FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Rosuvastatina cálcica de rosuvastatina 10 mg, 20 mg
Ezetimiba 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento y control de las dislipidemias:

Reducción del colesterol LDL, colesterol total, apolipoproteína B, triglicéridos elevados en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa y IIb).

Reducción del colesterol total y LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica tanto como monoterapia o como coadyuvante de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), si dichos tratamientos no son suficientes.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Rosuvastatina:

Farmacocinética:

En un estudio de rosuvastatina, después de su administración en voluntarios sanos se han obtenido los siguientes parámetros farmacocinéticos en términos de velocidad (Cmáx) y magnitud de absorción (ABC0t ABC0∞):

• Inicio de acción: dentro de una semana; máximo a las 4 semanas.

• Volumen de distribución (Vd): 134 L en el estado estacionario.

• Unión a proteínas: 88-90%.

• Metabolismo: hepático (10%), vía CYP2C9 (1 metabolito activo identificado: D-desmetil rosuvastatina, 1/6 a 1/2 de la actividad de la HMG-CoA reductasa del compuesto precursor).

• Biodisponibilidad: cerca del 20% (metabolismo de primer paso por el hígado). Se ha visto que los pacientes asiáticos tienden a incrementar la biodisponibilidad.

• Biodisponibilidad: cerca del 20%.

• Semivida plasmática (t½): 18.56 horas.

• Concentración máxima (Cmáx): 23.83 ng/mL.

• Tiempo en alcanzar la concentración máxima plasmática (Tmáx): 4.1 horas.

• Área Bajo la Curva(ABC)0t 224.96 h/ng/mL.

• ABC0∞: 244.95 h/ng/mL.

• Eliminación: heces (90%), principalmente como fármaco inalterado.

Farmacocinética en poblaciones especiales (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Dosis y vía de administración):

Edad y sexo: En los estudios de farmacocinética con rosuvastatina no se demostró ningún efecto clínicamente relevante relacionado con la edad o sexo en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, fue similar a la de voluntarios adultos.

Raza: Estudios farmacocinéticos muestran una elevación promedio del ABC aproximadamente del doble en sujetos asiáticos en comparación con sujetos caucásicos. Un análisis farmacocinético entre grupos caucásicos, hispanos y de raza negra o afrocaribeños, no reveló diferencias clínicamente importantes.

Pacientes con insuficiencia renal: En un estudio en sujetos con distintos grados de insuficiencia renal, la enfermedad renal leve a moderada demostró tener poca influencia en las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina. Sin embargo, los sujetos con daño severo (tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 mL/min / 1.73 m2) tuvieron un aumento de 3 veces en la concentración plasmática, en comparación con los voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática: En un estudio en sujetos con grados variables de insuficiencia hepática, no hubo evidencia de tener mayor exposición a la rosuvastatina a excepción de 2 sujetos con enfermedad hepática severa (Puntajes de Child-Pugh de 8 y 9). En estos sujetos, la exposición sistémica fue al menos 2 veces más alta en comparación con sujetos con menores puntajes de Child-Pugh.

Pacientes con polimorfismos genéticos: La disposición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), incluyendo la rosuvastatina, involucra al Polipéptido Transportador de Aniones Orgánicos 1B1 (OATP1B1) y la Proteína Resistente al Cáncer de Mama (BCRP). En los pacientes con polimorfismos genéticos en el gen SLCO1B1 que codifica para el OATP1B1 y en el gen ABCG2 que codifica para la BCRP tienen un mayor riesgo de exposición a la rosuvastatina. Los polimorfismos individuales de SLCO1B10 c.521CC y ABCG2 c.421AA están asociados con aproximadamente 1.6 veces más a la exposición a rosuvastatina (ABC) o 2.4 veces la exposición más alta, respectivamente, en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC (ver Dosis y vía de administración).

Ezetimiba:

Farmacocinética:

• La ezetimiba se absorbe rápidamente después de su administración oral y se conjuga ampliamente formando un glucurónido fenólico (glucurónido de ezetimiba) farmacológicamente activo. La Cmáx se alcanza dentro de 1 a 2 horas para el glucurónido de ezetimiba y de 4 a 12 horas para la ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba no puede ser determinada, ya que el compuesto es virtualmente insoluble en un medio acuoso apropiado para inyectarse.

• La administración en conjunto con alimentos (comidas ricas en grasas o sin grasa) no tuvo efectos sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba, por lo que puede ser administrado con o sin alimentos.

• Distribución: La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba se unen en un 99.7% y en un 88 a un 92% a las proteínas plasmáticas, respectivamente.

• Metabolismo: La ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado por la vía de conjugación con el glucurónido (una reacción de fase II) con la subsecuente eliminación biliar. Se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I) en todas las especies evaluadas. La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son los compuestos mayoritarios derivados del medicamento detectados en el plasma, y constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del total del medicamento en el plasma, respectivamente. Ambos, la ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba, son lentamente eliminados del plasma con evidencia de un reciclaje enterohepático significativo. La t½ de la ezetimiba y del glucurónido de ezetimiba es de aproximadamente 22 horas.

• Eliminación: después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) en humanos, la ezetimiba representó el 93% de la radiactividad total en plasma.

• Aproximadamente, el 78 y 11% de la ezetimiba radiactiva fue recuperado en las heces y en la orina, respectivamente, en un periodo de recolección de 10 días. Después de 48 horas, no se detectaron niveles de radiactividad en el plasma.

Farmacocinética en poblaciones especiales (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Dosis y vía de administración):

Población pediátrica: La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares entre niños, adolescentes y adultos. Basados en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay información disponible sobre la farmacocinética en la población pediátrica menor de 10 años.

La seguridad y la eficacia de la ezetimiba co-administrada con simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, han sido evaluadas en estudios clínicos controlados en adolescentes, niños y niñas que al menos tuvieran una menarquia de un año. Los pacientes adolescentes que fueron tratados con ezetimiba y hasta 40 mg/día de simvastatina, tuvieron eventos adversos con un perfil similar al de un paciente adulto tratado con ezetimiba y simvastatina. En este estudio controlado no fue detectado algún efecto sobre el crecimiento o la maduración sexual de los adolescentes niños o niñas, o algún efecto sobre la duración el ciclo menstrual en las niñas. La ezetimiba no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años.

Pacientes de edad avanzada: La concentración de la ezetimiba total es aproximadamente 2 veces más alta en los adultos mayores (> 65 años) que en los adultos jóvenes (18 a 45 años). El perfil de seguridad y la reducción del colesterol de la lipoproteína de baja densidad (c-LDL) son comparables entre los sujetos jóvenes y mayores tratados con ezetimiba. Por lo tanto, no se requiere de un ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: Después de la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el promedio del ABC para la ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6), en comparación con sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiple (10 mg diarios) por 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7 a 9), el ABC promedio para la ezetimiba total fue aproximadamente 4 veces mayor en los días 1 y 14 en comparación con sujetos sanos.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que no se conocen los efectos de la exposición prolongada a la ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación Child-Pugh > 9), no se recomienda el uso de ezetimiba en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal: Después de la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal severa (n = 8, con un promedio de TFG ≤ 30 mL/min/1.73 m2), el ABC promedio para la ezetimiba total se incrementó en aproximadamente 1.5 veces, en comparación con los sujetos sanos (n = 9), este resultado no se considera clínicamente significativo. No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con daño renal. Un paciente adicional en este estudio (con postrasplante renal y recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina) tuvo una exposición 12 veces mayor de ezetimiba total.

Género: La concentración plasmática de ezetimiba es ligeramente más alta (< 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del colesterol de la lipoproteína de baja densidad (c-LDL) y el perfil de seguridad son comparables entre hombres y mujeres tratados con ezetimiba. Por lo anterior, no se debe hacer un ajuste de dosis con base en el género.

Raza: Con base en un metaanálisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y caucásica. TREZETE®:

Laboratorios Silanes llevó a cabo un estudio de biodisponibilidad comparativa (RSEZ-25-SIL), en la población mexicana para evaluar la no interacción farmacocinética entre los fármacos cuando se administran por vía oral en la misma formulación, con respecto a los medicamentos de referencia individuales administrados por separado en un diseño abierto de tres periodos, seis secuencias y tres tratamientos, que permiten diferenciar una posible interacción farmacocinética de un efecto farmacéutico (debido a la formulación). Los parámetros farmacocinéticos de ambos fármacos se compararon estadísticamente con el fin de establecer si las formulaciones evaluadas presentaban biodisponibilidades semejantes o no. Los parámetros farmacocinéticos que se compararon fueron la Cmáx, ABC0t y ABC0∞, en virtud de que el primero de ellos es un indicativo de la velocidad de absorción, mientras que el segundo es un indicativo del grado o magnitud con la que se absorbe el fármaco. La determinación de los parámetros farmacocinéticos de Cmáx y área bajo la curva de concentración plasmática con respecto al tiempo (ABC), permiten caracterizar la biodisponibilidad del fármaco desde su forma farmacéutica. La aplicación de las pruebas estadísticas fue realizada sobre datos transformados logarítmicamente. Los intervalos de confianza para los parámetros de Cmáx, ABC0t y ABC0∞, cumplieron con el criterio de aceptación de 80.00-125.00%, con una relación de promedios prueba/referencia (B/A) dentro de los límites 80-125 % para los tres parámetros farmacocinéticos, tanto para la rosuvastatina como para la ezetimiba.

Tabla 1. Intervalos de confianza y pruebas límite para los parámetros farmacocinéticos de la rosuvastatina transformados logarítmicamente (Tratamiento A1 vs Tratamiento B producto de Silanes)

Tabla 2. Intervalos de confianza y pruebas límite para los parámetros farmacocinéticos de la ezetimiba transformados logarítmicamente (Tratamiento A2 vs Tratamiento B producto de Silanes)

Los resultados del presente estudio no mostraron diferencias estadísticamente significativas para los parámetros farmacocinéticos de Cmáx y el ABC de la rosuvastatina y la ezetimiba. Con base en lo anterior y considerando una estadística comparativa con intervalos de confianza al 90% de 80-125% para la Cmáx y el ABC, se determinó que no existe interacción farmacocinética entre la rosuvastatina y la ezetimiba al ser administrados en una forma farmacéutica que contiene a ambos fármacos. Farmacodinamia:

Rosuvastatina:

El mecanismo de acción de la rosuvastatina está dado por la HMG-CoA que es la encargada de catalizar el paso limitante en la biosíntesis del colesterol; es aquí donde precisamente actúan las estatinas para la inhibición de esta enzima. La rosuvastatina es un importante inhibidor selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol.

La rosuvastatina produce sus efectos modificadores de lípidos en dos formas: aumentando el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular con lo que aumenta la captación y el catabolismo del c-LDL e inhibiendo la síntesis hepática de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), con lo cual se reduce el número total de partículas de c-VLDL y c-LDL. La lipoproteína de alta densidad (HDL), la cual contiene la apolipoproteína A1 (ApoA1), está involucrada, entre otras cosas, en el transporte de colesterol de los tejidos, regresándolos al hígado (transporte inverso de colesterol). La participación del c-LDL en la aterogénesis está bien documentada. Los estudios epidemiológicos han establecido que el c-LDL y los triglicéridos (TG) altos, así como el c-HDL y Apo A1 bajos se han ligado a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Los estudios de intervención han demostrado los efectos benéficos al disminuir el índice de mortalidad y de eventos cardiovasculares (CV) al reducir el c-LDL y los TG o al aumentar el c-HDL. Los datos más recientes han vinculado los beneficios de los inhibidores de HMG-CoA reductasa sobre la disminución del colesterol no HDL (es decir, todo el colesterol circulante no HDL), y apolipoproteína B (Apo B) o la reducción en el índice Apo B/Apo A1.

Los estudios in vivo en animales y estudios in vitro en los cultivos celulares de humanos y animales han mostrado que la rosuvastatina tiene una gran absorción y selectividad de acción en el hígado, el principal órgano diana para disminuir el colesterol.

En los estudios in vivo e in vitro, la rosuvastatina produce su efecto hipolipemiante mediante dos maneras. La primera es mediante el incremento de los receptores hepáticos de la LDL en la superficie celular para mejorar la captura y catabolismo del c-LDL. La segunda forma es mediante la inhibición de la síntesis hepática del c-VLDL, lo cual ocasiona una reducción en el número total de partículas de VLDL y LDL.

Ezetimiba:

La ezetimiba es activa y potente por vía oral, con un solo mecanismo de acción, que difiere de las otras clases de compuestos para reducir el colesterol. La molécula blanco de la ezetimiba es el transportador del esterol, Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1), que es responsable de la absorción del colesterol y de los fitoesteroles en el intestino. La ezetimiba actúa en el borde en cepillo de la mucosa del intestino delgado al inhibir la absorción del colesterol, lo que lleva a una disminución del colesterol intestinal que llega al hígado. Esto provoca una reducción de la reserva del colesterol en el hígado e incrementa la depuración del colesterol en la sangre. La ezetimiba no aumenta la excreción del ácido biliar (como los secuestradores del ácido biliar) y no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (como las estatinas).

En un estudio clínico de 2 semanas con 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba inhibió la absorción intestinal del colesterol en un 54% en comparación con el placebo. Al inhibir la absorción intestinal del colesterol, la ezetimiba reduce la descarga del colesterol al hígado. Las estatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado. Juntos estos mecanismos distintos, proveen de una reducción complementaria del colesterol. La ezetimiba administrada con una estatina, reduce el colesterol total (CT), el c-LDL, la Apo B y los TG e incrementa el c-HDL en pacientes con hipercolesterolemia, más que cualquiera de los dos tratamientos por separado. La administración de ezetimiba con una estatina es efectiva para mejorar los niveles séricos del CT, del c-LDL, de la Apo B, de los TG, del c-HDL y del colesterol no HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta.

Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de CT, del c-LDL y de la Apo B, los componentes proteicos mayoritarios de la LDL, promueven la aterosclerosis humana. Adicionalmente, los niveles disminuidos del c-HDL están asociados con el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad cardiovascular y la mortalidad están directamente relacionadas con el nivel de CT y del c-LDL e inversamente relacionadas con los niveles de c-HDL. Como la LDL, las lipoproteínas ricas en colesterol y ricas en triglicéridos (incluyendo las VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y remanentes, pueden también promover la aterosclerosis.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. La ezetimiba inhibe la absorción de [14C] colesterol sin efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

Rosuvastatina/ezetimiba:

La rosuvastatina y la ezetimiba exhiben mecanismos de acción complementarios, lo que conduce a mayores reducciones en el c-LDL. La inhibición de la síntesis hepática de colesterol endógeno por parte de la rosuvastatina da como resultado una mayor absorción del colesterol; en cambio, la inhibición de la absorción del colesterol por parte de la ezetimiba puede incrementar su síntesis. Por lo tanto, la combinación de rosuvastatina y ezetimiba permite una inhibición tanto de la síntesis como de la absorción, proporcionando una reducción marcada en los niveles de c-LDL.

Resultados de eficacia:

El estudio LANCE fue un estudio clínico fase III aleatorizado, abierto multicéntrico comparativo de rosuvastatina + ezetimiba versus simvastatina + ezetimiba, que tenía como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la asociación de rosuvastatina + ezetimiba, en comparación con la combinación simvastatina + ezetimiba en el control de los niveles del c-LDL, en relación con los niveles basales, en participantes con alto riesgo cardiovascular, portadores de hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.

Los objetivos secundarios fueron evaluar las variaciones en los niveles del c-HDL, de los TG, de la proteína C reactiva (PCR) y de la apolipoproteína B (Apo B) después de 9 semanas de tratamiento en relación con los niveles basales.

Los criterios de valoración de eficacia considerados para la combinación de rosuvastatina + ezetimiba fueron la tasa de participantes que alcanzaron niveles del c-LDL por debajo de 100 mg/dL después de 9 semanas de tratamiento y la eficacia comparativa frente al inicio para alcanzar niveles del c-LDL < 70 mg/dL, del colesterol no HDL < 100 mg/dL, así como evaluar los efectos del tratamiento sobre los niveles del c-HDL, de los TG, de la Apo B y de la PCR.

El estudio comprendió un periodo de quince semanas, dividiéndose en un periodo de selección (una semana), un periodo de estandarización (en el que todos los participantes de la investigación utilizaron simvastatina 20 mg en monoterapia durante un periodo de cinco semanas) y un periodo de tratamiento (en el que los participantes de la investigación que tenían niveles de c-LDL iguales o superiores a 100 mg/dL fueron aleatorizados a unos de los tratamientos del estudio (rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg o simvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg). El tratamiento con las dosis iniciales de las combinaciones duró 5 semanas y después de 4 semanas de tratamiento, los participantes que tenían niveles por debajo de 100 mg/dL mantuvieron la dosis por otras cuatro semanas y los que tenían niveles iguales o superiores a 100 mg/dL comenzaron a recibir dosis de rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg o simvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg por un periodo de 4 semanas más.

De los 129 participantes aleatorizados, 66 (51.2%) recibieron rosuvastatina + ezetimiba y 63 (48.8%) recibieron simvastatina + ezetimiba. En total, 117 pacientes (90.7%) completaron las 9 semanas de tratamiento, con 59 (89.4%) y 58 (92.1%) en cada grupo, respectivamente. Todos los participantes aleatorizados del estudio se incluyeron en las poblaciones de seguridad e intención a tratar.

Los valores medios de CT y del c-LDL, antes del inicio de estandarización con simvastatina fueron 247.88 ± 31.95 mg/dL y 162.29 ± 27.12 mg/dL.

Los valores basales para el inicio del periodo de tratamiento con las combinaciones se consideraron a partir del final del periodo de estandarización con el uso de simvastatina, siendo los valores medios del c-LDL de 124.79 ± 19.97 mg/dL para el grupo aleatorizado a rosuvastatina + ezetimiba (R/E) y 121.27 ± 17.03 mg/dL para el grupo aleatorizado a simvastatina + ezetimiba (S/E). El tratamiento con las combinaciones de dosis fijas duró 9 semanas, con dosis de rosuvastatina 10 mg/ezetimiba 10 mg o simvastatina 20 mg/ezetimiba 10 mg administradas una vez al día durante las primeras semanas. En el análisis descriptivo, después de 4 semanas de uso, las combinaciones, el valor medio del c-LDL en el grupo de R/E fue de 75.03 ± 20.91 mg/dL y de 87.98 ± 23.44 mg/dL en el grupo S/E. Fue necesario aumentar la dosis por no alcanzar el objetivo del c-LDL < 100 mg/dL en 6 pacientes del grupo R/E y 19 pacientes del grupo S/E utilizando rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg y simvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg durante 4 semanas adicionales, con un c-LDL medio en la semana 9 del estudio de 76.25 ± 23.79 mg/dL y 89.34 ± 23.36 mg/dL, respectivamente para los grupos.

Tabla 3. Reducción de los niveles de c-LDL

R/E: rosuvastatina + ezetimiba; S/E: simvastatina + ezetimiba; *p = 0.0005; **p = 0.0006.

El cambio absoluto en los niveles del c-LDL desde el periodo de estandarización con simvastatina (semana -3), hasta el final del estudio usando las combinaciones fue de 86.78 ± 38.66 mg/dL y 72.54 ± 34.5 mg/dL para el grupo R/E y S/E, respectivamente. En la evaluación de los porcentajes medios absolutos totales de reducción del c-LDL, las variaciones totales fueron -51.3% y -43.3%, respectivamente para las combinaciones R/E y S/E. La estimación de mínimos cuadrados de la variación del valor final del c-LDL en relación con los niveles basales (c-LDL final/c-LDL basal) mostró que la combinación R/E proporcionó una reducción superior en los niveles del c-LDL, con un promedio de 15% (IC 95%: 6.1%; 22%), en comparación con la combinación S/E y una reducción media de los niveles del c-LDL de -39.5 % (IC 95%: -44%; -35%) para el grupo R/E y -29.1% (IC 95%: -34%; -24%) para el grupo S/E, siendo la diferencia entre los grupos de -10.3 % (IC 95%: -17%; -4.0 %).

La media ajustada del c-LDL durante las semanas de tratamiento mostró un valor de 13% menor en la semana 4 del estudio para el grupo R/E en relación con el grupo S/E (p = 0.0005), con resultados semejantes observados en la semana 9 (p = 0.0006).

La meta del c-LDL < 100 mg/dL se alcanzó en el 84.8% de los pacientes del grupo R/E en comparación con el 68.2% en el grupo de S/E después de 4 semanas de tratamiento (p = 0.0257) y en el 81.2% frente al 73%, respectivamente después de 9 semanas (p = 0.23). El logro del objetivo del c-LDL < 70 mg/dL fue significativamente mayor para el grupo R/E tanto en la semana 4 (45.4% frente a 15.9%; p = 0.003), como en la semana 9 (40.9% versus 15.9%; p = 0.0017).

En la semana 4 se observó que el nivel medio de la Apo B para el grupo R/E fue un 13 % más bajo en comparación con el nivel del grupo S/E (p = 0.0005), y el nivel medio del colesterol no HDL fue un 12% inferior, respectivamente para los grupos.

Evidencia de la eficacia de la combinación rosuvastatina/ezetimiba:

Estudios que añaden ezetimiba a la monoterapia con rosuvastatina versus mantener la dosis de la monoterapia:

En un ensayo clínico controlado aleatorizado de 6 semanas de duración en pacientes con hipercolesterolemia y con alto y muy alto riesgo de enfermedad coronaria, la administración de 40 mg de rosuvastatina en monoterapia presentó una disminución del c-LDL del 57% mientras que la administración de la combinación de 40 mg de rosuvastatina con 10 mg de ezetimiba, presentó una reducción de un 70% de los niveles del c-LDL.

En los pacientes con un riesgo cardiovascular alto, la meta terapéutica del c-LDL (< 100 mg/dL) se alcanzó con la monoterapia en un 79.1%, y con la combinación en un 94%. En los pacientes con muy alto riesgo cardiovascular, la meta terapéutica del c-LDL (< 70 mg/dL) se alcanzó en 35% y 79.6%, respectivamente.

En otro ensayo controlado, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego de 8 semanas de duración, en pacientes con hipercolesterolemia y con riesgo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir rosuvastatina a dosis de 5, 10 o 20 mg o la combinación de rosuvastatina con ezetimiba a dosis de 5/10 mg, 10/10 mg o 20/10 mg.

Se logró alcanzar la meta terapéutica del c-LDL (< 100 mg/dL) en un 79.9% de los pacientes tratados con la monoterapia y en un 92.3% de los pacientes tratados con la combinación (p < 0.001).

En un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego de 8 semanas de duración en pacientes con hipercolesterolemia, los pacientes fueron aleatorizados a recibir rosuvastatina de 5, 10, 20 mg o la combinación de rosuvastatina con ezetimiba a dosis de 5/10 mg, 10/10 mg y 20/10 mg. La combinación de rosuvastatina con ezetimiba logró una reducción significativamente mayor en los niveles del c-LDL con una disminución del 59.1% en comparación con 49.4% con la monoterapia (p < 0.001). Asimismo, la combinación de rosuvastatina con ezetimiba resultó en una mayor proporción de sujetos que alcanzaron la meta terapéutica de los niveles del c-LDL (94.15 vs 86.3%; p = 0.009).

Estudio que añade ezetimiba a la monoterapia con rosuvastatina versus duplicar la dosis de rosuvastatina:

En un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego de 6 semanas de duración en pacientes con hipercolesterolemia y con un riesgo moderado o alto de enfermedad cardiovascular, los pacientes fueron aleatorizados a recibir la monoterapia con 20 mg de rosuvastatina o la combinación de rosuvastatina con ezetimiba a dosis de 5/10 mg o 10 mg/10 mg. Los pacientes tratados con la combinación presentaron una reducción adicional del 21% en los niveles del c-LDL. En los pacientes con un riesgo cardiovascular moderado, se observó que una mayor proporción de sujetos tratados con la combinación lograron alcanzar los objetivos terapéuticos del c-LDL (< 100 mg/dL) (59.4% versus 30.9%, p < 0.001); también se observó un efecto similar en los pacientes con alto riesgo cardiovascular, en donde los objetivos terapéuticos de los niveles del c-LDL (< 70 mg/dL) se alcanzaron en una mayor proporción en el grupo tratado con la combinación (43.8% versus 17.5%; p < 0.001).

Estudio que compara la combinación de rosuvastatina con ezetimiba versus la combinación de simvastatina con ezetimiba:

En un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego de 12 semanas de duración en pacientes con hipercolesterolemia y antecedente de enfermedad coronaria o con un riesgo cardiovascular equivalente; los pacientes fueron aleatorizados a recibir la combinación de rosuvastatina con ezetimiba a dosis de 10/10 mg o 10/20 mg o la combinación de simvastatina con ezetimiba a dosis de 40/10 mg u 80/10 mg.

Los pacientes tratados con la combinación de rosuvastatina con ezetimiba presentaron una mayor reducción en los niveles del c-LDL (63.5%) en comparación con el grupo tratado con la combinación de simvastatina con ezetimiba (55.2-57.4%), (p < 0.001). Una mayor proporción de pacientes tratados con la combinación de rosuvastatina con ezetimiba a dosis de 20/10 mg alcanzaron las metas terapéuticas del c-LDL < 100 mg/dL (95.6 %), y del c-LDL < 70 mg/dL (77%) en comparación con los pacientes tratados con simvastatina con ezetimiba, las cuales fueron 87.4-88.6% y 55.3-67.7%, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES:

No se debe administrar TREZETE® en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

• En el embarazo y la lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

• En pacientes con enfermedad hepática activa o elevación persistente de transaminasas séricas que excedan tres veces el límite superior de lo normal.

• En paciente con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2) (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía de administración).

• En pacientes con miopatía.

• En pacientes menores de 18 años.

• En pacientes en tratamiento con (ver Interacciones medicamentosas y de otro género):

• Ciclosporina.

• Darolutamida.

• Lasmiditan.

• Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

• Ledipasvir con sofosbuvir.

• Bulevirtida.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El uso de TREZETE® durante el embarazo y lactancia está contraindicado:

Embarazo:

Rosuvastatina:

Datos en animales: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos. Se observó una disminución en el peso corporal de los fetos y un retraso en la osificación en las crías cuando a las ratas hembra se les administró una dosis antes del apareamiento y se continuó durante 7 días post-coito que resultó en una exposición de 10 veces mayor que la exposición humana según el ABC (HE-ABC) a la dosis de 40 mg/día. Se observó una disminución en la supervivencia de las crías con dosis continuas desde el día 7 de gestación hasta el día 21 de lactancia a 10 veces el HE-ABC. En conejas preñadas que recibieron una dosis equivalente a HE-ABC desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de lactancia se observó una disminución en la viabilidad fetal y mortalidad materna. La rosuvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a HE-ABC.

Transferencia placentaria: Se desconoce si la rosuvastatina cruza la barrera placentaria. El peso molecular, la unión a proteínas plasmáticas, su metabolismo lento y su vida de eliminación prolongada sugiere la posibilidad de una exposición embriofetal.

Embarazo: En el 2021, la FDA retiró la contraindicación absoluta del uso de estatinas en el embarazo, no obstante, sigue la recomendación de suspender el uso de estatinas en la mayoría de las mujeres embarazadas, pero es necesario considerar las necesidades terapéuticas de cada paciente en particular en mujeres con un riesgo muy alto de eventos cardiovasculares durante el embarazo. Asimismo, la exposición no intencional a estatinas en pacientes, al inicio del embarazo o antes que se reconozca el embarazo, es poco probable que dañe al feto.

Ezetimiba:

Datos en animales: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos. No hubo evidencia de alteración en la fertilidad o de efectos embrio-fetales en dosis de hasta 10 veces la dosis recomendada en humanos. En la dosis más alta se observó un incrementó en la incidencia de anormalidades esqueléticas como son: par adicional de costillas torácicas, centros vertebrales cervicales no osificados y acortamiento de costillas. En conejos en dosis de hasta 150 veces la dosis recomendada no hubo efectos embrio-fetales, pero sí un incremento de costillas torácicas adicionales.

Transferencia placentaria: Se desconoce si la ezetimiba o su metabolito activo cruza la placenta humana. Pero su peso molecular y su semivida de eliminación larga (alrededor de 22 horas) sugiere que sí puede ocurrir, pero se encuentra limitado por su unión alta a proteínas plasmáticas (> 90 %).

Rosuvastatina-ezetimiba:

Datos en humanos: Existe un reporte del 2015 de una mujer con hipercolesterolemia familiar homocigota en tratamiento con rosuvastatina y ezetimiba y con aféresis de absorción directa de lipoproteínas. Se suspendió el tratamiento con rosuvastatina y ezetimiba al momento de descubrir el embarazo (no se especifica la edad gestacional), pero se continuó con el tratamiento de aféresis. A la semana 37, dio a luz a un niño sano de 2,400 g.

Lactancia:

Rosuvastatina:

Una mujer de 31 años con hipercolesterolemia familiar estaba en tratamiento con rosuvastatina 40 mg/día cuando quedó embarazada, se suspendió el tratamiento durante el embarazo. Se reinició en el día 33 postparto, se analizaron muestras de leche posteriormente. Las concentraciones de rosuvastatina en la leche materna aumentaron de 15.2 ng/mL, una hora después de la dosis a 29.4 ng/mL, 7 horas después de la dosis. Durante 3 días de prueba, las concentraciones en la leche materna determinadas a las 3, 3.8 y 21 horas después de la ingesta oscilaron entre 21.9 y 22.8 ng/mL. A las 23 horas, la concentración sérica del fármaco fue de 18 ng/mL. No se proporcionó datos sobre el infante.

Un reporte de caso del 2018 describió a una mujer lactante de 38 años que comenzó con 20 mg de rosuvastatina diarios a los 13 meses postparto. Dejó de amamantar cuando inició con el tratamiento. Después de alcanzar el estado estacionario, se recogió una muestra de suero y ocho de leche materna durante 24 horas. Los niveles de rosuvastatina en la leche fueron de 16.58 a 58.59 ng/mL y la concentración máxima se observó a las 17 horas después de la dosis. Utilizando niveles maternos de rosuvastatina de 2.47 ng/mL, 14 horas después de la dosificación, los autores calcularon una relación leche-plasma de 16.49 y con una dosis infantil relativa de 1.50% y una dosis infantil teórica de 4.63 μg/kg/día.

Por el potencial de efectos adversos en el niño lactante, el fármaco no se debe administrar durante la lactancia materna.

Ezetimiba:

No se encontraron reportes del uso de ezetimiba en lactancia. Pero por su peso molecular y su semivida de eliminación para la ezetimiba y su metabolito activo sugiere que el fármaco y su metabolito se puede excretar en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas provenientes de estudios clínicos en los pacientes al tomar la combinación de rosuvastatina y de ezetimiba. Se encuentran agrupadas por SOC (System Organ Class) y PT (Preferred Term) de acuerdo con el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA) versión 24.1.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy común (MC): > 1/10; común (C): > 1/100, < 1/10; poco común (PC): > 1/1,000, < 1/100; raro (R) > 1/10,000, < 1/1,000; muy raro (MR): < 1/10,000, desconocida (D) (no se pude estimar con los datos disponibles).

Tabla 4. Reacciones Adversas agrupadas por SOC y PT de acuerdo con el MedDRA v24.1

En el estudio realizado por Laboratorios Silanes de biodisponibilidad comparativa, en lo que respecta al perfil de seguridad, se presentó un evento adverso con la administración de TREZETE® y en el estudio fase III realizado en Brasil se reportaron en total 5 eventos adversos por el uso de TREZETE®. Los eventos de ambos estudios se enlistan a continuación:

Tabla 5. Reacciones Adversas agrupadas por SOC y PT de acuerdo con el MedDRA, versión 24.1

Experiencia postcomercialización:

Se han notificado las siguientes reacciones adversas en la experiencia postcomercialización. Estas reacciones han sido reportadas cuando TREZETE® se utilizó solo o en combinación con otros medicamentos. Como estas reacciones se reportaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento:

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor de espalda y dolor en una extremidad.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito, erupción y eritema multiforme.

• Trastornos gastrointestinales: Dolor en la zona superior del abdomen, esofagitis, disfagia, ruidos gastrointestinales anormales, distensión abdominal y vómitos.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Púrpura no trombocitopénica.

• Trastornos del sistema nervioso: Mareo.

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia y fatiga.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

En estudios de co-administración de ezetimiba y estatinas, los efectos tóxicos observados fueron, en esencial, los que se suelen asociar por las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante la monoterapia con estatinas. Esto es atribuido a las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en la terapia de administración conjunta. En los estudios clínicos no se produjeron estas interacciones. Las miopatías se produjeron en ratas solamente después de la exposición a dosis que eran varias veces más altas que la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel del ABC para estatinas y de 500 a 2,000 veces el nivel del ABC para los metabolitos activos).

En una serie de valoraciones in vivo e in vitro, la ezetimiba, administrada en monoterapia o en conjunto con estatinas, no mostró tener un potencial genotóxico. Las pruebas de carcinogenicidad a largo plazo con la ezetimiba fueron negativas.

La coadministración de ezetimiba y estatinas no fue teratógena en ratas. En hembras de conejo gestantes se observó un número reducido de deformidades esqueléticas (vértebras caudales fundidas, número reducido de vértebras caudales).

Rosuvastatina: Los datos preclínicos muestran que, de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, de genotoxicidad y de potencial carcinogénico, no existe un riesgo especial en humanos. No se han evaluado ensayos específicos sobre los efectos en canales ERGh. Las reacciones adversas no descritas en estudios clínicos, pero observadas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica fueron las siguientes: en los estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron cambios histopatológicos hepáticos en ratón y rata, probablemente debidos a la acción farmacológica de la rosuvastatina y, en menor medida, con efectos sobre la vesícula biliar en perros, pero no en monos. Además, se observó toxicidad testicular en monos y perros a dosis más altas. La toxicidad reproductiva fue evidente en ratas y quedó demostrada por la disminución de los tamaños de las camadas, del peso de las camadas y de la supervivencia de las crías observadas a dosis tóxicas para la madre, en las que los niveles de exposición sistémica fueron muy superiores a los niveles de exposición terapéutica.

Ezetimiba: Los estudios animales sobre la toxicidad crónica de la ezetimiba no identificaron órganos diana para los efectos tóxicos. En perros tratados durante cuatro semanas con ezetimiba (≥ 0.03 m/kg/día), la concentración de colesterol en la bilis se multiplicó por 2.5 a 3.5. Sin embargo, en un estudio de un año en perros que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg/día, no se observó un aumento de la incidencia de colelitiasis, ni de otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la importancia de estos datos en los seres humanos. No se puede descartar un riesgo litogénico asociado al uso terapéutico de la ezetimiba. La ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho o hembras, ni tampoco fue teratógena en ratas o conejos, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. La ezetimiba cruzó la barrera placentaria en ratas y conejas gestantes a las que se administraron dosis repetidas de 1,000 mg/kg/día. La coadministración de ezetimiba y lovastatina causó efectos embrioletales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El uso en conjunto de estos medicamentos con TREZETE® está contraindicado:

• Por incrementar de manera significativa la exposición a la rosuvastatina y el riesgo de reacciones adversas, en particular el de rabdomiólisis: darolutamida, lasmiditan, ciclosporina, ledipasvir con sofosbuvir y voxilaprevir.

• Bulevirtida, por la disminución en su efectividad.

Se debe evitar el uso en conjunto de TREZETE® con padeliporfina en el día de infusión de padeliporfina y 24 horas después de su aplicación.

El uso de TREZETE® se debe evitar por lo menos 7 días después del uso de ácido fusídico por el riesgo importante de rabdomiólisis.

El uso de TREZETE® en conjunto con fibratos y otros medicamentos reductores del colesterol:

La administración de rosuvastatina junto con gemfibrozilo duplicó la Cmáx y el ABC de la rosuvastatina. De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica.

El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran en conjunto con estatinas, probablemente debido a que pueden provocar miopatía por sí solos. En los pacientes tratados con fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben tener presente el riesgo de colelitiasis y colecistopatía. Si se sospecha de la presencia de colelitiasis en un paciente tratado con ezetimiba y fenofibrato, está indicado realizar estudios de la vesícula biliar y se debe interrumpir el tratamiento. La administración en conjunto de fenofibrato o gemfibrozilo produjo un pequeño aumento de las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba y otros fibratos.

El uso en conjunto de TREZETE® con anticoagulantes orales antagonista de la vitamina K puede provocar un incremento clínicamente significativo del INR con un incremento en el riesgo de sangrado. Se recomienda un monitoreo del INR en el inicio, al término o después de un ajuste de dosis. Puede ser necesario un ajuste de dosis del anticoagulante.

Se debe monitorear el uso en conjunto de estos medicamentos con TREZETE®, dado que ambos medicamentos pueden presentar toxicidad musculoesquelética, en particular se podría potencializar el riesgo de rabdomiólisis y en algunos casos es necesario reducir la dosis de TREZETE®:

• Hipolipemiantes: acipimox, ácido nicotínico, fibratos (en particular gemfibrozilo).

• Antibióticos: daptomicina, rifampicina.

• Antivirales: telbivudina, raltegravir.

• Antigotoso: colchicina.

• Antihistamínico: rupatadina.

• Agente alquilante: trabectedina.

La rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de OATP1B1 de captación hepática y el transportador de eflujo de la BCRP. La administración en conjunto de TREZETE® con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y en algunos casos se debe contemplar una reducción de dosis de TREZETE®.

• Antivirales: asunaprevir, elbasvir/grazoprevir, fostemsavir, glecaprevir, letermovir, maribavir, nirmatrelvir, pibrentasvir, atazanavir, daclatasvir, darunavir, dasabuvir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, paritaprevir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, velpatasvir, cobicistat, atazanavir, ombitasvir, nelfinavir.

• Antineoplásicos: capmatinib, fostamatinib, olaparib, osimertinib, pazopanib, regorafenib, ribociclib, venetoclax, enasidenib.

• Antiplaquetarios: clopidogrel.

• Antibióticos: dalfopristina/quinupristina, tedizolid.

• Modulador de proteínas CFTR: elexacaftor.

• Agonista del receptor mu-opioide: eluxadolina.

• Antimicótico: isavuconazol, itraconazol, fluconazol.

• Antirreumático: leflunomida.

• Antiemético: rolapitant.

• Inhibidor de la HIF-PH: roxadustat.

• Antiandrógeno: acetato de abiraterona.

• Estabilizador selectivo de la transtiretina: tafamidis.

• Antiarrítmico: dronedarona.

• Meglitinidas: repaglinida.

El uso en conjunto de TREZETE® con estos medicamentos puede aumentar tanto la exposición sistémica de la rosuvastatina como la de la ezetimiba. Y en consecuencia incrementar la toxicidad de TREZETE®. El uso en conjunto requiere una estrecha vigilancia médica:

• Agonista del receptor de trombopoyetina: eltrombopag.

• Inhibidor de la síntesis de pirimidinas: teriflunomida.

• Inhibidor de la calcineurina: voclosporina.

• Antiviral: simeprevir.

Estos medicamentos disminuyen la exposición de la rosuvastatina, y por tanto puede disminuir la eficacia de TREZETE®:

• Antiácido aluminio/hidróxido de magnesio, se debe separar la toma de estos medicamentos por lo menos dos horas.

• Anticomicial: eslicarbazepina, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína.

• Antagonista de la GnRH: elagolix.

• Carbonato de lantano.

• Inhibidores del receptor de andrógenos: apalutamide.

• Macrólido: eritromicina.

El uso de encorafenib junto con TREZETE® puede incrementar la concentración plasmática de la ezetimiba, y por tanto su toxicidad.

El uso en conjunto de TREZETE® con secuestradores de ácidos biliares puede disminuir la concentración plasmática de la ezetimiba. Se recomienda tomar TREZETE® por lo menos 2 horas antes o 4 horas después de la administración de los secuestradores de ácidos biliares.

El uso en conjunto de TREZETE® con amiodarona puede resultar en un incremento en los niveles de las enzimas hepáticas en particular en los niveles séricos de las transaminasas.

El uso en conjunto de digoxina con rosuvastatina, incremento el ABC y la Cmáx de digoxina en un 4%. Por tanto, se puede incrementar la toxicidad por digoxina y se debe monitorear a los pacientes por signos de toxicidad. El uso en conjunto de rosuvastatina con anticonceptivos orales (etinil estradiol 0.035 mg con norgestrel 0.18, 0.215 y 0.25 mg, una vez al día por 21 días) resultó en un incremento de 25 y 26% en la Cmáx y en el ABC, respectivamente de etinil estradiol y de 23 y 34% en la Cmáx y ABC de norgestrel, respectivamente.

Los pacientes sometidos a tratamiento de larga duración con rifampicina (por ejemplo: tratamiento de la tuberculosis), pueden experimentar una pérdida de la eficacia de TREZETE®.

El uso en conjunto de estos alimentos y/o hierbas medicinales con TREZETE® puede disminuir su eficacia:

• Pectina.

• Salvado de avena.

• Hierba de San Juan.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un aumento relacionado con la dosis en las transaminasas hepáticas y CK en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina. También se ha observado un aumento de la HbA1c en pacientes tratados con rosuvastatina. Se han observado pruebas de uroanálisis anormales en un pequeño número de pacientes que han recibido rosuvastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La proteína detectada fue principalmente de origen tubular. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece espontáneamente al continuar la terapia y no es predictiva de enfermedad renal aguda o progresiva.

En estudios clínicos controlados de monoterapia, el índice de elevaciones de importancia clínica en suero de transaminasas (ALAT y/o ASAT > 3 x LSN consecutivo) fue similar entre ezetimiba (0.5%) y placebo (0.3%). En estudios de coadministración, la incidencia fue 1.3% para pacientes tratados con ezetimiba co-administrado con una estatina y 0.4% para pacientes tratados sólo con la estatina. Estas elevaciones son generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis y regresaron a sus valores normales después de descontinuar la terapia o con la continuación del tratamiento (ver Precauciones generales). Se han detectado aumentos clínicamente importantes de la CK (>10 x LSN) en pacientes tratados con ezetimiba administrada como monoterapia o co-administrada con una estatina; estas elevaciones fueron similares a las observadas con el placebo o administrando solamente la estatina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se debe tener precaución al prescribir TREZETE® en los siguientes grupos poblacionales:

Sistema musculoesquelético:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han reportado efectos en el músculo esquelético, p. ej., mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis en pacientes tratados con rosuvastatina. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reportes postcomercialización para rabdomiólisis es mayor con la dosis más alta.

En los ensayos clínicos no se observó un exceso de miopatías o rabdomiólisis asociada con la ezetimiba, comparada con el control relevante (placebo o estatina en monoterapia). Sin embargo, las miopatías y la rabdomiólisis son conocidas como reacciones adversas de las estatinas y de otros medicamentos para disminuir los lípidos.

En los ensayos clínicos, la incidencia de creatinina cinasa (CPK) > 10 x límite superior del rango normal (LSN) fue del 0.2% para la ezetimiba vs 0.1% para el placebo vs 0.1% para ezetimiba co-administrada con una estatina y vs 0.4% para la estatina en monoterapia.

Valoración previa al tratamiento con TREZETE®:

TREZETE® debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes a miopatía, tales como:

• Insuficiencia renal.

• Edad avanzada (pacientes mayores de 70 años).

• Hipotiroidismo.

• Antecedente personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias.

• Antecedente de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato.

• Alcoholismo.

• En situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos (ver Farmacocinética y farmacodinamia e Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Uso en conjunto con fibratos.

En estos pacientes es necesario considerar el riesgo del tratamiento en relación con el beneficio y se debe realizar una monitorización clínica. Si los valores iniciales de CPK son > 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con TREZETE®.

Durante el tratamiento con TREZETE®:

TREZETE® debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente con una condición seria aguda sugerente de miopatía o con una predisposición para desarrollar desde una insuficiencia renal secundaria hasta rabdomiólisis (p. ej. sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismos, trastornos metabólicos graves, alteraciones endocrinas y/o desórdenes electrolíticos o en estatus epilepticus).

En aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma indicativo de miopatía, se deberán determinar los niveles de CPK. La administración de TREZETE® debe suspenderse si los niveles de CPK son considerablemente elevados (> 10 x LSN) o si se diagnostica o se sospecha una miopatía.

Se han notificado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmune, clínicamente caracterizada por una debilidad muscular proximal persistente y una elevación en la CPK sérica durante el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento con estatinas, incluyendo la rosuvastatina. Las pruebas neuromusculares y serológicas adicionales pueden ser necesarias. Puede requerirse un tratamiento con agentes inmunosupresores. En los estudios con rosuvastatina no hubo evidencia de aumento de efectos musculoesqueléticos cuando se administró rosuvastatina con otra terapia concomitante. Sin embargo, se han observado mayor incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados de ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ácido nicotínico, antimicóticos azoles y antibióticos macrólidos (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tendinopatía (ruptura de tendón y tendinitis):

El tiempo promedio del inicio de los síntomas es de 243 días, y en un 59% de los pacientes aparece en el primer año de haber iniciado la terapia con estatinas. La regresión de los síntomas ocurre en un tiempo promedio de 23 días después de suspender el tratamiento. En 7 pacientes se reinició el tratamiento, y se presentó una recurrencia en el 100% de ellos con complicaciones tendinosas. Se han reportado los siguientes factores de riesgo: actividad deportiva, antecedentes de tendinopatía, diabetes mellitus e hiperuricemia.

Sistema hepático:

Durante los ensayos clínicos, la co-administración controlada en pacientes que recibieron ezetimiba con una estatina, se observó una elevación consecutiva de las transaminasas 3 veces x LSN.

Se recomienda realizar pruebas de función hepática a los tres meses, después de iniciar la terapia con TREZETE®, en caso de presentar una elevación > 3 veces los LSN, se debe reducir la dosis de rosuvastatina o suspender el tratamiento con TREZETE® (ver Dosis y vía de administración).

Sistema renal:

Proteinuria:

Se ha reportado más comúnmente en pacientes que reciben dosis de 40 mg de rosuvastatina. Este efecto es transitorio y no se está asociado con una disminución de la función renal.

Metabolismo:

Diabetes mellitus:

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado incremento en los niveles de la HbA1c y de la glucosa sérica en pacientes tratados con rosuvastatina y en algunos casos este aumento puede exceder el umbral para el diagnóstico de diabetes mellitus, principalmente en pacientes que ya están en alto riesgo de desarrollar diabetes.

Psiquiátricos:

Si el paciente presenta un estado confusional o alteraciones en la memoria, se debe evaluar primero el paciente por causas no asociadas a las estatinas, causas sistémicas y neuropsiquiátricas y posteriormente la posibilidad que se deba al uso de las estatinas.

En la experiencia postcomercialización de las estatinas, se han reportado alteraciones cognitivas como alteraciones o pérdida de la memoria, amnesia y confusión. Estas reacciones han sido clasificadas como reversibles y no serias, con una gran variabilidad en el inicio de los síntomas desde el primer día hasta años y con una buena resolución con la suspensión del tratamiento, la cual se presenta en una media de 3 semanas después de la suspensión del tratamiento.

Sistema hematológico:

Trombocitopenia:

Se ha asociado el uso de estatinas con trombocitopenia, se desconoce su frecuencia e incidencia, pero se han reportado casos en la literatura. Se ha identificado como factor de riesgo la presencia de diabetes mellitus y el uso de hipoglucemiantes orales, así como la dosis y el inicio de tratamiento con estatinas.

Piel y tejido subcutáneo:

Reacciones adversas cutáneas graves:

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves con la rosuvastatina, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o resultar mortales. En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas de las reacciones cutáneas graves y deben ser monitorizados estrechamente. Si aparecen signos y síntomas indicativos de esta reacción, se debe interrumpir TREZETE® inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo.

Si el paciente ha desarrollado una reacción grave como SJS o DRESS con el uso de TREZETE®, el tratamiento con TREZETE® no se debe reiniciar en este paciente en ningún momento.

Hipersensibilidad:

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción, prurito, urticaria y angioedema, por el uso de ezetimiba.

Precauciones en relación con otras enfermedades:

Trastornos hepáticos:

TREZETE® debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática (por ejemplo, enfermedad hepática alcohólica crónica), y/o en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol.

Miastenia gravis:

En raras ocasiones se ha observado un empeoramiento o una precipitación de la miastenia gravis en pacientes tratados con rosuvastatina. Se debe monitorizar a los pacientes con miastenia gravis que inician tratamiento con TREZETE®.

Esclerosis lateral amiotrófica:

Existe un riesgo que el tratamiento con TREZETE® pueda incrementar la tasa de deterioro funcional en pacientes con esta enfermedad.

Enfermedad pulmonar intersticial:

Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Precauciones en relación con otros fármacos y/o alimentos:

Anticoagulantes:

Si TREZETE® es administrado con warfarina u otra cumarina anticoagulante, o fluindiona, se debe monitorear apropiadamente el índice internacional normalizado (INR). (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fibratos:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de TREZETE® cuando se co-administra con un fibrato. Si se sospecha de la presencia de colelitiasis en un paciente tratado en conjunto con TREZETE®, y fenofibrato, está indicado realizar estudios de la vesícula biliar y se debe suspender este tratamiento.

Los fibratos pueden aumentar la excreción del colesterol en la bilis y dar lugar a una colelitiasis. En estudios en animales, la ezetimiba aumentó en algunas ocasiones el colesterol en la bilis de la vesícula biliar, pero no en todas las especies. No se puede descartar un riesgo litogénico asociado al uso terapéutico de la ezetimiba. (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Inhibidores de la proteasa:

Se ha observado una mayor exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes tratados en conjunto con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso de TREZETE® en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina al iniciar y al aumentar la dosis de TREZETE® en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de TREZETE®. (Ver Contraindicaciones, Interacciones medicamentosas y de otro género y Dosis y vía de administración).

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos:

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de TREZETE® en niños menores de 18 años. Por tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Pacientes de edad avanzada:

En un estudio de 10,275 pacientes que recibieron rosuvastatina, el 31% eran mayores de 65 años o más, y el 6.8% eran de 75 años o mayores. Aunque en general no se observaron diferencias en la eficacia y seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes jóvenes, y otros estudios clínicos no han revelado diferencias en la respuesta relacionadas con la edad, la posibilidad de que algunos pacientes de edad avanzada pueden presentar un aumento en la sensibilidad al fármaco no se puede descartar.

Las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina fueron similares entre la población de edad avanzada (≥ 65 años) y la población joven. Dado que los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tienen un mayor riesgo de miopatía, TREZETE® debe utilizarse con precaución en tales pacientes.

Las guías de tratamiento del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA), dictan que el inicio del tratamiento con estatinas para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVAE), en pacientes mayores de 75 años de edad requiere tomar en cuenta otros factores adicionales, como, comorbilidades, consideraciones de seguridad, y las prioridades de cuidado, por lo tanto, la posibilidad de un beneficio de reducción del riesgo ECVAE, reacciones adversas, y la interacción con otros medicamentos, junto con las preferencias del paciente, deben ser consideradas antes de iniciar la terapia con estatinas en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes con insuficiencia hepática:

En un estudio en sujetos con grados variables de insuficiencia hepática, no hubo evidencia de tener mayor exposición a la rosuvastatina a excepción de 2 sujetos con enfermedad hepática severa (Puntajes de Child-Pugh de 8 y 9). En estos sujetos, la exposición sistémica fue al menos 2 veces más alta en comparación con sujetos con menores puntajes de Child-Pugh.

No se recomienda el uso de TREZETE® en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa, por el efecto desconocido del incremento en la exposición de la ezetimiba en estos pacientes. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones y Dosis y vía de administración).

Pacientes con insuficiencia renal:

En un estudio en sujetos con distintos grados de insuficiencia renal, la enfermedad renal leve y moderada, demostraron tener poca influencia en las concentraciones plasmáticas de la rosuvastatina. Sin embargo, los sujetos con daño severo (TFG < 30 mL/min/1.73 m2) presentaron un aumento de 3 veces en la concentración plasmática, en comparación con los voluntarios sanos. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones y Dosis y vía de administración).

Población asiática:

Los estudios farmacocinéticos muestran una elevación de casi el doble en la exposición a la rosuvastatina (Cmáx y ABC) en pacientes asiáticos en comparación con pacientes caucásicos. Por lo tanto, en pacientes asiáticos se debe ajustar la dosis de la rosuvastatina. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia y Dosis y vía de administración).

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria:

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de TREZETE® sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento.

Este medicamento contiene colorante Amarillo No. 6 en la presentación de 10 mg/10 mg, que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Se debe iniciar la administración de TREZETE® utilizando la dosis de 10 mg + 10 mg y en caso de no presentarse una respuesta adecuada a las 4 semanas de tratamiento, la dosis puede ser aumentada a 20 mg + 10 mg. La dosis de TREZETE® debe ser siempre individualizada considerándose la meta terapéutica y la respuesta del paciente. La mayoría de los pacientes se controla con la dosis inicial.

La dosis máxima diaria no debe ser excedida de 20 mg de rosuvastatina/10 mg de ezetimiba:

Se puede tomar con o sin alimentos.

Adultos:

Hipercolesterolemia primaria (incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica), dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia aislada y tratamiento de aterosclerosis: La dosis inicial recomendada es de 10 mg + 10 mg una vez al día.

Para pacientes con hipercolesterolemia severa (incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o aquéllos que necesitan lograr metas agresivas de reducción del c-LDL puede ser considerada una dosis inicial de 20 mg + 10 mg.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis inicial recomendada es de 10 mg + 10mg una vez al día; pacientes con hipercolesterolemia severa o cuando se necesitan lograr metas agresivas de reducción del c-LDL puede ser considerada una dosis inicial de 20 mg + 10 mg. Poblaciones especiales:

Población pediátrica:

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de TREZETE® en niños menores de 18 años. Por tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Personas de edad avanzada:

Se aplica el rango de dosis recomendado en pacientes adultos (ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se aplica el rango de dosis recomendado. El uso de TREZETE® en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 30 mL/min/1.73 m2) está contraindicado. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, Contraindicaciones y Precauciones generales).

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática:

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh de 5 a 6) se aplica el rango de dosis recomendado. No se recomienda la administración de TREZETE® en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh de 7 a 9) o grave (Child-Pugh > 9). Se ha observado un aumento de la exposición sistémica de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática grave. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, y Precauciones generales).

Raza:

No existen datos específicos del uso de TREZETE® en población asiática. Con base en las orientaciones para el uso de estatinas en este grupo poblacional, se recomienda el uso de la terapia combinada con la menor dosis posible e ir aumentando progresivamente la dosis en caso de ser necesario de acuerdo con la respuesta y tolerabilidad del paciente. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia y Precauciones generales).

Polimorfismos genéticos:

Se ha demostrado que los genotipos de SLCO1B1c.521CC y ABCG2 c.421AA están asociadas a un incremento en la exposición a la rosuvastatina (ABC) en comparación con SLCO1B1 c.521TT y ABCG2 c.421CC. Para los pacientes que se sabe que tienen el genotipo c.521CC o c.421AA, se recomienda una dosis diaria máxima de rosuvastatina de 20 mg. Debido a que no existen datos específicos para el uso de TREZETE®, se recomienda iniciar con la menor dosis posible en estos pacientes y monitorear con frecuencia la posibilidad de ocurrencia de efectos adversos. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Terapia concomitante:

La rosuvastatina es un sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida la rabdomiólisis) se incrementa cuando se administra rosuvastatina de manera conjunta con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de la rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciertos inhibidores de las proteasas, que incluyen combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir. Siempre que sea posible, se deben considerar medicamentos alternativos y si es necesario, considerar la suspensión temporal de la terapia con TREZETE®. En situaciones en donde es inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con TREZETE®, el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes de dosis de TREZETE® se deben considerar cuidadosamente. (Ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Monitorización de los pacientes:

Con relación al seguimiento de los pacientes, se recomienda lo referente a la “Norma Oficial Mexicana-037”, para la prevención, tratamiento y control de las dislipidemias”; en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo, sin tratamiento, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 5 años en pacientes de bajo riesgo, cada 1 o 2 años en pacientes de riesgo intermedio, y anual en pacientes de alto riesgo; y en pacientes con los niveles de lípidos en suero adecuados a su nivel de riesgo y bajo tratamiento médico, la medición de los lípidos en suero se debe reevaluar cada 6 meses. Si no se encuentran en la meta deseada se realizará la medición de lípidos en 3 meses.

Niveles de transaminasas hepáticas:

Se recomienda medir los niveles basales de las transaminasas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y a los tres meses de tratamiento con TREZETE®.

Si el paciente presenta síntomas de hepatotoxicidad (fatiga inusual, debilidad, pérdida del apetito, dolor abdominal, coluria e ictericia), se deben medir los niveles de ALT, AST, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.

Creatinina-fosfocinasa (CPK):

No es necesario realizar mediciones de CPK de manera rutinaria. En algunos pacientes con antecedentes familiares de intolerancia a las estatinas o de enfermedades musculares, por síntomas clínicos sugestivos o por el uso de TREZETE® en conjunto con medicamentos que incrementan el riesgo de miopatía, se puede realizar una medición de los niveles basales. Se debe realizar una medición de los niveles de CPK en todos los pacientes que presentan síntomas sugestivos de miopatía.

Diabetes mellitus tipo 2:

Se debe evaluar en todos los pacientes la aparición de diabetes mellitus tipo 2 durante la terapia con TREZETE®. Si se realiza el diagnóstico de diabetes, la terapia con TREZETE® no se debe suspender y se debe alentar al paciente a seguir una dieta saludable, tener actividad física, mantener un peso corporal adecuado y la cesión del hábito tabáquico, si aplica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe un tratamiento específico en el caso de sobredosis. En caso de sobredosificación, se deberá tratar al paciente de manera sintomática y de ser necesario se podrán instituir medidas generales si resultan necesarias. Es poco probable que la hemodiálisis aporte algún beneficio.

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 30, 60 tabletas de 10 mg + 10 mg e instructivo anexo.

Caja con 10, 30, 60 tabletas de 20 mg + 10 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No deberá administrarse durante el embarazo y lactancia.

No se deje al alcance de los niños.

No se administre en menores de 18 años.

Su venta requiere receta médica.

Literatura exclusiva para médicos.

Este medicamento contiene colorante Amarillo No. 6 en la presentación de 10 mg/10 mg, que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

y farmacovigilancia@silanes.com.mx.

Hecho en Brasil por:

Aché Laboratorios Farmacéuticos S.A.

Rodovia Presidente Dutra, Km 222.2

Porto da Igreja, Guarulhos SP Brasil

Importado y Distribuido por:

LABORATORIOS SILANES, S.A. de C.V.

Eje 3 Norte Esq. Prolongación 6 Norte No. 200,

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CP 50200, Toluca, México, México

Reg. Núm. 019M2020 SSA IV

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