FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Aerosol
Cada dosis de AEROSOL para inhalación contiene:
TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg
Por dosis medida (dosis que sale de la válvula):
100 μg de Dipropionato de Beclometasona, 6 μg de Fumarato de Formoterol Dihidratado y 12.5 μg de Bromuro de Glicopirronio.

Por dosis liberada (dosis que sale del aplicador bucal):
87 μg de Dipropionato de Beclometasona, 5.0 μg de Fumarato de Formoterol Dihidratado y 9 μg de Glicopirronio (11 μg de Bromuro de Glicopirronio).

*Formulación extrafina (Modulite®) Patentada por Chiesi

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC):

TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg está indicado para el tratamiento sintomático y la reducción de exacerbaciones en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) GOLD estadio C y D y que están en riesgo de exacerbaciones:

- a pesar de tener tratamiento regular con una combinación de corticoesteroide y broncodilatador inhalado o solamente con broncodilatadores; o

- elegibles para tratamiento inhalado con una combinación triple con corticoesteroide, agonista beta 2 de acción prolongada y antagonistas muscarínico de acción prolongada.

Asma:

TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg está indicado para el tratamiento de mantenimiento del asma en pacientes a partir de los 18 años, que no están adecuadamente controlados con una combinación de agonista beta 2 de acción prolongada y corticoesteroide inhalado en dosis media y que han experimentado una o más exacerbaciones asmáticas en el año anterior.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg

La exposición sistémica al dipropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio se investigó en un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos. El estudio comparó los datos obtenidos después del tratamiento con una sola dosis de TRIMBOW® (4 inhalaciones de 100/6/25 μg, una formulación no comercializada con el doble de la concentración aprobada de glicopirronio) o una sola dosis de la combinación por separado de dipropionato de beclometasona/formoterol (4 inhalaciones de 100/6 μg) más glicopirronio (4 inhalaciones de 25 μg). La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica del metabolito activo principal de dipropionato de beclometasona (17-monopropionato de beclometasona) y de formoterol fueron similares después de la administración de la combinación fija o por separado. Para glicopirronio, la concentración plasmática máxima fue similar después de la administración de la combinación fija o por separado, mientras que la exposición sistémica fue ligeramente mayor después de la administración de TRIMBOW® que con la combinación por separado. Este estudio también investigó la interacción farmacocinética potencial entre los componentes activos de TRIMBOW® mediante la comparación de los datos farmacocinéticos obtenidos después de una sola dosis de la combinación por separado o después de una sola dosis de los componentes individuales dipropionato de beclometasona/formoterol o glicopirronio. No hubo evidencia clara de interacción farmacocinética; sin embargo, la combinación por separado mostró niveles de formoterol y glicopirronio ligeramente mayores de manera transitoria inmediatamente después de la administración en comparación con los componentes individuales. Es de destacar que el componente individual glicopirronio, formulado como inhalador de dosis medida presurizado, que se utilizó en los estudios farmacocinéticos, no se encuentra disponible comercialmente.

Una comparación entre estudios mostró que la farmacocinética de 17-monopropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio es similar en pacientes con EPOC, en los pacientes con asma y en voluntarios sanos.

Efecto de un espaciador: El uso de TRIMBOW® con el espaciador AeroChamber Plus en pacientes con EPOC incrementó la disponibilidad pulmonar de 17-monopropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio (la Cmáx aumentó en 15%, 58% y 60% respectivamente). La exposición sistémica total (determinada mediante el área bajo la curva AUC0-t) se redujo ligeramente para 17-monopropionato de beclometasona (en 37%) y formoterol (en 24%), mientras que se incrementó para glicopirronio (en 45%).

Efecto de la Insuficiencia Renal: La exposición sistémica (AUC0-t) del dipropionato de beclometasona, su metabolito 17-monopropionato de beclometasona y del formoterol no se vió afectada por el daño renal leve y moderado. En el caso del glicopirronio, no hubo repercusión en los sujetos con insuficiencia renal leve y moderada, sin embargo, en los sujetos con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m2), se observó un aumento hasta por 2,5 de la exposición sistémica total, como consecuencia de una reducción significativa de uresis (una reducción de aproximadamente el 90% del aclaramiento renal del glicopirronio).

Las simulaciones realizadas con un modelo farmacocinético mostraron que incluso cuando las covariables presentaban valores extremos (peso corporal inferior a 40 kg y tasa de filtración glomerular concomitante inferior a 27 ml/min/1,73 m2), la exposición a los principios activos de TRIMBOW® seguía encontrándose en un intervalo de aproximadamente por 2,5 veces, comparado con la exposición en un paciente típico con valores de covariables promedio.

Dipropionato de beclometasona: Dipropionato de beclometasona es un pro-fármaco con una afinidad débil para la unión a receptores de glucocorticoides que se hidroliza vía enzimas esterasas hacia el metabolito activo 17-monopropionato de beclometasona, el cual tiene una actividad antiinflamatoria tópica más potente que el pro-fármaco dipropionato de beclometasona.

Absorción, distribución y biotransformación: El dipropionato de beclometasona inhalado se absorbe rápidamente por los pulmones; previo a la absorción se produce una amplia conversión a 17-monopropionato de beclometasona por acción de las enzimas esterasas que se encuentran en la mayoría de los tejidos. La disponibilidad sistémica del metabolito activo se deriva de la absorción pulmonar (36%) y gastrointestinal de la dosis deglutida. La biodisponibilidad de dipropionato de beclometasona ingerido es insignificante; sin embargo, la conversión presistémica a 17-monopropionato de beclometasona da lugar a una absorción del 41% de la dosis como metabolito activo. Hay un incremento aproximadamente lineal en la exposición sistémica al incrementar la dosis inhalada. La biodisponibilidad absoluta después de la inhalación es de aproximadamente 2% y 62% de la dosis nominal para dipropionato de beclometasona sin alteración y 17-monopropionato de beclometasona, respectivamente.

Después de la administración intravenosa, la disposición de dipropionato de beclometasona y su metabolito activo se caracteriza por una depuración plasmática alta (150 y 120 L/h respectivamente), con un pequeño volumen de distribución en estado de equilibrio para dipropionato de beclometasona (20 L) y una distribución tisular mayor para su metabolito activo (424 L). La unión a proteínas plasmáticas es moderadamente elevada.

Eliminación: La excreción fecal es la vía principal de eliminación de dipropionato de beclometasona principalmente como metabolitos polares. La excreción renal de dipropionato de beclometasona y sus metabolitos es insignificante. La semivida de eliminación terminal es 0.5 horas y 2.7 horas para dipropionato de beclometasona y 17-monopropionato de beclometasona, respectivamente.

Pacientes con Insuficiencia hepática: La farmacocinética de dipropionato de beclometasona en pacientes con insuficiencia hepática aún no ha sido estudiada; sin embargo, ya que dipropionato de beclometasona sufre un metabolismo muy rápido mediante las enzimas esterasas presentes en el fluido intestinal, el suero, los pulmones y el hígado para formar los productos más polares 21-monopropionato de beclometasona, 17-monopropionato de beclometasona y beclometasona, no se espera que la insuficiencia hepática modifique la farmacocinética y el perfil de seguridad de dipropionato de beclometasona.

Formoterol

Absorción y distribución: Después de la inhalación, el formoterol se absorbe tanto en los pulmones como del tubo digestivo. La fracción de dosis inhalada que se deglute después de la administración con un inhalador de dosis medida puede oscilar entre 60% y 90%. Por lo menos 65% de la fracción deglutida se absorbe a través del tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas del fáarmaco inalterado se alcanzan entre 0.5 y 1 hora después de la administración oral.

La unión de formoterol a las proteínas plasmáticas es de 61 a 64% con 34% unido a albúmina.

No se produjo saturación de unión en el intervalo de concentraciones alcanzado con dosis terapéuticas. La semivida de eliminación establecida después de la administración oral es de 2-3 horas. La absorción de formoterol es lineal después de la inhalación de 12 a 96 μg de fumarato de formoterol.

Biotransformación: El formoterol se metaboliza de forma extensa, siendo la vía más importante la conjugación directa en el grupo hidroxilo fenólico. El ácido glucurónico conjugado es inactivo. La segunda vía principal es la O-desmetilación seguida de una conjugación en el grupo 2’-hidroxilo fenólico. Las isoenzimas de citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 intervienen en la O-desmetilación de formoterol. El hígado parece ser el sitio principal de metabolismo. Formoterol no inhibe las enzimas CYP450 en concentración terapéuticas habituales.

Eliminación: La excreción urinaria acumulada de formoterol después de una sola inhalación de polvo seco aumentó linealmente en el intervalo de dosis de 12-96 μg. En promedio, un 8% y 25% de la dosis se excretó como formoterol inalterado y total, respectivamente. Con base en las concentraciones plasmáticas medidas tras la inhalación de una sola dosis de 120 μg por parte de 12 voluntarios sanos, se determinó que la semivida de eliminación final media es de 10 horas. Los enantiómeros (R,R) y (S,S) representaron aproximadamente 40% y 60% del principio activo inalterado excretado en la orina, respectivamente. La proporción relativa de los dos enantiómeros permaneció constante a través de todo el margen de dosis estudiado y no hubo evidencia de acumulación relativa de un enantiómero frente al otro después de la administración repetida de dosis.

Después de la administración oral, (40 a 80 μg), 6% a 10% de la dosis se recuperó en la orina en forma de principio activo inalterado en voluntarios sanos y hasta 8% de la dosis se recuperó como glucurónido. Un total de 67% de una dosis oral de formoterol se excreta en la orina (principalmente como metabolitos) y el resto en las heces. El aclaramiento renal de formoterol es de 150 mL/min.

Pacientes con Insuficiencia hepática: La farmacocinética de formoterol no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, ya que formoterol se elimina principalmente mediante metabolismo hepático, se podría esperar un incremento en la exposición en pacientes con cirrosis hepática severa.

Glicopirronio

Absorción y distribución: Glicopirronio tiene una estructura de amonio cuaternario que limita su paso a través de las membranas biológicas y produce una absorción gastrointestinal lenta, variable e incompleta. Después de la inhalación de glicopirronio, la biodisponibilidad pulmonar fue de 10.5% (con ingesta de carbón activado) mientras que la biodisponibilidad absoluta fue de 12.8% (sin ingesta de carbón activado), lo cual confirma la limitada absorción gastrointestinal e indica que más del 80% de la exposición sistémica a glicopirronio fue por absorción pulmonar. Después de la inhalación repetida de dos dosis diarias entre 12.5 y 50 μg mediante inhalador de dosis medida presurizado en pacientes con EPOC, el glicopirronio mostró una farmacocinética lineal con poca acumulación sistémica en estado estacionario (índice de acumulación media 2.2-2.5).

El volumen de distribución (Vz) aparente del glicopirronio inhalado fue mayor en comparación con la infusión intravenosa (i.v.) (6420 L versus 323 L), lo cual refleja la eliminación más lenta después de la inhalación.

Biotransformación: El patrón metabólico del glicopirronio in vitro (microsomas hepáticos y hepatocitos de humanos, perros, ratas, ratones y conejos) fue similar entre las distintas especies y la reacción metabólica principal fue la hidroxilación en los anillos de fenilo o de ciclopentilo. Se encontró que CYP2D6 es la única enzima responsable del metabolismo de glicopirronio.

Eliminación: La semivida de eliminación media del glicopirronio en voluntarios sanos fue de aproximadamente 6 horas después de la inyección i.v. mientras que después de la inhalación en pacientes con EPOC osciló entre 5 y 12 horas en estado estacionario. Después de una sola inyección i.v. de glicopirronio, el 40% de la dosis se excretó en la orina en 24 horas. En los pacientes con EPOC a quienes se les administró glicopirronio inhalado repetido dos veces al día, la fracción de la dosis excretada en la orina osciló entre 13,0% y 14.5% en estado estacionario. El aclaramiento renal medio fue similar en todo el rango de dosis estudiado y después de una sola inhalación y de inhalación repetida (rango 281-396 ml/min).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incluidas combinaciones triples con corticoesteroides. Código ATC: R03AL09.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: TRIMBOW® contiene dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol y glicopirronio (DPB/FF/G) en una formulación en solución que genera un aerosol con partículas extrafinas con una media de diámetro de masa aerodinámica (MMAD) de aproximadamente 1.1 micrómetros y codepósito de los tres componentes. Las partículas en aerosol de TRIMBOW® son en promedio mucho más pequeñas que las partículas distribuidas en formulaciones no extrafinas. Para dipropionato de beclometasona, esto tiene como resultado un efecto más potente que las formulaciones con una distribución de partículas de tamaño no extrafino (100 μg de dipropionato de beclometasona extrafino en TRIMBOW® son equivalentes a 250 μg de dipropionato de beclometasona en una formulación no extrafina).

Dipropionato de beclometasona: Dipropionato de beclometasona administrado por inhalación en las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoide en los pulmones. Los glucocorticoides se utilizan comúnmente para la supresión de la inflamación en enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias tales como la EPOC. Su acción está mediada por la unión a receptores glucocorticoideos en el citoplasma, lo que origina un aumento de la transcripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias.

Formoterol: Formoterol es un agonista selectivo β2-adrenérgico que relaja el músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador se inicia rápidamente (1-3 minutos después de la inhalación) y se mantiene hasta 12 horas después de una sola dosis.

Glicopirronio: Glicopirronio es un antagonista de los receptores muscarínicos (anticolinérgicos) de alta afinidad y de acción prolongada utilizado en forma inhalada como tratamiento broncodilatador. El glicopirronio trabaja bloqueando la acción broncoconstrictora de acetilcolina en las células de músculo liso en las vías respiratorias, lo que provoca su dilatación. Se ha demostrado que el bromuro de glicopirronio es un antagonista de los receptores muscarínicos de alta afinidad con una selectividad de más de 4 veces para los receptores M3 humanos en comparación con los receptor M2 humano.

Eficacia clínica y seguridad:

EPOC: El programa de desarrollo clínico Fase III para EPOC se llevó a cabo con DPB/FF/G 87/5/9 e incluyó dos estudios controlados con fármaco activo de 52 semanas de duración. En el estudio TRILOGY, se comparó TRIMBOW® con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6 μg dos inhalaciones dos veces al día (1,368 pacientes aleatorizados). En el estudio TRINITY se comparó TRIMBOW® con tiotropio 18 μg polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día; además, se compararon los efectos con una combinación triple por separado formada por una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6 μg (correspondientes a una dosis liberada de 84,6/5,0 microgramos), dos inhalaciones dos veces al día más tiotropio 18 μg polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día (2,691 pacientes aleatorizados). Ambos estudios se realizaron en pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC con una limitación del flujo aéreo grave a muy grave (VEF1 menor al 50% del predicho), puntuación de 10 o más en el cuestionario CAT (COPD Assessment Test) de evaluación de los síntomas en la EPOC y al menos una exacerbación de EPOC en el año anterior. Los dos enstudios incluyeron aproximadamente un 20 % de pacientes que utilizaron un espaciador AeroChamber Plus.

Adicionalmente, se realizaron dos estudios de fase IIIb con el fin de respaldar la eficacia clínica y la seguridad de DPB/FF/G. TRISTAR fue un ensayo abierto controlado con fármaco activo de 26 semanas de duración en el que DPB/FF/G se comparó con una combinación por separado compuesta por una combinación fija de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos polvo para inhalación, una inhalación una vez al día, más tiotropio 18 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día (1.157 pacientes aleatorizados). TRIBUTE fue un ensayo controlado con fármaco activo de 52 semanas de duración en el que DPB/FF/G se comparó con una combinación fija de indacaterol/glicopirronio 85/43 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día (1,532 pacientes aleatorizados). Los dos ensayos se realizaron en una población de pacientes con EPOC similar a las de los ensayos TRILOGY y TRINITY.

Reducción de las exacerbaciones de EPOC: Comparado con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, TRIMBOW® redujo en 23% la tasa de exacerbaciones moderadas/graves en un periodo de 52 semanas (tasa: 0.41 versus 0.53 eventos por paciente/año; p = 0.005). Comparado con tiotropio, TRIMBOW® redujo en 20% la tasa de exacerbaciones moderadas/graves en un periodo de 52 semanas (índice: 0.46 versus 0.57 eventos por paciente/año; p = 0.003). En comparación con una combinación fija de indacaterol y glicopirronio, DPB/FF/G redujo la tasa de exacerbaciones moderadas/graves después de 52 semanas de tratamiento en un 15% (tasa: 0.50 versus 0.59 eventos por paciente/año; p = 0,043). Comparado con tiotropio, TRIMBOW® también redujo la tasa de exacerbaciones graves (es decir, excluyendo las exacerbaciones moderadas) en 32% (tasa: 0.067 versus 0.098 eventos por paciente/año; p = 0.017). No se observaron diferencias al comparar TRIMBOW® con la combinación triple por separado (tasa de exacerbaciones moderadas/graves: 0.46 versus 0.45 eventos por paciente/año).

Además, en comparación tanto con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol más tiotropio, TRIMBOW® prolongó significativamente el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación (hazard ratio) razón de riesgo: 0.80 y 0.84, respectivamente; p = 0.020 y 0.015, respectivamente), sin diferencias entre TRIMBOW® y la combinación triple por separado (hazard ratio) razón de riesgo: 1.06).

Efectos sobre la función pulmonar:

VEF1 pre-dosis: Comparado con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, TRIMBOW® mejoró el VEF1 pre-dosis en 81 ml después de 26 semanas de tratamiento y en 63 ml después de 52 semanas de tratamiento. Comparado con tiotropio, TRIMBOW® mejoró el VEF1 pre-dosis en 51 ml después de 26 semanas de tratamiento y en 61 ml después de 52 semanas de tratamiento. Estas mejorías fueron estadísticamente significativas (p < 0.001). En comparación con una combinación fija de indacaterol y glicopirronio, DPB/FF/G mejoró la media del VEF1 pre-dosis después de 52 semanas de tratamiento, en 22 ml (p = 0,018). Se observaron mejorías similares, aunque estadísticamente no significativas, en las semanas 26 y 52. No se observaron diferencias al comparar TRIMBOW® con la combinación triple por separado compuesta por una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol más tiotropio (diferencia de 3 ml en el VEF1 pre-dosis tras 52 semanas de tratamiento).

VEF1 2 horas post-dosis: Comparado con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, TRIMBOW® mejoró significativamente el VEF1 2 horas después de la dosis con 117 ml después de 26 semanas de tratamiento y 103 ml después de 52 semanas de tratamiento (p <0.001). Este desenlace solamente se midió en el estudio TRILOGY.

Capacidad Inspiratoria (CI): Comparado con tiotropio, TRIMBOW® mejoró significativamente la CI en 39 ml (p = 0.025) y 60 ml (p = 0.001) después de 26 y 52 semanas de tratamiento respectivamente. Se observaron efectos similares cuando se comparó TRIMBOW® con la combinación triple por separado. Este desenlace solamente se midió en el estudio TRILOGY.

Desenlaces de los síntomas: TRIMBOW® mejoró significativamente la disnea (medida como el Índice de Transición de Disnea – TDI – puntuación focal) después de 26 semanas de tratamiento en comparación con los valores iniciales (por 1.71 unidades; p < 0.001), pero la diferencia media ajustada versus una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol no fue estadísticamente significativa (0.21 unidades; p = 0.160). Un análisis de pacientes respondedores mostró que un porcentaje significativamente mayor de pacientes tuvo una mejoría clínicamente significativa (calificación focal igual o mayor a 1) después de 26 semanas de tratamiento con TRIMBOW® en comparación con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol (57.4% versus 51.8%; p = 0.027). El TDI solamente se midió en el estudio TRILOGY.

TRIMBOW® también fue significativamente superior estadísticamente tanto a una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol más tiotropio como a una combinación fija de indacaterol y glicopirronio, en términos de mejoría en la calidad de vida (medida como la puntuación total en el SGRQ [Cuestionario Respiratorio Saint George]). No se observaron diferencias al comparar TRIMBOW® con la combinación triple por separado compuesta por una combinación fija de fluticasona y vilanterol más tiotropio.

Un análisis de pacientes que respondieron al tratamiento mostró que un porcentaje significativamente mayor de pacientes tuvieron una mejoría clínicamente significativa (reducción versus los valores iniciales igual o mayor a 4) después de 26 y 52 semanas de tratamiento con TRIMBOW® en comparación con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol más tiotropio.

Asma: El programa de desarrollo clínico de fase III en asma incluyó dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador activo de 52 semanas de duración, uno realizado con la presentación de dosis media de corticoesteroide inhalado (TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg; TRIMARAN) y otro con la presentación de dosis alta de corticoesteroide inhalado (TRIMBOW® 200 μg/6 μg/12.5 μg; TRIGGER).

Ambos estudios se realizaron en pacientes adultos con diagnóstico clínico de asma que no estaban adecuadamente controlados con tratamiento de mantenimiento dual utilizando una combinación de dosis media (TRIMARAN) o de dosis alta (TRIGGER) de corticoesteroide inhalado+ β2 agonista acción prolongada (puntuación ACQ-7 ≥ 1.5). Para ser candidatos al estudio, los pacientes tenían que haber presentado al menos una exacerbación asmática que requiriera tratamiento con corticoesteroides sistémicos o haber acudido al servicio de urgencias o haber tenido un ingreso hospitalario en el año anterior.

En el estudio TRIMARAN, se compararon dos dosis dos veces al día de TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg (N=579) contra dos dosis dos veces al día de una combinación fija de dipropionato de beclometasona (DPB) y formoterol (FF) 100/6 microgramos (N=576). En el estudio TRIGGER, se compararon dos dosis dos veces al día de TRIMBOW® 200 μg/6 μg/12.5 μg (N=573) contra dos dosis dos veces al día de una combinación fija de DPB y FF 200/6 microgramos (N=576) sola o añadida a dos dosis una vez al día de tiotropio 2,5 microgramos (N=288) como grupo de combinación triple abierta.

El principal objetivo de los estudios era demostrar la superioridad de TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg o de TRIMBOW® 200 μg/6 μg/12.5 μg (dos inhalaciones dos veces al día) sobre la combinación doble fija respectiva (corticoesteroide inhalado dosis media o alta + β2 agonista acción prolongada) en los desencales compuestos primarios (cambio del VEF1 pre-dosis desde la medición inicial y hasta la semana 26 y tasa de exacerbaciones moderadas y graves a lo largo de 52 semanas de tratamiento).

El estudio TRIGGER no fue calculado con el poder suficiente para comparar la eficacia de TRIMBOW® 200 μg/6 μg/12.5 μg frente a DPB/FF + tiotropio 2,5 microgramos. En la Tabla 1 se incluyen resultados descriptivos.

La mediana de la edad de los pacientes incluidos en los dos estudios pivotales fue de 54 años. Menos del 20% de los pacientes tenían una edad igual o superior a 65 años y aproximadamente el 60% de los pacientes eran mujeres. Durante el estudio, alrededor del 16% (TRIMARAN) y el 23% (TRIGGER) de los pacientes utilizaron el espaciador AeroChamber Plus.

Reducción de las exacerbaciones del asma: En el estudio TRIMARAN, TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg redujo significativamente la tasa de exacerbaciones moderadas/graves en comparación con la combinación fija de DPB/FF 100/6 microgramos (proporción de tasa ajustada: 0.846, IC 95% [0,725; 0,987]).

En el estudio TRIGGER, TRIMBOW® 200 μg/6 μg/12.5 μg también redujo la tasa de exacerbaciones moderadas/graves en mayor medida que la combinación fija de DPB/FF 200/6 microgramos, pero este efecto no alcanzó significancia estadística (proporción de tasa ajustada: 0,880, IC 95% [0,751; 1,030], p=0,11). Debido a la realización jerárquica de pruebas, todas las variables de eficacia de TRIGGER y los análisis preespecificados de las exacerbaciones graves (datos combinados de los estudios TRIMARAN y TRIGGER) dieron lugar únicamente a valores nominales de p (Tabla 1).

Los datos de los estudios TRIMARAN y TRIGGER sugieren que el tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave (variable secundaria) se prolongó en el grupo de la combinación triple en comparación con el respectivo grupo de la combinación doble.

Efectos sobre la función pulmonar: En ambos estudios, TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg mejoró los parámetros de la función pulmonar del VEF1 pre-dosis (co-variable principal), el VEF1 pico0-3h y el flujo espiratorio máximo matutino (variables secundarias clave), en comparación con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6 microgramos y 200/6 microgramos, respectivamente, después de 26 semanas de tratamiento. Todas las mejoras fueron estadísticamente significativas (ver Tabla 1).

Tabla 1: Resultados de las variables primarias y secundarias

Las co-variables principales (VEF1 pre-dosis a la semana 26 y tasa de exacerbaciones moderadas y graves a la semana 52) y las variables secundarias clave (VEF1 pico0-3h en la semana 26, FEM matutino a las 26 semanas y tasa de exacerbaciones graves [análisis combinado de TRIMARAN y TRIGGER] a las 52 semanas) fueron parte de la estrategia de pruebas confirmatorias cerradas y de reducción escalonada y, por lo tanto, controladas mediante pruebas de multiplicidad.

Dado que la prueba de superioridad de una de las co-variables principales del estudio TRIGGER no alcanzó significancia estadística, los resultados de las variables de eficacia de TRIGGER y la tasa de exacerbaciones graves (análisis combinado) son valores nominales de p y se presentan con fines descriptivos.

Dado que el estudio TRIGGER no contaba con potencia suficiente para evaluar la eficacia comparativa de DPB/FF/G 172/5/9 frente a DPB/FF 177,7/5,1 más tiotropio 2,5, no está claro si las diferencias observadas son reales o se deben al azar.

n.a. = no aplica.

n.s. = no significativo estadísticamente.

1 = combinación fija de dipropionato de beclometasona (DPB) más fumarato de formoterol (FF).

2 = grupo abierto extemporáneo.

* = valores nominales de p.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con TRIMBOW® en todos los subgrupos de la población pediátrica en EPOC.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de TRIMBOW® en niños y adolescentes con asma menores de 18 años de edad.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay experiencia ni datos de seguridad con el uso del propelente norflurano (HFA134a) durante el embarazo o la lactancia en humanos, sin embargo, estudios sobre el efecto de HFA-134a en la función reproductiva y el desarrollo embriofetal en animales no revelaron efectos adversos clínicamente relevantes.

Embarazo: Existen datos clínicos limitados sobre el uso de TRIMBOW® en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción después de la exposición sistémica. Se sabe que los glucocorticoides causan efectos en la fase temprana de la gestación, mientras que los simpaticomiméticos β2 como el formoterol tienen efectos tocolíticos. Por lo tanto, como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRIMBOW® durante el embarazo y durante el trabajo de parto.

TRIMBOW® solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. En estos casos, deberá utilizar la dosis eficaz más baja posible. Los lactantes y recién nacidos de madres tratadas con dosis significativas de TRIMBOW® deben ser monitoreados ante la posibilidad de supresión adrenal.

Lactancia: No existen datos clínicos relevantes sobre el uso de TRIMBOW® durante la lactancia en humanos.

Los glucocorticoides se excretan en la leche materna por lo que es razonable asumir que el dipropionato de beclometasona y sus metabolitos también se excretan en la leche materna.

Si bien no se sabe si el formoterol o el glicopirronio (incluidos sus metabolitos) pasan a la leche materna humana, se han detectado en la leche de animales lactantes. Los fármacos anticolinérgicos como el glicopirronio podrían suprimir la lactancia.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con TRIMBOW® tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en pacientes con EPOC o asma son respectivamente: disfonía (0,3% y 1,5%) y candidiasis oral (0,8% y 0,3%), que normalmente se asocian a los corticoesteroides inhalados; espasmos musculares (0,4% y 0,2%), que se pueden atribuir al componente β2 agonista de acción prolongada; y sequedad de boca (0,4% y 0,5%), que es un efecto anticolinérgico típico.

En los pacientes asmáticos, las reacciones adversas tienden a agruparse en los 3 primeros meses tras el inicio de la terapia y se hacen menos frecuentes con el uso a más largo plazo (tras 6 meses de tratamiento).

Tabla de reacciones adversas: A continuación, se muestran las reacciones adversas asociadas al dipropionato de beclometasona/formoterol/glicopirronio que ocurrieron durante los estudios clínicos y la experiencia poscomercialización, así como las reacciones adversas para los componentes individuales comercializados, enumeradas según la clasificación de órganos y sistemas de MedDRA.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Reacciones adversas notificadas en la Ficha Técnica o RCP para al menos uno de los componentes individuales, pero no observadas como reacciones adversas en el desarrollo clínico de TRIMBOW®.

Entre las reacciones adversas observadas, las siguientes están típicamente relacionadas con:

Dipropionato de beclometasona: Neumonía, infecciones fúngicas orales, infección fúngica de las vías respiratorias bajas, disfonía, irritación de garganta, hiperglucemia, trastornos psiquiátricos, disminución del cortisol en sangre, visión borrosa.

Formoterol: Hipopotasemia, hiperglucemia, temblor, palpitaciones, espasmos musculares, prolongación del QT electrocardiográfico, aumento de la presión arterial, disminución de la presión arterial, fibrilación auricular, taquicardia, taquiarritmias, angina de pecho (estable e inestable), extrasístoles ventriculares, ritmo nodal.

Glicopirronio: Glaucoma, fibrilación auricular, taquicardia, palpitaciones, boca seca, caries dental, disuria, retención urinaria, infección del tracto urinario.

Reporte de reacciones adversas: Es importante el reporte de la sospecha de reacciones adversas después de la autorización de un medicamento. Esto permite el continuo monitoreo del balance riesgo/beneficio del producto. Se pide a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacción adversa a los correos farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.mx@chiesi.com.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Farmacología de seguridad: En un estudio de inhalación en perros monitorizados mediante telemetría, el sistema cardiovascular fue uno de los principalmente afectados por efectos agudos de TRIMBOW® (aumento de la frecuencia cardiaca, disminución de la presión arterial, cambios en el ECG con dosis más altas), estando los efectos probablemente relacionados principalmente con la actividad β2 adrenérgica del formoterol y la actividad antimuscarínica del glicopirronio. No se hallaron datos indicativos de efectos superaditivos de la combinación triple cuando se comparó con los componentes individuales.

Toxicidad a dosis repetidas: En los estudios de inhalación con TRIMBOW® a dosis repetidas de hasta 13 semanas de duración en ratas y perros, las principales alteraciones observadas guardaron relación con efectos sobre el sistema inmunitario (probablemente debidas a los efectos corticosteroideos sistémicos del dipropionato de beclometasona y de su metabolito activo 17 monopropionato de beclometasona) y sobre el sistema cardiovascular (probablemente relacionadas con la actividad beta 2 adrenérgica del formoterol y con la actividad antimuscarínica del glicopirronio). El perfil toxicológico de la combinación triple reflejó el de los componentes activos individuales sin un aumento relevante de la toxicidad y sin resultados inesperados.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo: El dipropionato de beclometasona/17 monopropionato de beclometasona se consideró responsable de los efectos de toxicidad para la reproducción en las ratas, como reducción de la tasa de concepción, del índice de fertilidad, de los parámetros de desarrollo embrionario temprano (pérdida de implantación), retraso en la osificación e incidencia aumentada de variaciones viscerales, mientras que los efectos tocolóticos y antimuscarínicos, atribuidos a la actividad β2 adrenérgica del formoterol y a la actividad antimuscarínica del glicopirronio, afectaron a las ratas gestantes en la fase tardía de la gestación y/o en la fase temprana de la lactancia, provocando una pérdida de las crías.

Genotoxicidad: No se ha evaluado la genotoxicidad de TRIMBOW®, pero los componentes activos individuales carecieron de actividad genotóxica en los sistemas de estudio convencionales.

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con TRIMBOW®. No obstante, en un estudio de carcinogenicidad por inhalación en ratas de 104 semanas de duración y en un estudio de carcinogenicidad por administración oral en ratones transgénicos Tg.rasH2 de 26 semanas de duración, el bromuro de glicopirronio no mostró potencial carcinogénico y los datos publicados procedentes de estudios a largo plazo realizados con dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol en ratas no indican un potencial carcinogénico clínicamente relevante.

Fertilidad: No se han realizado estudios específicos con TRIMBOW® con respecto a su seguridad para la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales han mostrado deterioro de la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: Dado que el glicopirronio se elimina principalmente por vía renal, podrían producirse interacciones medicamentosas con los medicamentos que afectan a los mecanismos de excreción renal. El efecto de la inhibición del transporte de cationes orgánicos (usando cimetidina como inhibidor sonda de los transportadores OCT2 y MATE1) en los riñones sobre la eliminación del glicopirronio inhalado mostró un aumento limitado de la exposición sistémica total (ABC0-t), del 16%, y una ligera disminución del aclaramiento renal, del 20%, debido a la administración concomitante de cimetidina.

La beclometasona es menos dependiente del metabolismo por CYP3A que algunos otros corticoesteroides y, por lo general, las interacciones son poco probables; no obstante, no puede descartarse la posibilidad de que se produzcan reacciones sistémicas con el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ritonavir, cobicistat) y, por tanto, se recomienda precaución y un control adecuado con el uso de estos medicamentos.

Interacciones farmacodinámicas

Relacionadas con el formoterol: Se deben evitar los beta-bloqueadores no selectivos (incluyendo gotas oftálmicas) en pacientes tratados con formoterol inhalado. Si se administran por razones apremiantes, el efecto de formoterol se verá reducido o suprimido.

El uso concomitante de otros medicamentos β-adrenérgicos puede tener efectos potencialmente aditivos. Por lo tanto, se requiere precaución cuando se prescriban otros medicamentos beta adrenérgicos de manera concomitante con formoterol.

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, antihistamínicos, inhibidores de la monoaminoxidasa, antidepresivos tricíclicos y fenotiazinas puede prolongar el intervalo QT e incrementar el riesgo de arritmias ventriculares. Además, la L-dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardiaca hacia los simpatomiméticos β2.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminoxidasa, incluyendo medicamentos con propiedades similares como furazolidona y procarbazina, pueden precipitar reacciones hipertensivas.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

El tratamiento concomitante con derivados de las xantinas, esteroides o diuréticos podría potenciar el posible efecto hipopotasémico de agonistas β2. La hipopotasemia puede incrementar la predisposición a arritmias en pacientes que son tratados con glucósidos cardiacos.

Relacionadas con el glicopirronio: La coadministración a largo plazo de TRIMBOW® con otros medicamentos que contengan anticolinérgicos no ha sido estudiada y por lo tanto no se recomienda.

Excipientes: TRIMBOW® contiene una pequeña cantidad de etanol. Existe un potencial teórico de interacción en pacientes particularmente sensibles que tomen disulfiram ó metronidazol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha. Sin embargo, algunas reacciones adversas que pueden estar asociadas a alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio son; hipocalemia, hiperglucemia, aumento de la proteína C reactiva, aumento del recuento de plaquetas, aumento de ácidos grasos libres, aumento de insulina en sangre, aumento de cuerpos cetónicos en sangre, disminución del cortisol en sangre.

PRECAUCIONES GENERALES:

No apto para el tratamiento de exacerbaciones: TRIMBOW® no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo o para tratar una exacerbación aguda de la enfermedad (es decir, como terapia de rescate).

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones inmediatas de hipersensibilidad después de la administración de TRIMBOW®. Si aparecen signos que sugieran reacciones alérgicas, particularmente angioedema (incluyendo dificultad para respirar o tragar, edema de la lengua, labios o cara), urticaria o erupción cutánea, se debe suspender TRIMBOW® inmediatamente e iniciar un tratamiento alternativo.

Broncoespasmo paradójico: Se puede presentar un broncoespasmo paradójico con un incremento inmediato en las sibilancias y en la disnea después de la administración de la dosis. Esto debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida (de rescate). TRIMBOW® se debe suspender inmediatamente, se debe valorar al paciente e iniciar un tratamiento alternativo en caso necesario.

Deterioro de la enfermedad: Se recomienda no suspender abruptamente el tratamiento con TRIMBOW®. Si los pacientes sienten que el tratamiento no es efectivo, deben consultar a su médico. El incremento en el uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la condición subyacente y requiere una revaloración del tratamiento. El deterioro repentino y progresivo de los síntomas de EPOC suponen una amenaza potencial para la vida, por lo que el paciente debe buscar atención médica urgente.

Efectos cardiovasculares: Debido a la presencia de un β2 agonista de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada, TRIMBOW® debe utilizarse con precaución en pacientes con arritmias cardiacas, especialmente bloqueo auriculoventricular de tercer grado y taquiarritmias (latido cardiaco acelerado y/o irregular), estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave (particularmente infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva), vasculopatías oclusivas (particularmente arterioesclerosis), hipertensión arterial y aneurisma.

También se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedente o sospecha de QTc prolongado, ya sea congénito o inducido por fármacos (QTc > 450 milisegundos para hombres, o > 470 milisegundos para mujeres). Los pacientes diagnosticados con enfermedades cardiovasculares descritas fueron excluidos de los estudios clínicos con TRIMBOW®. Los datos limitados de pacientes asmáticos con enfermedades cardiovasculares concomitantes o factores de riesgo cardiovascular sugieren que estos pacientes también presentan un mayor riesgo de reacciones adversas, como infecciones fúngicas locales o disfonía.

Si se planea una anestesia con anestésicos halogenados, se debe asegurar que TRIMBOW® no se administre por lo menos 12 horas antes del inicio de la anestesia ya que existe el riesgo de arritmias cardiacas.

También se requiere precaución cuando TRIMBOW® se utiliza en pacientes con hipertiroidismo, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipocalemia no tratada.

Neumonía en pacientes con EPOC: Se ha observado un incremento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoesteroides inhalados. Existe cierta evidencia de un incremento en el riesgo de presentar neumonía con el incremento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente a través de todos los estudios. No hay evidencia clínica concluyente sobre diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados.

Los médicos deben estar atentos al posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC ya que las características clínicas de dichas infecciones se traslapan con los síntomas de exacerbaciones de EPOC.

Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen tabaquismo actual, adultos mayores, índice de masa corporal bajo (IMC) y EPOC severa.

Efectos de los corticoesteroides sistémicos: Cualquier corticosteroide inhalado puede producir efectos sistémicos, particularmente cuando se prescriben dosis altas durante periodos de tiempo prolongados. La dosis diaria de TRIMBOW® 100 μg/6 μg/12.5 μg corresponde a una dosis mediana de corticoesteroide inhalado; además, es mucho menos probable que estos efectos ocurran con los corticosteroides inhalados que con corticoesteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen: síndrome de Cushing, características cushingoides, supresión de la función suprarrenal, retraso del crecimiento en niños, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma, y con mayor rareza, una serie de efectos psicológicos y de comportamiento incluyendo hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresión (particularmente en niños). Por lo tanto, es importante que el paciente el paciente acuda a revisiones periódicas y que se reduzca la dosis de corticosteroides inhalados a la dosis mínima que permita un control eficaz del asma.

Al igual que todos los medicamentos inhalados que contien corticosteroides, TRIMBOW® debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o inactiva, infecciones fúngicas y víricas en las vías respiratorias.

Hipocalemia: El tratamiento con β2 agonistas puede provocar hipocalemia potencialmente grave. Esto tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. Se recomienda particular precaución en EPOC grave, ya que la hipoxia puede potenciar este efecto. El tratamiento concomitante con otros medicamentos como los derivados de xantinas, esteroides y diuréticos que puedan inducir hipocalemia, también puede potenciarla. Se recomienda precaución cuando se utilizan varios broncodilatadores de rescate. En estos casos, se recomienda monitorear los niveles séricos de potasio.

Hiperglucemia: La inhalación de formoterol podría provocar un aumento en los niveles de glucosa en sangre, por lo tanto, en pacientes con diabetes este parámetro debe controlarse de forma estricta.

Efecto anticolinérgico: El glicopirronio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, hiperplasia prostática o retención urinaria. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas del glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda suspender el uso de TRIMBOW® y contactar a su médico inmediatamente en caso de que se presente cualquiera de estos signos o síntomas. Además, debido al efecto anticolinérgico del glicopirronio, no se recomienda la administración concomitante a largo plazo de TRIMBOW® con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos.

Pacientes con Insuficiencia renal grave: En pacientes con insuficiencia renal grave, incluyendo aquellos con nefropatía terminal que requieren diálisis, especialmente si está asociada a una reducción de peso corporal significativa, sólo se debe utilizar TRIMBOW® si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Se debe monitorear a estos pacientes para identificar posibles reacciones adversas.

Pacientes con Insuficiencia hepática grave: En pacientes con insuficiencia hepática grave, solamente se debe utilizar TRIMBOW® si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Se debe monitorear a estos pacientes para identificar posibles reacciones adversas.

Prevención de infecciones orofaríngeas: Para reducir el riesgo de infección orofaríngea por cándida, se debe aconsejar a los pacientes enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua sin tragarla y/o cepillarse los dientes después de inhalar la dosis prescrita.

Alteraciones visuales: Podrían reportarse alteraciones visuales con el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas que pueden incluir cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha reportado tras el uso de corticoesteroides sistémicos y tópicos.

Reducción del tratamiento: Un médico debe reevaluar periódicamente a los pacientes, de modo que sus dosis de beclometasona/formoterol/glicopirronio sigan siendo óptimas y solo se modifiquen por recomendación médica. Las dosis se deben reducir progresivamente a las dosis más bajas con la que se mantenga un control efectivo de los síntomas de asma.

Excipientes: Este medicamento contiene 8,856 mg de etanol por disparo, que equivale a 17,712 mg por dosis de dos disparos. Existe una posibilidad teórica de interacción en los pacientes particularmente sensibles tratados con disulfiram o metronidazol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología

Pacientas a partir de los 18 años: La dosis recomendada es de dos inhalaciones de TRIMBOW® dos veces al día.

La dosis máxima es dos inhalaciones de TRIMBOW® dos veces al día.

Se debe aconsejar a los pacientes que usen TRIMBOW® todos los días, aunque estén asintomáticos. Si aparecen síntomas en el periodo comprendido entre las dosis, se recomienda utilizar un agonista β2 de acción corta inhalado para su alivio inmediato.

Asma: Al escoger la presentación inicial de Trimbow (100/6/12.5 microgramos), se deben tener en consideración la gravedad de la enfermedad del paciente y el tratamiento recibido anteriormente para el asma, incluida la dosis de corticoesteroide inhalado, así como el estado actual del paciente en cuanto a control de los síntomas del asma y el riesgo de futuras exacerbaciones.

Reducción del tratamiento: Un médico debe reevaluar periódicamente a los pacientes, de modo que las dosis de beclometasona/formoterol/glicopirronio sigan siendo óptimas y solo se modifiquen por recomendación médica. Las dosis se deben reducir progresivamente a las dosis más bajas con las que se mantiene un control efectivo de los síntomas del asma.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (igual o superior a 65 años).

Insuficiencia renal: La dosis recomendada de TRIMBOW® se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el uso de TRIMBOW® en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal que requieran diálisis, especialmente si está asociada con una reducción de peso corporal significativa, solamente debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Insuficiencia hepática: No existen datos relevantes sobre el uso de TRIMBOW® en pacientes con insuficiencia hepática grave y el medicamento debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Población pediátrica:

EPOC: El uso de TRIMBOW® en la población pediátrica (de edad inferior a 18 años) para la indicación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no es propiado.

Este producto no debe utilizarse en población pediátrica.

Asma: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de TRIMBOW® en la población pediátrica (menor de 18 años de edad). No se dispone de datos.

Vía de administración: Es para uso bucal mediante para inhalación.

Para asegurar la administración adecuada del medicamento, el profesional de la salud debe mostrar al paciente cómo utilizar el inhalador correctamente y también debe revisar regularmente que la técnica de inhalación del paciente sea adecuada. Se debe recomendar al paciente leer el instructivo cuidadosamente y seguir las instrucciones de uso tal como aparecen en el instructivo.

TRIMBOW® está provisto de un contador de dosis o indicador de dosis en la parte de atrás del inhalador, el cual muestra cuántas dosis quedan. Para los envases de 60 y 120 dosis, cada vez que el paciente presiona el dispositivo se libera un disparo de aerosol y el contador disminuye un número.

Se debe advertir a los pacientes que no deben dejar caer el inhalador, ya que esto puede provocar que el contador avance.

Instrucciones de uso

Preparación del inhalador: Antes de utilizar el inhalador por primera vez, el paciente debe liberar una dosis en el aire para asegurarse de que el inhalador funciona apropiadamente (preparación). Antes de la preparación de los envases de 60 o 120 dosis, el contador/indicador debe mostrar 61 o 121 respectivamente. Después de la preparación, el contador/indicador debe mostrar 60 o 120.

Uso del inhalador: Los pacientes deben estar de pie o sentados en posición vertical para utilizar el inhalador. Se deben seguir los siguientes pasos. IMPORTANTE: los pacientes no deben realizar los pasos del 2 al 5 demasiado rápido.

1. Retirar la tapa protectora de la boquilla y revisar que la boquilla esté limpia y libre de polvo y suciedad o de cualquier objeto extraño.

2. Deberá exhalar lentamente y tan profundo cómo sea cómodo para vaciar sus pulmones.

3. Debe sostener el inhalador de manera vertical con el cuerpo del mismo hacia arriba y colocar la boquilla entre sus dientes sin morder. Debe colocar los labios alrededor de la boquilla, con la lengua plana debajo de ésta.

4. Al mismo tiempo, los pacientes deben inhalar lenta y profundamente por la boca hasta que los pulmones estén llenos de aire (esto debe tomar aproximadamente 4-5 segundos). Inmediatamente después de empezar a inhalar, los pacientes deben presionar firmemente hacia abajo la parte superior del envase para liberar un disparo.

5. A continuación, Los pacientes deben aguantar la respiración durante un tiempo cómodamente posible, después retirar el inhalador de la boca y exhalar lentamente. Los pacientes no deben exhalar dentro del inhalador.

6. Los pacientes deben revisar el contador de dosis o el indicador de dosis para asegurarse de que el contador se haya movido como corresponde.

Para inhalar la segunda dosis, los pacientes deben mantener el inhalador en posición vertical durante aproximadamente 30 segundos y repetir los pasos 2 al 6.

Si después de la inhalación se observa aire escapando por la parte superior del inhalador o de las comisuras de los labios, el procedimiento debe repetirse a partir del paso 2.

Después de su uso, los pacientes deben cerrar el inhalador con la tapa protectora de la boquilla y revisar el contador de dosis.

Después de inhalar, los pacientes deben enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua sin tragarla o cepillarse los dientes.

Cuándo adquirir un inhalador nuevo: Se debe aconsejar a los pacientes adquirir un inhalador nuevo cuando el contador o el indicador de dosis muestren el número 20. Deben dejar de utilizar el inhalador cuando el contador o el indicador muestren 0 ya que los disparos que queden en el dispositivo pueden no ser suficientes para liberar una dosis completa.

Instrucciones adicionales para grupos pacientes de específicos: Para pacientes con manos débiles puede ser más fácil sostener el inhalador con ambas manos. Por lo tanto, los dedos índices deben colocarse en la parte superior del envase del inhalador y ambos pulgares en la base del inhalador.

Los pacientes a quienes les sea difícil sincronizar la activación del disparo con la inhalación de aire pueden utilizar un dispositivo espaciador AeroChamber Plus, después de su correcta limpieza como se describe en el instructivo correspondiente. El médico debe indicarle el uso y cuidado adecuado del inhalador y el espaciador y revisar su técnica para asegurar la entrega óptima del medicamento inhalado a los pulmones. Los pacientes pueden lograr esto utilizando el espaciador con una inhalación continua, lenta y profunda a través del mismo, sin ninguna demora entre la activación y la inhalación. De manera alternativa, los pacientes pueden simplemente inhalar y exhalar (por la boca) después de la activación, como se indica en el instructivo del espaciador, para obtener el medicamento.

Uso con un espaciador: Los datos farmacocinéticos de dosis únicas han demostrado que, en comparación con el uso rutinario sin un dispositivo espaciador, el uso de TRIMBOW® con el dispositivo espaciador AeroChamber Plus incrementó la exposición sistémica total (AUC0-t) al glicopirronio. Sin embargo, los datos de seguridad disponibles de los de estudios clínicos a largo plazo no han reportado ningún tema de seguridad relevante.

Limpieza: Para la limpieza habitual del inhalador, los pacientes deben retirar la tapa de la boquilla y limpiar el exterior y el interior de la boquilla con un trapo seco. No deben retirar el envase del inhalador y no deben usar agua u otros líquidos para limpiar la boquilla.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Una sobredosis de TRIMBOW® puede producir signos y síntomas por las acciones de los componentes individuales, incluyendo aquellos vistos con sobredosis de otros agonistas β2 agonistas u anticolinérgicos y consistentes con los efectos de clase conocidos de los corticoesteroides inhalados. En caso de sobredosis, se recomienda manejo sintomático y monitoreo continuo del paciente.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco y dispositivo inhalador con contador de dosis con 60 o 120 dosis (100 μg/6 μg/12.5 μg/dosis) e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Instrucciones para el distribuidor y puntos de venta (Farmacias): Conservar el medicamento a temperatura de refrigeración entre 2°C y 8°C.

No congelar.

Al momento de dispensar el medicamento al paciente, deberá romper la cadena fría por lo que no es necesario entregar material refrigerante y/o hielera.

Deberá indicar al paciente que debe conservar el medicamento a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Instrucciones para el paciente: Deberá conservar el medicamento a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Consérvese en un lugar fresco y seco.

No refrigerar.

No congelar.

Anotar la fecha de adquisición en la caja del medicamento.

Presentación de 60 dosis: No use el producto después de 2 meses a partir de la fecha de adquisición o después de la fecha de caducidad. Lo que suceda primero.

Presentación de 120 dosis: No use el producto después de 3 meses a partir de la fecha de adquisición o después de la fecha de caducidad. Lo que suceda primero.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Leer instructivo anexo antes de utilizar este medicamento. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Recomendado para adultos de 18 años y mayores. No perforar el envase. PELIGRO-INFLAMABLE. No se use cerca del fuego o flama. No fume o encienda flama cuando se aplique. No exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes ni se perfore o lo arroje al fuego. Evite el contacto con los ojos. El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia sólo debe ser considerado si los beneficios esperados sobrepasan los riesgos potenciales. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo estricta responsabilidad del médico.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y al correo

farmacovigilancia.mx@chiesi.com

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