FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Ezetimiba 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La ezetimiba pertenece a una nueva clase de compuestos para disminuir los lípidos que inhiben selectivamente la absorción del colesterol y de los esteroles vegetales relacionados con él.

Hipercolesterolemia primaria: TREZECOL, administrado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o solo, está indicado como terapia adjunta a una dieta para la reducción del colesterol total elevado (C-Total), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG), y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar).

La administración de TREZECOL en combinación con fenofibrato está indicada como terapia adjunta a la dieta para la reducción de los niveles elevados de C- total, C-LDL, Apo B, y no-C-HDL en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta.

Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica (Hofh): TREZECOL, administrado con una estatina, está indicado para la reducción de los niveles elevados del C-total y C-LDL en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFM). Estos pacientes también deben de recibir tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL- aféresis).

Sitosterolemia homocigótica (fitosterolemia): TREZECOL está indicado para la reducción de concentraciones elevadas de sitosterol y campesterol en pacientes con sitosterolemia homocigótica familiar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente formando un glucurónido fenólico (ezetimiba-glucurónido) farmacológicamente activo. La concentración promedio en plasma (Cmáx.) se alcanza dentro de 1 a 2 horas para el glucurónido-ezetimiba y de 4 a 12 horas para ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba no puede ser determinada, ya que el compuesto es virtualmente insoluble en un medio acuoso apropiado para inyectarse.

La administración concomitante de alimentos (comidas ricas en grasas o sin grasa) no tuvo efectos sobre la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administró como TREZECOL tabletas de 10 mg. TREZECOL puede ser administrado con o sin alimentos.

Distribución: La ezetimiba y glucurónido-ezetimiba se unen en 99.7% y de 88 a 92% a las proteínas del plasma humano respectivamente.

Metabolismo: La ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado por la vía de conjugación con glucurónido (una reacción de fase II) con la subsiguiente excreción biliar. Se ha observado un mínimo de metabolismo oxidativo (reacción de fase I) en todas las especies evaluadas. La ezetimiba y el glucurónido-ezetimiba son los compuestos mayoritarios derivados del medicamento detectados en plasma, constituyen aproximadamente de 10 a 20% y de 80 a 90% del total de medicamento en plasma, respectivamente. Ambos, la ezetimiba y el glucurónido-ezetimiba, son lentamente eliminados del plasma con evidencia de un reciclaje enterohepático significativo. La vida media de ezetimiba y glucurónido-ezetimiba es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación: Después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) a humanos, la ezetimiba representó 93% de la radiactividad total en plasma. Aproximadamente, 78 y 11% del TREZECOL radiactivo fue recuperado en las heces y la orina, respectivamente, en un periodo de recolección de 10 días. Después de 48 horas, no se detectaron niveles de radiactividad en plasma.

Pacientes característicos (poblaciones especiales):

Pacientes pediátricos: La absorción y metabolismo de la ezetimiba son similares entre niños, adolescentes y adultos. Basados en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No hay información disponible sobre la Farmacocinética en población pediátrica < 10 años de edad.

Pacientes geriátricos: La concentración de ezetimiba total es aproximadamente 2 veces más alta en los adultos mayores (> 65 años) que en los adultos jóvenes (18 a 45 años de edad). El perfil de seguridad y la reducción de la C-LDL son comparables entre los sujetos jóvenes y mayores tratados con TREZECOL. Por lo tanto, no se requiere de un ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio de área bajo la curva (AUC) para ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6), en comparación con sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiple (10 mg diarios) por 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7 a 9), la AUC promedio, para ezetimiba total, fue aproximadamente 4 veces mayor en los días 1 y 14 en comparación con sujetos sanos.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que no se conocen los efectos de la exposición prolongada a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación Child-Pugh > 9) no se recomienda el uso de ezetimiba en estos pacientes (ver Precauciones generales).

Insuficiencia renal: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedades renales severas (n = 8, promedio de CrCl ≤ 30 ml/min/1.73 m2), el AUC promedio para ezetimiba total se incrementó en aproximadamente 1.5 veces, comparado con los sujetos sanos (n = 9), este resultado no se considera clínicamente significativo. No se requiere de ajuste de dosis para pacientes con daño renal.

Un paciente adicional en este estudio (postrasplante renal y recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina) tuvo una exposición 12 veces mayor de ezetimiba total.

Género: Las concentración en plasma de ezetimiba es ligeramente más alta (< 20%) en mujeres que en hombres. La reducción de C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre hombres y mujeres tratados con ezetimiba. Por lo anterior, no se debe de hacer un ajuste de dosis con base en el género.

Raza: Con base en un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y caucásicos.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: TREZECOL es activo y potente por V.O., con un solo mecanismo de acción, que difiere de las otras clases de compuestos para reducir el colesterol (por ejemplo, las estatinas, los secuestradores de ácido biliar [resinas], los derivados del ácido fíbrico y los estanoles vegetales). La molécula blanco de la ezetimiba es el transportador del esterol, Niemann-Pick C1- like 1 (NPC1L1), que es responsable de la absorción del colesterol y los fitoesteroles en el intestino.

La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo de la mucosa del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, lo que lleva a una disminución del colesterol intestinal que llega al hígado. Esto provoca una reducción del colesterol reservado en el hígado e incrementa la depuración del colesterol de la sangre. La ezetimiba no aumenta la excreción de ácido biliar (como los secuestradores de ácido biliar) y no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (como las estatinas).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.

Cuando TREZECOL es administrado con estatinas o fenofibrato, consulte la información para prescribir de estos medicamentos en particular.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos clínicos de la exposición durante el embarazo. Los estudios en modelos animales a los que sólo se les administró ezetimiba no indicaron efectos dañinos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrional/fetal, el parto o en el desarrollo posparto (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis, y sobre la fertilidad). Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administre ezetimiba con una estatina, consulte la información para prescribir de esa estatina.

Madres lactando: No se sabe si la ezetimiba se excreta en la leche humana, por lo tanto, TREZECOL no debe ser administrado a madres en periodo de lactancia a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo para el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas, comunes (≥ 1/100, < 1/10) o poco comunes (≥ 1/1,000, < 1/100), relacionadas con el medicamento han sido reportadas.

TREZECOL administrado solo:

Poco comunes: aumento en ALAT y/o ASAT; incremento de CPK en sangre; incremento de g-glutamiltransferasa; prueba de función hepática anormales.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales:

Poco comunes: tos.

Desórdenes gastrointestinales:

Comunes: dolor abdominal, diarrea, flatulencia.

Poco comunes: dispepsia, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, náuseas.

Desórdenes musculosqueléticos y de tejido conjuntivo:

Poco comunes: artralgia, espasmos musculares, dolor de cuello.

Desórdenes de metabolismo y nutricionales:

Poco comunes: disminución del apetito.

Desórdenes vasculares:

Poco comunes: hipertensión, bochornos.

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración:

Comunes: fatiga.

Poco comunes: dolor, dolor de pecho.

TREZECOL coadministrado con una estatina:

Investigaciones:

Comunes: incremento de ALAT y/o ASAT.

Desórdenes del sistema nervioso:

Comunes: dolor de cabeza.

Poco comunes: parestesia.

Desórdenes gastrointestinales:

Poco comunes: boca seca y gastritis.

Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo:

Poco comunes: prurito, urticaria, sarpullido.

Desórdenes musculosqueléticos y de tejido conjuntivo:

Comunes: mialgia.

Poco comunes: dolor de espalda, debilidad muscular, dolor extremo.

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración:

Poco comunes: astenia y edema periférico.

TREZECOL coadministrado con fenofibrato:

Desórdenes gastrointestinales:

Comunes: dolor abdominal.

Experiencia poscomercialización: Los siguientes efectos adversos han sido reportados en la experiencia poscomercialización, a pesar del asesoramiento causal:

Desórdenes de sangre y sistema linfático: Trombocitopenia.

Desórdenes del sistema nervioso: Mareos, parestesia.

Desórdenes gastrointestinales: Pancreatitis, constipación.

Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema multiforme.

Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia, miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales).

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: Astenia.

Desórdenes del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, sarpullido y urticaria.

Desórdenes de hepatobiliares: Hepatitis, colelitiasis, colecistitis.

Desórdenes psiquiátricos: Depresión.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: En estudios conducidos en ratas y ratones, la ezetimiba no ha mostrado ser carcinogénica.

Mutagénesis: En pruebas in vivo e in vitro, la ezetimiba no ha mostrado ser genotóxica.

La combinación de ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina no ha mostrado ser genotóxica en ensayos in vivo e in vitro.

Reproducción: La ezetimiba no afectó la fertilidad de ratas hembras o machos.

Desarrollo fetal: La ezetimiba no ha mostrado ser teratogénica en ratas o conejos y no ha mostrado tener efecto en el desarrollo posnatal y prenatal.

La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no ha mostrado ser teratogénica en ratas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuye la velocidad de absorción de la ezetimiba, pero no afectó la biodisponibilidad de la ezetimiba. Esta disminución en la velocidad de absorción no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: La administración concomitante de clorestiramina disminuye el AUC promedio de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba) aproximadamente 55%. La suma de ezetimiba y colestiramina puede hacer que se vea disminuido el incremento en la reducción de la C-LDL debido a esta interacción.

Ciclosporinas: En pacientes bajo tratamiento de ciclosporina y ezetimiba puede aumentar el AUC total o promedio de ezetimiba.

Fibratos: Los fibratos pueden aumentar la excreción del colesterol en la bilis, dando como resultado colelitiasis.

Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato incrementó la concentración total de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo.

Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozilo incrementó la concentración de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles.

Estatinas: No se observaron interacciones clínicas en la farmacocinética cuando la ezetimiba fue coadministrada con atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, o rosuvastatina.

Anticoagulantes: Ha habido reportes poscomercialización de un aumento del índice internacional normalizado en pacientes que han agregado TREZECOL a warfarina o fluindiona. Muchos de estos pacientes también toman otros medicamentos (ver Precauciones generales).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los ensayos clínicos controlados con ezetimiba solo, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALAT y/o ASAT al triple o más del límite superior de sus valores normales) fue similar con TREZECOL (0.5%) y con placebo (0.3%). En los ensayos en los que se coadministraron TREZECOL y una estatina, la incidencia fue de 1.3% con la coadministración y de 0.4% con la estatina sola. Generalmente esos aumentos de las transaminasas fueron asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores normales al suspender o al continuar con el tratamiento.

Aumentos clínicamente importantes de la CPK (> 10 X LSN) en pacientes tratados con TREZECOL administrado solo o co-administrado con una estatina se han observado ser similares administrando solamente la estatina, respectivamente.

PRECAUCIONES GENERALES: Cuando TREZECOL es administrado con estatinas o fenofibrato, consulte la información para prescribir de estos medicamentos en particular.

Enzimas hepáticas: En ensayos controlados en pacientes a los que se les coadministraron TREZECOL y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). Cuando TREZECOL es coadministrado con una estatina, se deben llevar a cabo pruebas de funcionamiento hepático al inicio de la terapia y de acuerdo con lo recomendado para la estatina (ver Reacciones secundarias y adversas).

Músculo esquelético: Las miopatías y la rabdomiólisis son conocidos como reacciones adversas de las estatinas y de otros medicamentos para disminuir los lípidos.

Insuficiencia hepática: Debido a que no se conocen los efectos en el aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, TREZECOL no se recomienda para estos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Pacientes característicos).

Fibratos: La coadministración de ezetimiba con fibratos, aparte del fenofibrato, no se ha estudiado. Por lo tanto, la co-administración de TREZECOL y fibratos (diferentes al fenofibrato) no se recomienda (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ciclosporina: Se debe tener precaución cuando se inicie el uso de ezetimiba en conjunto con ciclosporina. Las concentraciones de las ciclosporinas deben ser monitoreadas en pacientes que reciben TREZECOL y ciclosporina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Anticoagulantes: Si TREZECOL es administrada con warfarina u otra cumarina anticoagulante, o fluindiona, se debe monitorear apropiadamente el radio normalizado internacional (INR) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

El paciente debe llevar una dieta apropiada para disminuir los lípidos y debe continuar esta dieta durante el tratamiento con TREZECOL.

La dosis recomendada de TREZECOL es de 10 mg una vez al día, cuando se usa solo o con una estatina, o con fenofibrato.

TREZECOL puede ser administrado a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Uso en pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada (ver Pacientes característicos).

Uso en pacientes pediátricos: No se requiere ajustar la dosis en niños y adolescentes > 10 años de edad (ver Pacientes característicos).

En niños < 10 años de edad no se recomienda el tratamiento con TREZECOL.

Uso en insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh > 9).

Uso en insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Coadministración con secuestradores de los ácidos biliares.

La dosis de TREZECOL debe de ser administrada ≥ 2 horas antes o ≥4 horas después de la administración del secuestrador de ácidos biliares.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Pocos casos de sobredosificación con TREZECOL han sido reportados, muchos de ellos no han sido asociados con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no han sido serias. En un evento de sobredosificación, se deben tomar medidas sintomáticas y de sostén.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30 y 60 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

Hecho en India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

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Sarkhej-Bavla Highway, Matoda, Sanand,

Ahmedabad, Gujarat, IN-382210, India.

Importado y Distribuido por:

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Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 384M2017, SSA IV