (por ejemplo, extractos de Ginkgo biloba y hierba de San Juan) que inducen estas enzimas pueden dar lugar a disminución de las concentraciones en el plasma de efavirenz.

Está contraindicado el uso simultáneo de hierba de San Juan (véase la sección Contraindicaciones). No se recomienda el uso simultáneo de extractos de Ginkgo biloba (véase la sección Precauciones generales).

La coadministración de efavirenz con metamizol, que es un inductor de las enzimas metabolizadoras, incluidas CYP2B6 y CYP3A4, puede provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz con una posible disminución de la eficacia clínica. Por tanto, se recomienda precaución cuando se administren metamizol y efavirenz al mismo tiempo. La respuesta clínica y/o los niveles del fármaco deben controlarse según corresponda.

Los estudios de interacción farmacocinética in vitro y clínicos han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP que involucran a la emtricitabina y el Tenofovir disoproxilo con otros medicamentos es bajo.

Interacción con las pruebas para canabinoides: Efavirenz no se une a los receptores de canabinoides. Se han informado resultados falsos positivos de las pruebas de canabinoides en orina con algunos ensayos de detección utilizados en sujetos no infectados e infectados con el VIH que reciben efavirenz. En tales casos se recomiendan pruebas confirmatorias por un método más específico como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Contraindicaciones del uso concomitante: No se debe administrar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir simultáneamente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridilo o alcaloides de ergot (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), debido a que la inhibición de su metabolismo puede llevar a eventos serios, potencialmente mortales (véase la sección Contraindicaciones).

Elbasvir/grazoprevir: La coadministración de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo con elbasvir/grazoprevir está contraindicada porque puede conducir a la pérdida de la respuesta virológica a elbasvir/grazoprevir (véase sección Contraindicaciones y Tabla 1).

Voriconazol: La administración simultánea de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Debido a que Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir es un producto de combinación de dosis fija, no se puede alterar la dosis de efavirenz; por lo tanto, no se deben administrar simultáneamente voriconazol y Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir (véase la sección Contraindicaciones y la Tabla 6).

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): La administración simultánea de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir y hierba de San Juan o preparaciones herbales que contienen hierba de San Juan está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden ser reducidos por el uso concomitante de hierba de San Juan debido a la inducción de enzimas metabolizadoras del fármaco y/o proteínas transportadoras de la hierba de San Juan.

Si un paciente ya está tomando hierba de San Juan, suspenda la hierba de San Juan, revise los niveles virales y si es posible efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar al suspender la hierba de San Juan.

El efecto inductor de la de hierba de San Juan puede persistir durante al menos 2 semanas después del cese del tratamiento (véase la sección Contraindicaciones).

Medicamentos que prolongan QT:

La combinación a dosis fija de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo está contraindicado con el uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y podrían llevar a padecer Torsade de Pointes, como por ejemplo: antiarrítmicos de clases IA y III, neurolépticos y agentes antidepresivos, ciertos antibióticos incluyendo algunos agentes de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, agentes antifúngicos imidazol y triazol, ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona (véase sección Contraindicaciones).

No se recomienda el uso simultáneo:

Praziquantel: No se recomienda el uso concomitante con efavirenz debido a la disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de praziquantel, con riesgo de fracaso del tratamiento debido al aumento del metabolismo hepático por efavirenz. En caso de que sea necesaria la combinación, se podría considerar un aumento de la dosis de praziquante.

Atazanavir/ritonavir: Están disponibles datos insuficientes para hacer una recomendación de dosificación para atazanavir/ritonavir en combinación a dosis fija con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de atazanavir/ritonavir y Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir (véase la Tabla 6).

Didanosina: No se recomienda la administración simultánea de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir y didanosina (véase la sección Precauciones generales y la Tabla 6).

Sofosbuvir/velpatasvir: No se recomienda la administración simultánea de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir y sofosbuvir/velpatasvir (véase la sección Precauciones generales y la Tabla 6).

Medicamentos eliminados por vía renal: Debido a que la emtricitabina y el tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración simultánea a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir y/o los medicamentos administrados simultáneamente.

Se debe evitar el uso de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir con el uso concurrente o reciente de un medicamento nefrotóxico.

Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukin-2 (véase la sección Precauciones generales).

Otras interacciones: Las interacciones entre Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir o sus componentes individuales y otros medicamentos se listan en la Tabla 6 abajo (el aumento se indica como "↑", la disminución como "↓", sin cambio como "↔", dos veces al día como "b.i.d.", una vez al día como "q.d." y una vez cada 8 horas como "q8h"). Si están disponibles, los intervalos de confianza del 90% se muestran entre paréntesis.

Tabla 6. Interacciones entre Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir o sus componentes individuales y otros medicamentos

1 El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

Estudios realizados con otros medicamentos: No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se ha estudiado el potencial de interacciones con efavirenz y otros antimicóticos azólicos, como el ketoconazol.

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró simultáneamente Tenofovir disoproxilo con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Efavirenz, Emtricitabina y Tenofovir disoproxilo: En general, las anomalías de laboratorio observadas en el estudio 934 fueron coherentes con las observadas en ensayos anteriores (tabla 7).

Tabla 7. Anomalías de laboratorio significativas notificadas en = 1% de los sujetos de cualquiera de los grupos de tratamiento del estudio 934 (de 0 a 144 semanas)

a De la semana 96 a la semana 144 del ensayo, los sujetos recibieron una combinación de dosis fija de emtricitabina y tenofovir DF, administrada en asociación con efavirenz, en lugar de emtricitabina + tenofovir DF con efavirenz.

Las anomalías de laboratorio observadas en el estudio 073 fueron, en general, coherentes con las del estudio 934.

Además de las anomalías de laboratorio descritas en el estudio 934 (véase la tabla 3), se produjeron anomalías de laboratorio de grado 3/4 que consistieron en aumento de la bilirrubina (> 2.5 x LSN), aumento de la amilasa pancreática (> 2.0 x LSN), aumento o disminución de la glucosa sérica (< 40 o > 250 mg/dL) y aumento de la lipasa sérica (> 2.0 x LSN) hasta en el 3% de los sujetos tratados con emtricitabina o tenofovir con otros antirretrovirales en ensayos clínicos.

Reacciones adversas hepáticas: En el estudio 934, 19 sujetos tratados con efavirenz, emtricitabina y tenofovir, y 20 sujetos tratados con efavirenz y una combinación de zidovudina y lamivudina fueron positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o para los anticuerpos de la hepatitis C. De estos sujetos con infección concomitante, un sujeto (1/19) del grupo tratado con efavirenz, emtricitabina y tenofovir presentó aumentos de las transaminasas de más de cinco veces el valor del LSN (límite superior de la normalidad) hasta las 144 semanas. En el grupo que recibió la combinación de zidovudina y lamivudina, dos sujetos (2/20) presentaron aumentos de las transaminasas de más de cinco veces el LSN hasta las 144 semanas. Ningún sujeto con infección concomitante por el VHB, el VHC o por ambos abandonó el ensayo debido a trastornos hepatobiliares (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Administración concomitante con otros medicamentos: Como combinación fija [Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir-formas farmacéuticas orales] no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos componentes activos, emtricitabina o Tenofovir disoproxilo. Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no debe administrarse de manera concomitante con productos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (véase la sección Dosis y vía de administración).

Debido a similitudes con emtricitabina, Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo y didanosina.

No se recomienda la administración concomitante de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir, puesto que se prevé que las concentraciones plasmáticas de velpatasvir disminuyan tras la administración concomitante con efavirenz, lo cual reduce el efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de la dosis fija combinada de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en combinación con otros agentes antirretrovirales.

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cambio de un régimen antirretroviral que contiene un PI: Los datos disponibles actualmente indican una tendencia a que, en pacientes con régimen antirretroviral que contiene un PI, el cambio a la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo puede dar lugar a una reducción de la respuesta al tratamiento (véase la sección farmacodinamia). Estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente por si aumenta la carga viral y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de proteasa.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciban la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo o cualquier tratamiento antirretroviral pueden seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión del VIH: A pesar de que se ha demostrado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones conforme a los lineamientos nacionales, para prevenir la transmisión.

Efecto de los alimentos: La administración de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (véase la sección farmacodinamia) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (véase la sección Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda la administración de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática: La farmacocinética, seguridad y eficacia de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no se han establecido en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (véase la sección Farmacocinética). Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase la sección Dosis y vía de administración) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema del CYP, se deben tomar precauciones a la hora de administrar la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo a pacientes con insuficiencia hepática leve.

Estos pacientes se deben monitorear cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (véase la sección Dosis y vía de administración).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorear según la práctica médica estándar. Si existen signos de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen 5 veces el límite superior del rango normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo frente a los posibles riesgos de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

En pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un monitoreo de las enzimas hepáticas.

Eventos hepáticos: También ha habido reportes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables (véase la sección Reacciones secundarias y adversas). Debe considerarse el monitoreo de las enzimas hepáticas en todos los pacientes, independientemente de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC): Los pacientes con hepatitis B o C crónicas y tratados con TARC tienen un mayor riesgo de padecer reacciones adversas hepáticas severas y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un control óptimo de la infección con VIH en pacientes coinfectados con VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte también Información para prescribir de estos medicamentos.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección crónica con VHB. La emtricitabina y el tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios de farmacodinamia (véase la sección farmacodinamia). La experiencia clínica limitada sugiere que la emtricitabina y el Tenofovir disoproxilo tienen una actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección con VIH.

La suspensión del tratamiento con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas severas de la hepatitis. Los pacientes coinfectados por VIH y VHB que suspenden la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo deben ser monitoreados estrechamente con un seguimiento tanto clínico como de laboratorio durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del tratamiento de la hepatitis B.

No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación posterior al tratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Prolongación de QTc: Se ha observado la prolongación de QTc con el uso de efavirenz (véase secciones Interacciones medicamentosas y de otro género y farmacodinamia). Para pacientes con un mayor riesgo de padecer Torsade de Pointes o quienes estén recibiendo medicamentos con un riesgo conocido para la ocurrencia de torsade de Pointes, considerar alternativas a la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión severa fue más frecuente en aquellos con antecedentes de depresión. Ha habido también reportes posteriores a la comercialización de depresión severa, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico. Se debe aconsejar a los pacientes que si experimentan síntomas como depresión severa, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz y, si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

Síntomas del sistema nervioso: Síntomas que incluyen, pero no se limitan a mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración y sueños anormales son reacciones adversas reportadas con frecuencia en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Se ha reportado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina (véase la sección Reacciones secundarias y adversas). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz suelen manifestarse durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Debe informarse a los pacientes que, si esto sucede, estos síntomas frecuentes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivos que se metabolizan principalmente por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitoreo periódico de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción medicamentosa, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Se debe tener precaución en cualquier paciente con antecedentes de convulsiones.

Insuficiencia renal: La combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo no está recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (depuración de creatinina < 50 mL/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no puede obtenerse con el comprimido de combinación (véanse las secciones Dosis y vía de administración y farmacodinamia). Debe evitarse la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Si el uso concomitante de la combinación a dosis fija de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y agentes nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, la función renal debe monitorearse semanalmente (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores de riesgo de disfunción renal. Si se administra la dosis fija combinada de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo de forma concomitante con un NSAID, la función renal se debe monitorear de manera adecuada.

Se han reportado insuficiencia renal, disfunción renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

Se recomienda que se calcule la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo y que también se monitoree la función renal (depuración de creatinina y fosfato sérico) después de dos a cuatro semanas de tratamiento, después de tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con un historial de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesario un monitoreo más frecuente de la función renal.

Si el valor del fosfato sérico es < 1.5 mg/dL (0.48 mmol/L) o la depuración de creatinina disminuye < 50 mL/min en cualquier paciente que reciba la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo, la función renal debe volverse a evaluar en el lapso de una semana, incluyendo las mediciones de las concentraciones de glucosa y potasio en sangre y de glucosa en orina (véase la sección Reacciones secundarias y adversas, tubulopatía proximal). Puesto que Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir es un producto de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo se debe interrumpir en pacientes con depuración de creatinina confirmado < 50 mL/min o disminución del fosfato sérico a < 1.0 mg/dL (0.32 mmol/L). También debe considerarse la interrupción del tratamiento con la combinación a dosis fija de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir disoproxilo en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir o cuando sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Efectos óseos:

Las anomalías óseas, como la osteomalacia, que pueden manifestarse como dolor óseo persistente o que empeora, y que con poca frecuencia pueden contribuir a fracturas, pueden asociarse con tubulopatía renal proximal inducida por tenofovir disoproxilo.

Tenofovir disoproxil también puede causar una reducción de la densidad mineral ósea (DMO).

En un estudio clínico controlado de 144 semanas que comparó Tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes que no habían recibido antirretrovirales, se observaron disminuciones pequeñas de la densidad mineral ósea de la cadera y la columna en ambos grupos de tratamiento. Las disminuciones de la densidad mineral ósea de la columna y los cambios en los biomarcadores desde la línea basal fueron significativamente mayores en el grupo de tratamiento de Tenofovir disoproxilo a las 144 semanas. Las disminuciones de la densidad mineral ósea de la cadera fueron significativamente mayores en este grupo hasta las 96 semanas. Sin embargo, no hubo un aumento del riesgo de fracturas o evidencia de alteraciones óseas clínicamente relevantes durante 144 semanas.

En otros estudios (prospectivo y transversal), las disminuciones más pronunciadas de la densidad mineral ósea se observaron en pacientes tratados con Tenofovir disoproxilo como parte de un régimen que contenía un inhibidor de la proteasa reforzado. Se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos para los pacientes con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fracturas.

Las anomalías óseas (que con poca frecuencia contribuyen a fracturas) pueden asociarse a patología del túbulo renal proximal (véase la sección Reacciones secundarias y adversas). Si se sospechan anomalías óseas entonces se debe obtener una consulta con el especialista correspondiente.

En general, en vista de las anomalías óseas asociadas con tenofovir disoproxil y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre el impacto de tenofovir disoproxil en la salud ósea y el riesgo de fractura, se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos para pacientes con osteoporosis que tienen un alto riesgo de fracturas.

Si se sospechan o detectan anomalías óseas, se debe obtener la consulta adecuada.

Reacciones de la piel: Se ha reportado erupción cutánea de leve a moderada con los componentes individuales de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir. La erupción cutánea asociada con el componente de efavirenz habitualmente se resuelve con la terapia continua.

Los antihistamínicos y/o corticosteroides adecuados pueden mejorar la tolerabilidad y acelerar la resolución de la erupción cutánea. Se ha reportado erupción cutánea asociada con ampollas, descamación húmeda o ulceración en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0.1%. Se debe retirar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en los pacientes que desarrollan erupción cutánea severa asociada con ampollas, descamación, compromiso de la mucosa o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes que retiraron otros agentes antirretrovirales de la clase de los NNRTI es limitada. No se recomienda Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir para pacientes que han tenido una reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) mientras tomaban un NNRTI.

Parámetros del peso y metabólicos: Puede ocurrir un aumento del peso y de los niveles de lípidos y glucosa durante la terapia antirretroviral. Tales cambios pueden estar vinculados en parte al control de la enfermedad y el estilo de vida. Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia fuerte que relacione esto con ningún tratamiento en particular. Para el monitoreo de los lípidos y la glucosa sanguínea se deben consultar las guías de tratamiento del VIH establecidas. Los trastornos de los lípidos se deben manejar según corresponda clínicamente.

Disfunción mitocondrial después de la exposición in utero: Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar la función mitocondrial en un grado variable, que es más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial lactantes negativos a los VIH expuestos in utero y/o en el periodo post-natal a análogos nucleósidos; éstos han involucrado predominantemente el tratamiento con regímenes que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas informadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Con frecuencia estos eventos han sido transitorios. Raramente se han informado trastornos neurológicos de inicio tardío (hipertonía, convulsiones, conducta anormal).

Actualmente se desconoce si tales trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Se debe considerar estos hallazgos para cualquier niño expuesto in utero a análogos nucleós(t)idos, que presentan hallazgos clínicos severos de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones nacionales actuales del uso de terapia antirretroviral en las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmunitaria: En los pacientes infectados con VIH con deficiencia inmunitaria severa en el tiempo de la institución de la terapia con células TARC, puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar condiciones clínicas serias, o agravamiento de los síntomas. Típicamente, se han observado estas reacciones dentro de las primeras semanas o meses desde el inicio de la TARC. Ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterias generalizadas y/o focales, y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Todos los síntomas inflamatorios deben ser evaluados y debe instituirse el tratamiento cuando sea necesario.

También se han reportado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de la reactivación inmunitaria; sin embargo, el tiempo de inicio reportado es más variable y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis: Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han reportado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con enfermedad avanzada con VIH y/o exposición a largo plazo a TARC. Se debe aconsejar a los pacientes buscar atención médica si experimentan dolor y rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.

Pacientes portadores de mutaciones del VIH-1: Se debe evitar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en pacientes con VIH-1 portador de las mutaciones K65R, M184V/I o K103N (véase las secciones Indicaciones terapéuticas y Farmacocinética).

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes tienen más probabilidad de tener disminución de la función hepática o renal, por lo tanto, se debe tener cautela al tratar a pacientes de edad avanzada con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir (véase la sección Dosis y vía de administración).

Excipientes: Este medicamento contiene 1 mmol (23.6 mg) de sodio por dosis, lo cual se debe tomar en consideración en los pacientes con una dieta controlada en sodio.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha reportado mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo. Efavirenz también puede causar deterioro de la concentración y/o somnolencia. Se debe indicar a los pacientes que si experimentan estos síntomas deben evitar tareas potencialmente riesgosas como conducir y operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología:

Adultos: La dosis recomendada de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir es de una tableta tomada por vía oral, una vez al día.

Si un paciente no toma una dosis de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir dentro de 12 horas del tiempo en que habitualmente la toma, el paciente debe tomar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir lo más pronto posible y reiniciar el esquema de dosificación. Si un paciente pierde una dosis de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir por más de 12 horas y casi es hora de la siguiente dosis, el paciente no debe tomar la dosis perdida y debe reiniciar simplemente el esquema de dosificación habitual.

Si el paciente vomita dentro de 1 hora de tomar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir, debe tomar otra tableta. Si el paciente vomita más de 1 hora después de tomar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir no necesita tomar otra dosis.

Se recomienda tomar Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir con el estómago vacío dado que la comida puede aumentar la exposición de efavirenz y puede llevar a un aumento de la frecuencia de reacciones adversas (véanse las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Para mejorar la tolerabilidad del efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda la dosificación antes de dormir (véase la sección Reacciones secundarias y adversas).

Se anticipa que la exposición de tenofovir (AUC) será aproximadamente 30% menor tras la administración de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir con el estómago vacío en comparación con el componente individual Tenofovir disoproxilo cuando se toma con comida (véase la sección Farmacocinética).

No están disponibles los datos sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética. En los pacientes con supresión virológica, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada (véase la sección Farmacodinamia).

Cuando está indicada la descontinuación de la terapia con uno de los componentes de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir o cuando es necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y Tenofovir disoproxilo.

Se recomienda consultar la Información para Prescribir de estos medicamentos.

Si se interrumpe la terapia con Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir, se debe considerar la vida media prolongada del efavirenz (véase la sección Farmacocinética) y las vidas medias intracelulares prolongadas de la emtricitabina y el tenofovir. Debido a la variabilidad entre los pacientes de estos parámetros y a la preocupación del desarrollo de resistencia, se deben consultar las guías de tratamiento del VIH, también tomando en cuenta la razón de interrupción.

Ajuste de la dosis: Si Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir se administra simultáneamente con rifampicina a pacientes que pesan 50 kg o más se debe considerar un adicional de 200 mg/día (total de 800 mg) de efavirenz (véase la sección de Interacciones medicamentosas y de otro género).

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir debe administrarse con cautela a pacientes de edad avanzada (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Insuficiencia renal: No se recomienda Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir para pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina (CrCl) < 50 mL/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa requieren ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y Tenofovir disoproxilo que no puede lograrse con la tableta de la combinación (véanse las secciones Precauciones generales y Farmacocinética).

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Clase A) pueden ser tratados con la dosis recomendada normal de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir (véanse las secciones Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética). Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de reacciones adversas, especialmente de síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (véase las secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Si se interrumpe Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en pacientes coinfectados con VIH y VHB, estos pacientes deben ser monitoreados estrechamente en busca de evidencia de exacerbación de la hepatitis (véase la sección Precauciones generales).

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir en niños menores de 18 años de edad (véase la sección Farmacocinética).

Método de administración: Las tabletas de Efavirenz-Emtricitabina-Tenofovir deben tragarse enteras con agua, una vez al día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han reportado aumento de los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

Si se produce una sobredosis, se debe monitorear al paciente en busca de evidencia de toxicidad (véase la sección Reacciones secundarias y adversas) y aplicarse el tratamiento de apoyo estándar según corresponda.

Se puede usar la administración de carbón activado para ayudar a retirar el efavirenz no absorbido. No hay un antídoto específico para la sobredosis de efavirenz. Debido a que el efavirenz se une altamente a las proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas de éste de la sangre.

Hasta el 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente el 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar por hemodiálisis. Se desconoce si la emtricitabina o el tenofovir pueden ser eliminados por diálisis peritoneal.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con un frasco con 30 tabletas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja y el frasco bien cerrados a no más de 25 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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La Candelaria No. 186, Col. Atlántida,

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Reg. Núm. 052M2019 SSA IV

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