FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

Oxcarbazepina 300 ó 600 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antiepiléptico: TRILEPTAL® está indicado para el tratamiento de crisis epilépticas parciales (lo que incluye los subtipos de convulsiones simples, complejas y parciales que progresan a convulsiones generalizadas secundarias), y de convulsiones tónico-clónicas generalizadas en adultos y niños desde 1 mes de edad.

TRILEPTAL® está indicado como antiepiléptico de primera elección, ya sea en monoterapia o como tratamiento complementario.

TRILEPTAL® puede reemplazar otros antiepilépticos cuando el tratamiento actual produce un control insuficiente de las convulsiones (véase Propiedades farmacodinámicas-Estudios clínicos).

TRILEPTAL® está indicado para el tratamiento sintomático de la neuralgia del trigémino, ya sea en monoterapia o como tratamiento complementario.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacocinéticas.

Absorción: Después de la administración oral de TRILEPTAL®, la oxcarbazepina se absorbe por completo y se metaboliza considerablemente en su metabolito con actividad farmacológica (derivado 10 monohidroxi, o MHD).

Después de la administración de una dosis única de TRILEPTAL® de 600 mg a varones voluntarios sanos en ayunas, la Cmáx. media del MHD fue de 34 µmol/L, con una correspondiente Tmáx. de 4.5 horas en promedio.

En un estudio de balance de masas en humanos, únicamente 2% de la radiactividad plasmática total se debió a la oxcarbazepina intacta, aproximadamente 70% al MHD y el resto se atribuyó a metabolitos secundarios menores que se eliminaron rápidamente.

Los alimentos no tienen efecto alguno en la velocidad y el grado de absorción de la oxcarbazepina; por lo tanto, TRILEPTAL® puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución: El volumen aparente de distribución del MHD es de 49 litros.

Aproximadamente 40% del MHD se une a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina. La unión es independiente de la concentración sérica, en el intervalo terapéutico de interés. La oxcarbazepina y el MHD no se unen a la glucoproteína ácida a1.

Biotransformación: Las enzimas hepáticas citosólicas convierten rápidamente la oxcarbazepina en MHD, el principal responsable del efecto farmacológico de TRILEPTAL®. El MHD es metabolizado a su vez por conjugación con ácido glucurónico. Cantidades menores (4% de la dosis) se transforman por oxidación en el metabolito sin actividad farmacológica (derivado 10, 11-dihidroxi, o DHD).

Eliminación: La oxcarbazepina se elimina del organismo principalmente en forma de metabolitos excretados básicamente por los riñones. Más de 95% de la dosis se elimina en la orina, con menos de 1% en forma de oxcarbazepina intacta. La excreción fecal representa menos de 4% de la dosis administrada. Aproximadamente, 80% de la dosis se excreta en la orina en forma de glucurónidos del MHD (49%) o bien en forma de MHD intacto (27%), mientras que el DHD inactivo representa aproximadamente 3% de la dosis y los conjugados de la oxcarbazepina 13%.

La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con valores de vida media entre 1.3 y 2.3 horas, mientras que la vida media del MHD es en promedio de 9.3 ± 1.8 horas.

Proporcionalidad entre la farmacocinética y la dosis: Las concentraciones plasmáticas del MHD en el estado de equilibrio se alcanzan después de 2 a 3 días de administrar TRILEPTAL® dos veces al día. En el estado de equilibrio, la farmacocinética del MHD es lineal y proporcional a la dosis entre 300 y 2,400 mg/día.

Poblaciones especiales:

Pacientes con deficiencia hepática: La farmacocinética y el metabolismo de la oxcarbazepina y del MHD se evaluaron en voluntarios sanos y en sujetos con deficiencia hepática después de la administración de una dosis oral única de 900 mg.

La insuficiencia hepática leve a moderada, no tuvo efecto alguno en la farmacocinética de la oxcarbazepina y del MHD. TRILEPTAL® no se ha estudiado en pacientes con deficiencia hepática grave.

Pacientes con deficiencia renal: Se observa una relación lineal entre la depuración de la creatinina y la depuración renal del MHD. Al administrar TRILEPTAL® a pacientes con deficiencia renal (depuración de la creatinina < 30 ml/min) en forma de una dosis única de 300 mg, la semivida de eliminación del MHD se prolonga hasta 19 horas, y el AUC se duplica.

Niños: La depuración del MHD ajustada en función del peso disminuye a medida que la edad y el peso se van acercando a los de un adulto. La depuración media ajustada en función del peso de niños mayores de 1 mes y menores de 4 años es 93% mayor que en adultos; por lo tanto, se prevé que la exposición al MHD de estos niños es aproximadamente de 50% de la de adultos tratados con una dosis similar ajustada en función del peso. La depuración media ajustada en función del peso de niños de 4 a 12 años es 43% mayor que en adultos; por lo tanto, se prevé que la exposición al MHD de estos niños representará aproximadamente dos tercios de la de adultos tratados con una dosis similar ajustada en función del peso. Se prevé que a partir de los 13 años, al aumentar el peso, la depuración del MHD ajustada en función del peso se acercará a los valores observados en adultos.

Pacientes de edad avanzada: Después de la administración de dosis únicas (300 mg) y múltiples (600 mg/día) de TRILEPTAL® a voluntarios de edad avanzada (60-82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de ABC del MHD fueron 30 a 60% mayores que en voluntarios jóvenes (18-32 años). Las comparaciones de las depuraciones de la creatinina entre voluntarios jóvenes y voluntarios de edad avanzada indican que la diferencia se debe a reducciones de la depuración de la creatinina relacionadas con la edad. No es necesario definir recomendaciones posológicas especiales, ya que las dosis terapéuticas se ajustan individualmente.

Sexo: No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en niños, adultos o pacientes de edad avanzada.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos.

Código ATC: N03A F02

Efectos farmacodinámicos: La actividad farmacológica de TRILEPTAL® (oxcarbazepina) se ejerce principalmente por conducto del metabolito MHD de la oxcarbazepina (véase Propiedades farmacocinéticas-Biotransformación). Se piensa que el mecanismo de acción de la oxcarbazepina y del MHD se basan fundamentalmente en el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje, estabilizando las membranas neuronales hiperexcitadas, inhibiendo la descarga neuronal repetitiva y disminuyendo la propagación de impulsos sinápticos.

Además, el aumento de la conductancia del potasio y la modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje también pueden contribuir a los efectos anticonvulsivos. No se han encontrado interacciones importantes con sitios receptores de neurotransmisores o moduladores cerebrales.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) son anticonvulsivos potentes y eficaces en animales; han protegido a roedores de convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en un menor grado, de convulsiones clónicas y han eliminado o reducido la frecuencia de convulsiones parciales recurrentes y crónicas en macacos de India con implantes de aluminio. No se ha observado tolerancia (es decir, atenuación del efecto anticonvulsivo) contra convulsiones tónico-clónicas al tratar ratones y ratas diariamente durante cinco días o cuatro semanas, respectivamente con oxcarbazepina o MHD.

Estudios clínicos: Se han realizado en total 10 estudios doble ciego, controlados, dos sobre el tratamiento complementario y ocho sobre la monoterapia en pacientes con convulsiones parciales que incluían los subtipos de convulsiones simples, complejas y parciales que progresan a convulsiones secundariamente generalizadas. Todos los estudios comparativos también incluyeron pacientes con convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Dos estudios con control de dosis en los que se reemplazaron diversos antiepilépticos (carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína y valproato) por la monoterapia con TRILEPTAL® confirman la eficacia de éste último. Se efectuaron dos estudios en niños (de 3 a 17 años), uno sobre el tratamiento complementario comparado con placebo y otro sobre monoterapia comparada con la fenitoína. Se demostró la eficacia de dosis entre 600 y 2,400 mg/día en todos los parámetros de eficacia principales que incluyeron el cambio promedio en la frecuencia de convulsiones (o el porcentaje de cambio) con respecto al valor basal en los estudios sobre el tratamiento complementario, y el tiempo transcurrido hasta alcanzar criterios de terminación predefinidos o el porcentaje de pacientes que alcanzaron tales criterios en los estudios sobre monoterapia.

Un estudio doble ciego comparó dos dosis de oxcarbazepina como tratamiento complementario en niños mayores de un mes y menores de cuatro años en quienes no se había logrado un control satisfactorio de las convulsiones parciales con uno o dos antiepilépticos coadministrados. El principal criterio de valoración de la eficacia fue una comparación entre los grupos del cambio absoluto en la frecuencia de las convulsiones en 24 horas durante el estudio, con respecto a la frecuencia basal. Esta comparación reveló una diferencia estadísticamente significativa en favor de la dosis de TRILEPTAL® de 60 mg/kg/día. Otro estudio doble ciego comparó dos dosis de oxcarbazepina como monoterapia en niños de un mes a 16 años con un inadecuado control de las convulsiones parciales o convulsiones recurrentes. El principal criterio de valoración de la eficacia fue una comparación entre los grupos del tiempo en alcanzar criterios de terminación predefinidos. No se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa en esta comparación. La mayoría de los pacientes de los dos grupos no presentaron convulsiones durante el estudio (confirmado por video-EEG) y concluyeron este estudio de cinco días sin haber alcanzado los criterios de terminación predefinidos.

Se ha demostrado que la eficacia de TRILEPTAL® es similar a la de otros antiepilépticos de primera generación (como ácido valproico, fenitoína y carbamazepina), pero que su perfil de tolerabilidad es significativamente mejor que el de la fenitoína (menos suspensiones del tratamiento debido a reacciones adversas), al igual que su porcentaje de retención (proporción de pacientes que siguen con el tratamiento). En estos estudios, proporciones similares de pacientes con convulsiones parciales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas dejaron de presentarlas durante el periodo 12 meses de tratamiento con TRILEPTAL®.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a uno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los datos de un número limitado de embarazos indican que la oxcarbazepina puede provocar defectos congénitos graves (por ejemplo, paladar hendido) si se administra durante el embarazo. En estudios con animales se observaron aumentos de la mortalidad embrionaria, retrasos del crecimiento y malformaciones con dosis tóxicas para la madre (véase Datos preclínicos sobre seguridad).

En vista de esa información:

• Si la mujer tratada con TRILEPTAL® se embaraza o desea embarazarse o si surge la necesidad de iniciar un tratamiento con TRILEPTAL® durante el embarazo, deben examinarse cuidadosamente los beneficios potenciales del medicamento con respecto al riesgo potencial de malformaciones fetales. Esto es de par-ticular importancia durante los primeros tres meses de embarazo.

• Debe administrarse la mínima dosis que resulte eficaz.

• En mujeres en edad reproductiva, TRILEPTAL® debe administrarse como monoterapia cuando sea posible.

• Debe señalarse a las pacientes la posibilidad de un aumento en el riesgo de malformaciones y recomendarles pruebas prenatales.

• Un tratamiento antiepiléptico eficaz no debe interrumpirse durante el embarazo porque la agravación de la enfermedad podría perjudicar a la madre y al feto.

Supervisión y prevención: Los antiepilépticos pueden contribuir a una deficiencia de ácido fólico, que puede ser fuente de anormalidades fetales. Se recomiendan suplementos de ácido fólico antes del embarazo y durante el mismo.

En recién nacidos:

En recién nacidos se han señalado trastornos hemorrágicos provocados por antiepilépticos. Por precaución, debe administrarse un tratamiento profiláctico con vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo y al recién nacido.

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) atraviesan la barrera placentaria. Las concentraciones plasmáticas de MHD de la madre y del recién nacido fueron similares en un caso.

Lactancia: La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) se secretan en la leche humana. En los dos casos, la razón de concentraciones entre la leche y el plasma fue de 0.5.

Se desconocen los efectos de TRILEPTAL® en el lactante expuesto por esta vía. Por lo tanto, TRILEPTAL® no debe utilizarse durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas que se han señalado con mayor frecuencia (en más de 10% de los pacientes) son somnolencia, cefalea, mareos, diplopía, náuseas, vómitos y fátiga.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada, transitorias y se presentaron sobre todo al principio del tratamiento.

El análisis del perfil de los efectos indeseables por los distintos sistemas del organismo se basa en las reacciones adversas registradas en los estudios clínicos relacionadas con TRILEPTAL®. También se tomaron en cuenta los informes clínicos de reacciones adversas significativas observadas en el marco de programas individualizados de distribución del medicamento a pacientes y durante la farmacovigilancia.

Frecuencias estimadas*:

• Muy frecuentes: ? 1/10.

• Frecuentes: ? 1/100-< 1/10.

• Poco frecuentes: ? 1/1.000-< 1/100.

• Raras: ? 1/10,000-< 1/1,000.

• Muy raras: < 1/10,000.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: leucopenia.

Muy raros: Depresión medular, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico:

Muy raros: hipersensibilidad (incluida la hipersensibilidad multiorgánica) caracterizada por manifestaciones como exantema o fiebre.

La hipersensibilidad puede afectar otros órganos o sistemas como la sangre y el sistema linfático (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfadenopatía, esplenomegalia), el sistema hepático (por ejemplo, valores anormales de las pruebas de la función hepática, hepatitis), los músculos y articulaciones (por ejemplo, inflamación articular, mialgias, artralgias), el sistema nervioso (por ejemplo, en encefalopatía hepática), los riñones (por ejemplo, proteinuria, nefritis intersticial, insuficiencia renal), los pulmones (por ejemplo, disnea, edema pulmonar, asma, broncospasmos, neumonía intersticial), angioedema, reacción anafiláctica.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes: hiponatremia.

Muy raros: hiponatremia acompañada de signos y síntomas como convulsiones, confusión, alteración del conocimiento, encefalopatía (véase Trastornos del sistema nervioso), trastornos visuales (por ejemplo, visión borrosa), vómitos, náuseas, deficiencia de ácido fólico.

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: estado de confusión, depresión, apatía, agitación (por ejemplo, nerviosismo), inestabilidad afectiva.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: somnolencia, cefalea, mareos.

Frecuentes: ataxia, temblor, nistagmus, trastornos de la atención, amnesia.

Trastornos oculares:

Muy frecuentes: diplopía.

Frecuentes: visión borrosa, trastornos visuales.

Trastornos del oído y del laberinto:

Frecuentes: vértigo.

Trastornos vasculares:

Muy raros: arritmia, bloqueo auriculoventricular.

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náuseas, vómito.

Frecuentes: diarrea, estreñimiento, dolor abdominal.

Muy raros: pancreatitis y/o incremento en los niveles de lipasa y amilasa.

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: exantema, alopecia, acné.

Poco frecuentes: urticaria.

Muy raros: edema angioneurótico, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme.

Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy raros: lupus eritematoso sistémico.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: fatiga.

Frecuentes: astenia.

Otros trastornos

Poco frecuentes: Elevaciones de las enzimas hepáticas y de las concentraciones sanguíneas de fosfatasa alcalina.

Durante el uso de TRILEPTAL® puede desarrollarse muy raramente hiponatremia de importancia clínica (sodio < 125 mmol/L); ésta ha ocurrido generalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento con TRILEPTAL®, aunque algunos pacientes primero desarrollaron concentraciones séricas de sodio < 125 mmol/L más de un año después de iniciar el tratamiento (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En los estudios clínicos en niños mayores de un mes y menores de cuatro años, la somnolencia fue la reacción adversa más frecuente (aproximadamente 11% de los pacientes). Las reacciones adversas que se presentaron con una incidencia ? 1% y < 10% (frecuentes) fueron: ataxia, irritabilidad, vómito, letargo, cansancio, nistagmus, temblor, disminución del apetito y elevaciones de las concentraciones sanguíneas de ácido úrico.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los humanos según los estudios sobre toxicidad de dosis repetidas, farmacología de seguridad y genotoxicidad efectuados con la oxcarbazepina y el metabolito con actividad farmacológica, el derivado monohidroxi (MHD).

Se observaron signos de nefrotoxicidad en los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas, pero no en los estudios en perros y ratones. En vista de que no existen informes de tales cambios en pacientes, se desconoce la importancia clínica de este hallazgo en ratas.

Ensayos de inmunoestimulación en ratones mostraron que el MHD (y en un menor grado la oxcarbazepina) pueden inducir una hipersensibilidad retardada.

Estudios en animales revelaron aumentos de la incidencia de mortalidad embrionaria y un cierto retraso del crecimiento prenatal y/o posnatal con dosis tóxicas para la madre. Se observó un aumento de malformaciones fetales en ratas en uno de los ocho estudios sobre toxicidad embrionaria que evaluó la oxcarbazepina o el metabolito con actividad farmacológica (MHD), con una dosis que también resultó ser tóxica para la madre (véase Embarazo y lactancia).

En los estudios de carcinogénesis, en los animales tratados se indujeron tumores hepáticos (ratas y ratones), testiculares y tumores de las células granulosas del aparato genital (ratas). Los tumores hepáticos fueron muy probablemente una consecuencia de la inducción de enzimas microsómicas hepáticas; aunque no puede descartarse un posible efecto inductivo, se trata de un efecto débil o incluso inexistente en los pacientes tratados con TRILEPTAL®. Los tumores testiculares pueden haber sido inducidos por las elevadas concentraciones de hormona luteinizante. Ya que en humanos no se presentan tales concentraciones, estos tumores no se consideran de importancia clínica. En el estudio de carcinogénesis realizado en ratas con el MHD, se observó un aumento relacionado con la dosis de la incidencia de tumores de células granulosas del aparato genital (cuello uterino y vagina). Estos efectos se presentaron con niveles de exposición comparables a la exposición clínica prevista. No se ha dilucidado el mecanismo del desarrollo de estos tumores, por lo que se desconoce la importancia clínica de los mismos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibición de enzimas: La oxcarbazepina se evaluó en microsomas hepáticos humanos para determinar si inhibía las principales formas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de otros medicamentos. Los resultados mostraron que la oxcarbazepina y su metabolito con actividad farmacológica [el derivado monohidroxi (MHD)] inhiben la forma CYP2C19. Por lo tanto, podrían observarse interacciones al coadministrar TRILEPTAL® con medicamentos metabolizados por la forma CYP2C19 (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, véase más adelante). En algunos pacientes tratados con TRILEPTAL® y medicamentos metabolizados por la forma CYP2C19 puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos coadministrados. En microsomas hepáticos humanos, la oxcarbazepina y el MHD no inhiben las siguientes formas (o sólo muy poco): CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 y CYP4A11.

Inducción de enzimas: La oxcarbazepina y el MHD inducen in vitro e in vivo las formas del citocromo CYP3A4 y CYP3A5 responsables del metabolismo de los antagonistas del calcio de la familia de las dihidropiridinas, de los anticonceptivos orales y de los antiepilépticos (como la carbamazepina), disminuyendo las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Este grado de disminución de las concentraciones plasmáticas también puede observarse con otros medicamentos cuyo metabolismo depende principalmente de las formas CYP3A4 y CYP3A5, por ejemplo algunos inmunosupresores como la ciclosporina.

In vitro, la oxcarbazepina y el MHD son inductores débiles de la UDP-glucuroniltransferasa, por lo que es poco probable que in vivo ejerza un efecto en los medicamentos eliminados básicamente por conjugación por conducto de las UDP-glucuroniltransferasas (por ejemplo, ácido valproico, lamotrigina). Incluso considerando el débil potencial inductor de la oxcarbazepina y el MHD, puede ser necesario administrar una dosis mayor de los medicamentos coadministrados metabolizados por la forma CYP3A4 o por conjugación (UDP-glucuroniltransferasa). Al suspender el tratamiento con TRILEPTAL® puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos coadministrados.

Los estudios de inducción realizados con hepatocitos humanos confirmaron que la oxcarbazepina y el MHD son inductores débiles de las formas de las subfamilias 2B y 3A4 del CYP. Se desconoce el potencial de inducción de la oxcarbazepina/MHD en otras formas del CYP.

Antiepilépticos: Los estudios clínicos evaluaron las posibles interacciones entre TRILEPTAL® y otros anti-epilépticos. El siguiente cuadro resume el efecto de estas interacciones en las ABC promedio y la Cmín.

Resumen de las interacciones entre TRILEPTAL® y otros antiepilépticos:

In vivo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína aumentaron hasta 40% al administrar dosis de TRILEPTAL® > 1,200 mg/día. Por lo tanto, con dosis de TRILEPTAL® > 1,200 mg/día en el marco de un tratamiento complementario, puede ser necesario reducir la dosis de fenitoína (véase Dosis y vía de administración). En cambio, las concentraciones de fenobarbital aumentan levemente (15%) al coadministrarlo con TRILEPTAL®.

Se ha demostrado que los potentes inductores de las formas del citocromo P-450 (como la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital) disminuyen las concentraciones plasmáticas de MHD (29-40%).

No se ha observado autoinducción con TRILEPTAL®.

Anticonceptivos hormonales: Se demostró que TRILEPTAL® influye en dos componentes de un anticonceptivo oral, el etinilestradiol (EE) y el levonorgestrel (LNG). Los valores promedio del ABC de EE y LNG disminuyeron 48-52% y 32-52%, respectivamente. No se han efectuado estudios con otros anticonceptivos orales o en implante. Por lo tanto, la coadministración de TRILEPTAL® y anticonceptivos hormonales puede provocar la ineficacia de estos últimos (véase Precauciones generales).

Antagonistas del calcio: Después de la coadministración repetida de TRILEPTAL®, las ABC del felodipino disminuyeron 28%. En cambio, las concentraciones plasmáticas se mantuvieron en el intervalo terapéutico recomendado.

Por otro lado, el verapamilo redujo 20% las concentraciones plasmáticas del MHD, aunque esta reducción no se consideró de importancia clínica.

Interacciones con otros medicamentos: La cimetidina, la eritromicina y el dextropropoxifeno no influyeron en la farmacocinética del MHD, mientras que la viloxazina produjo cambios mínimos de las concentraciones plasmáticas del MHD (aumento de 10% después de la coadministración repetida). Con la warfarina no hubo signos de interacción después de la administración de dosis únicas o repetidas de TRILEPTAL®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En aproximadamente 2.7% de los pacientes tratados con TRILEPTAL® se han observado niveles séricos de sodio por debajo de 125 mmol/L, generalmente siendo asintomáticos y que no requieren de ajustes de la terapia. La experiencia obtenida de los ensayos clínicos muestra que los niveles séricos de sodio se normalizan cuando la dosis de TRILEPTAL® es disminuida, discontinuada o el paciente es tratado de manera conservadora (por ejemplo, restricción de la ingesta de líquidos). En aquellos pacientes con problemas renales preexistentes asociados a una hiponatremia o pacientes tratados concomitantemente con fármacos que disminuyen el sodio sérico (por ejemplo, diuréticos, fármacos asociados con la secreción inapropiada de HAD), se deben medir los niveles de sodio previo al inicio del tratamiento. De ahí en adelante, los niveles de sodio deben ser medidos después de aproximadamente dos semanas y a intervalos mensuales durante los primeros tres meses de tratamiento, o de acuerdo con las necesidades clínicas del paciente. Estos factores aplican especialmente a los pacientes adultos mayores. Para aquellos pacientes que están tomando TRILEPTAL® y que inicien el tratamiento con fármacos que disminuyan el sodio, se les debe hacer revisiones periódicas de los niveles de sodio. En general, si ocurren síntomas sugerentes de hiponatremia durante el tratamiento con TRILEPTAL®, debe considerarse valorar el nivel de sodio sérico. Los demás pacientes deben medirse los niveles de sodio sérico como parte de sus estudios de rutina de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad: En el periodo posmarketing se han recibido reportes de reacción de hipersensibilidad clase I (inmediata), incluyendo exantema, prurito, urticaria, angioedema y reportes de anafilaxia. Casos de anafilixia y angioedema de laringe, glotis, labios, párpados han sido reportados en pacientes posterior a la primera dosis o a dosis subsecuentes de TRILEPTAL®. Si un paciente desarrolla estas reacciones posterior al tratamiento con TRILEPTAL®, el medicamento debe descontinuarse e iniciar una terapia alternativa.

Debe señalarse a los pacientes que aproximadamente 25-30% de los que han mostrado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina pueden presentar reacciones similares con TRILEPTAL® (véase Reacciones adversas).

También pueden observarse reacciones de hipersensibilidad (incluso reacciones de hipersensibilidad multiorgánica) en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a la carbamazepina. Tales reacciones pueden afectar la piel, el hígado, la sangre, el sistema linfático u otros órganos, ya sea individualmente o en forma conjunta en el contexto de una reacción sistémica (véase Reacciones adversas). En general, TRILEPTAL® debe suspenderse inmediatamente si se observan signos y síntomas que sugieran reacciones de hipersensibilidad.

Efectos dermatológicos: Se han señalado muy raramente reacciones dermatológicas graves en asociación con TRILEPTAL®, las cuales han incluido síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme. Puede ser necesario hospitalizar a los pacientes con reacciones dermatológicas graves, ya que las afecciones pueden ser muy peligrosas, aunque muy raramente mortales. Se han registrado reacciones asociadas con TRILEPTAL® tanto en niños como en adultos. La mediana del tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 19 días. Se han señalado varios casos aislados de recurrencia de la reacción cutánea grave al volver a iniciar tratamiento con TRILEPTAL®. Si un paciente presenta una reacción cutánea con TRILEPTAL® debe considerarse la posibilidad de suspenderlo y prescribir otro antiepiléptico.

Hiponatremia: En hasta 2.7% de los pacientes tratados con TRILEPTAL® se han observado concentraciones séricas de sodio < 125 mmol/L, generalmente asintomáticas y que no han requerido ningún ajuste del tratamiento. La experiencia adquirida en los estudios clínicos muestra que las concentraciones séricas de sodio regresan a niveles normales al reducir la dosis de TRILEPTAL®, al suspenderlo o al administrar al paciente un tratamiento conservador (por ejemplo, limitando la ingesta de líquidos). Antes de empezar el tratamiento deben medirse las concentraciones séricas de sodio en pacientes con afecciones renales preexistentes asociadas a un bajo nivel de sodio, y en pacientes tratados conjuntamente con medicamentos hiponatrémicos (por ejemplo, diuréticos, medicamentos que provocan una secreción inadecuada de hormona antidiurética [ADH]). Posteriormente, tales concentraciones deben medirse aproximadamente después de dos semanas y luego cada mes durante los primeros tres meses de tratamiento, o según lo requiera el estado clínico del paciente. Estos factores de riesgo se aplican especialmente a los pacientes de edad avanzada. En los pacientes que reciben TRILEPTAL® y que empiezan un tratamiento hiponatrémico debe seguirse el mismo método de verificación de las concentraciones de sodio. En general, si durante el tratamiento con TRILEPTAL® surgen síntomas clínicos que sugieren hiponatremia (véase Reacciones secundarias y adversas), debe considerarse la medición de las concentraciones de sodio. Otros pacientes deben ser objeto de evaluaciones del sodio en el marco de sus estudios usuales de laboratorio. Todos los pacientes con insuficiencia cardiaca primaria o secundaria deben pesarse regularmente para detectar una posible retención de líquidos. Si se detecta tal retención o si se deteriora el estado cardiaco, deben verificarse las concentraciones séricas de sodio. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua constituye una medida correctiva importante.

Dado que la oxcarbazepina puede provocar muy raramente alteraciones de la conducción cardiaca, los pacientes con trastornos preexistentes de la conducción (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular, arritmias) deben ser objeto de una supervisión cuidadosa.

Efectos hepáticos: Se han señalado muy raramente casos de hepatitis, que en su mayoría se resolvieron favorablemente. Si se sospecha de hepatitis, debe considerarse la suspensión de TRILEPTAL®.

Efectos hematológicos: Durante la farmacovigilancia se han notificado muy raramente casos de agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes tratados con TRILEPTAL® (véase Reacciones secundarias y adversas). Sin embargo, debido a la incidencia muy baja de estas reacciones y a la presencia de factores de confusión (por ejemplo, enfermedad subyacente, comedicación), es imposible establecer una relación de causa y efecto.

Si aparecen signos de depresión medular importante, debe considerarse la suspensión del tratamiento.

Anticonceptivos hormonales: Debe advertirse a las mujeres en edad reproductiva que la coadministración de TRILEPTAL® y de anticonceptivos hormonales puede anular la eficacia de éstos últimos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Al recibir TRILEPTAL® se recomienda utilizar adicionalmente métodos anticonceptivos no hormonales.

Alcohol: Debe tenerse precaución al consumir alcohol durante el tratamiento con TRILEPTAL® debido a un posible efecto sedante aditivo.

Suspensión del medicamento: Como todos los anti-epilépticos, TRILEPTAL® debe suspenderse progresivamente para minimizar el posible aumento en la frecuencia de convulsiones.

Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria:

El uso de TRILEPTAL® se ha asociado con reacciones adversas como mareos o somnolencia (véase Reacciones secundarias y adversas). Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes que TRILEPTAL® puede alterar sus facultades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir un vehículo.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: TRILEPTAL® es adecuado en monoterapia o en combinación con otros antiepilépticos. En los dos casos, el tratamiento se inicia con una dosis clínica eficaz dividida en dos tomas (véase Propiedades farmacodinámicas-Estudios clínicos). La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica del paciente. Al introducir el tratamiento con TRILEPTAL® para reemplazar otros antiepilépticos, la dosis de estos últimos debe disminuirse progresivamente. Al administrarse como tratamiento complementario, en vista de que aumentará la carga total de antiepilépticos, puede ser necesario disminuir la dosis del (de los) antiepiléptico(s) coadministrado(s) y/o aumentar más lentamente la dosis de TRILEPTAL® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

TRILEPTAL® es adecuado en monoterapia o en combinación con otros productos farmacéuticos para el tratamiento sintomático de la neuralgia del trigémino. TRILEPTAL® puede tomarse con o sin alimentos.

Vía de administración: Las siguientes recomendaciones posológicas se aplican a todos los pacientes, salvo aquellos con deficiencia renal (véase Propiedades farmacocinéticas). No es necesario vigilar las concentraciones plasmáticas del medicamento para optimizar el tratamiento con TRILEPTAL®.

Como los comprimidos llevan una ranura, pueden dividirse en dos mitades para facilitar la deglución. Para los niños que no pueden tragar comprimidos o cuando es imposible administrar la dosis necesaria en comprimidos, puede utilizarse la presentación de TRILEPTAL® en suspensión oral.

Epilepsia:

Adultos y pacientes de edad avanzada.

Monoterapia: El tratamiento con TRILEPTAL® debe iniciarse con una dosis de 600 mg al día (8-10 mg/kg/día) dividida en dos tomas. Se consigue un efecto terapéutico adecuado con dosis entre 600 mg/día y 2,400 mg/día. Si existe una indicación clínica para aumentar la dosis, pueden efectuarse incrementos máximos de 600 mg/día
aproximadamente cada semana hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. En un entorno hospitalario controlado, la dosis se ha aumentado hasta 2,400 mg/día
en 48 horas.

Tratamiento complementario: El tratamiento con TRILEPTAL® debe iniciarse con una dosis de 600 mg al día (8-10 mg/kg/día) dividida en dos tomas. Se consigue un efecto terapéutico adecuado con dosis entre 600 y 2,400 mg/día.

Si existe una indicación clínica para aumentar la dosis, pueden efectuarse incrementos máximos de 600 mg/día
aproximadamente cada semana hasta alcanzar la respuesta clínica deseada.

No se han evaluado en estudios clínicos dosis diarias superiores a 2,400 mg/día. Es limitada la experiencia con dosis de hasta 4,200 mg/día.

Niños: La monoterapia y el tratamiento complementario con TRILEPTAL® deben iniciarse con una dosis de 8-10 mg/kg/día dividida en dos tomas. En un estudio sobre el tratamiento complementario en niños (de tres a 17 años), en el que se pretendía alcanzar la dosis diaria de 46 mg/kg/día, la dosis diaria promedio fue de 31 mg/kg/día (6-51 mg/kg/día).

En un estudio sobre el tratamiento complementario en niños (mayores de un mes y menores de cuatro años), en el que se pretendía alcanzar la dosis diaria de 60 mg/kg/día, 56% de los pacientes alcanzó una dosis final de por lo menos 55 mg/kg/día. Si existe una indicación clínica para aumentar la dosis inicial, pueden efectuarse incrementos máximos de 10 mg/kg/día aproximadamente cada semana hasta una dosis máxima de 60 mg/kg/día, para alcanzar la respuesta clínica deseada (véase Propiedades farmacocinéticas).

En el tratamiento complementario y la monoterapia, cuando se efectuó la normalización en función del peso corporal, la depuración aparente (L/h/kg) disminuyó con la edad, de manera que los niños mayores de un mes y menores de cuatro años pueden necesitar el doble de la dosis de oxcarbazepina por peso que los adultos, y los niños de 4 a 12 años una dosis de oxcarbazepina por peso 50% mayor que los adultos (véase Propiedades farmacocinéticas).

Los antiepilépticos inductores de enzimas parecieron influir más en la depuración aparente normalizada en función del peso en los niños mayores de un mes y menores de cuatro años que en los niños de más de cuatro años. Los niños mayores de un mes y menores de cuatro años pueden necesitar una dosis de oxcarbazepina por peso 60% mayor si su tratamiento complementario se añade a antiepilépticos inductores de enzimas (con respecto a la monoterapia o a la adición de oxcarbazepina a antiepilépticos que no inducen enzimas), mientras que los niños de más de cuatro años tratados con antiepilépticos inductores de enzimas pueden necesitar una dosis por peso sólo ligeramente mayor que los que reciben la monoterapia.

No se han realizado estudios clínicos controlados con TRILEPTAL® en bebés menores de un mes.

Neuralgia del trigémino: La monoterapia y el tratamiento complementario con TRILEPTAL® deben iniciarse con una dosis de 300 mg/día dividida en dos tomas. Si existe una indicación clínica para aumentar la dosis inicial, pueden efectuarse incrementos de 300 mg/día y 2,400 mg/día.

Pacientes con deficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deficiencia hepática leve a moderada. El uso de TRILEPTAL® no se ha investigado en pacientes con deficiencia hepática grave, por lo que se requiere precaución al administrarlo a estos pacientes (véase Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con deficiencia renal: En los pacientes con deficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con TRILEPTAL® debe empezarse con la mitad de la dosis inicial normal (300 mg/día) y aumentarse lentamente hasta alcanzar la respuesta clínica deseada (véase Propiedades farmacocinéticas).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han señalado casos aislados de sobredosis, y la máxima dosis ingerida ha sido de aproximadamente 24,000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con un tratamiento sintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareos, náuseas, vómitos, hipercinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmus.

No existe un antídoto específico; debe administrarse un tratamiento sintomático complementario adaptado a las necesidades del paciente. Debe considerarse la eliminación del medicamento por lavado gástrico y/o inactivación con carbón activado.

PRESENTACIONES:

Cajas con 10, 20, 30, 50, 60 y 100 grageas de 300 y 600 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante la lactancia. El empleo de este medicamento durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico.

Para mayor información, comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el Interior de la República 01-800-718-5459.

Hecho en Italia por:

Novartis Farma SpA

Acondicionado y distribuido por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 236M90, SSA

BPI: 09 Marzo2007

NPI: 16Marzo2007

Tracking Number: 2007-PSB/GLC-0056