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PLM-Logos
Bandera México
TRIMBOW Aerosol
Marca

TRIMBOW

Sustancias

BECLOMETASONA, BROMURO DE GLICOPIRRONIO, FORMOTEROL

Forma Farmacéutica y Formulación

Aerosol

Presentación

1 Caja, 1 Dispositivo inhalador, 120 Dosis, 100/6/12.5 µg/µg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Aerosol
Cada dosis de AEROSOL para inhalación contiene:
Dipropionato de beclometasona anhidro 100 μg
Fumarato de formoterol dihidratado extrafino 6 μg
Bromuro de glicopirronio 12.5 μg

Cada dosis medida (la dosis que sale de la válvula) contiene 100 μg de dipropionato de beclometasona, 6 μg de fumarato de formoterol dihidratado y 10 μg de glicopirronio (en forma de 12,5 μg bromuro de glicopirronio).

Cada dosis liberada (la dosis que sale del inhalador) contiene 87 μg de dipropionato de beclometasona, 5 μg de fumarato de formoterol dihidratado y 9 μg de glicopirronio (en forma de 11 μg bromuro de glicopirronio)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

TRIMBOW® está indicado para el tratamiento sintomático y la reducción de exacerbaciones en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) GOLD estadio C y D y que están en riesgo de exacerbaciones:

- a pesar de tener tratamiento regular con corticoesteroides y broncodilatadores inhalados o solamente broncodilatadores; o

- elegibles para tratamiento inhalado triple con corticoesteroides, agonistas beta 2 de acción prolongada y antagonistas muscarínicos de acción prolongada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico:
Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos. Código ATC: R03AL09.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: TRIMBOW® contiene dipropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio en una formulación en solución que genera un aerosol con partículas extrafinas con una mediana de diámetro de masa aerodinámica (MMAD) promedio de aproximadamente 1.1 micrómetros y codepósito de los tres componentes. Las partículas en aerosol de TRIMBOW® son en promedio mucho más pequeñas que las partículas distribuidas en formulaciones no extrafinas. Para dipropionato de beclometasona, esto tiene como resultado un efecto más potente que las formulaciones con una distribución de partículas de tamaño no extrafino (100 μg de dipropionato de beclometasona extrafino en TRIMBOW® son equivalentes a 250 μg de dipropionato de beclometasona en una formulación no extrafina).

Dipropionato de beclometasona: Dipropionato de beclometasona administrado por inhalación en las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoide en los pulmones. Los glucocorticoides se utilizan comúnmente para la supresión de la inflamación en enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias tales como la EPOC. Su acción está mediada por la unión a receptores glucocorticoideos en el citoplasma, lo que origina un aumento de la transcripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias.

Formoterol: Formoterol es un agonista adrenérgico beta 2 que produce una relajación del músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. El efecto broncodilatador aparece rápidamente, en un plazo de 1-3 minutos después de la inhalación y tiene una duración de 12 horas después de una sola dosis.

Glicopirronio: Glicopirronio es un antagonista del receptor muscarínico (anticolinérgico) de acción prolongada y de alta afinidad cuando es utilizado para inhalación como tratamiento broncodilatador para EPOC. El glicopirronio trabaja bloqueando la acción broncoconstrictora de acetilcolina en las células de músculo liso en las vías respiratorias, lo que provoca su dilatación. El bromuro de glicopirronio es un antagonista de alta afinidad de los receptores muscarínicos con una selectividad más de 4 veces mayor para los receptores M3 humanos que para el receptor M2 humano, tal como se ha demostrado.

Eficacia y seguridad clínica: El programa de desarrollo clínico Fase III para EPOC incluyó dos estudios controlados con fármaco activo de 52 semanas de duración. En el estudio TRILOGY se comparó TRIMBOW® con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6 μg dos inhalaciones dos veces al día (1,368 pacientes aleatorizados). En el estudio TRINITY se comparó TRIMBOW® con tiotropio 18 μg polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día; además, se compararon los efectos con una combinación triple por separado formada por una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol 100/6 μg dos inhalaciones dos veces al día más tiotropio 18 μg polvo para inhalación (cápsula dura), una inhalación una vez al día (2,691 pacientes aleatorizados). Ambos estudios se realizaron en pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC con una limitación del flujo aéreo grave a muy grave (VEF1 menor al 50% del predicho), puntuación de 10 o más en la prueba CAT (COPD Assessment Test) de evaluación de los síntomas en la EPOC y al menos una exacerbación de EPOC en el año anterior. Los dos ensayos incluyeron aproximadamente un 20% de pacientes que utilizaron el espaciador AeroChamber Plus.

Reducción de las exacerbaciones de la EPOC: Comparado con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, TRIMBOW® redujo en 23% la tasa de exacerbaciones moderadas/graves en un periodo de 52 semanas (índice: 0.41 frente a 0.53 eventos por paciente/año; p = 0.005). Comparado con tiotropio, TRIMBOW® redujo en 20% la tasa de exacerbaciones moderadas/graves en un periodo de 52 semanas (índice: 0.46 frente a 0.57 eventos por paciente/año; p = 0.003). Comparado con tiotropio, TRIMBOW® también redujo la tasa de exacerbaciones graves (es decir, excluyendo las exacerbaciones moderadas) en 32% (índice: 0.067 frente a 0.098 eventos por paciente/año; p = 0.017). No se observaron diferencias al comparar TRIMBOW® con la combinación triple por separado (tasa de exacerbaciones moderadas/graves: 0,46 frente a 0,45 eventos por paciente/año).

Además, en comparación tanto con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol como con el tiotropio, TRIMBOW® prolongó significativamente el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación (hazard ratio) razón de riesgo instantáneo: 0,80 y 0,84, respectivamente; p = 0,020 y 0,015, respectivamente), sin diferencias entre TRIMBOW® y la combinación triple por separado (hazard ratio) razón de riesgo instantáneo: 1,06).

Efectos sobre la función pulmonar

VEF
1 pre-dosis: Comparado con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, TRIMBOW® mejoró el VEF1 previo a la dosis en 81 ml después de 26 semanas de tratamiento y en 63 ml después de 52 semanas de tratamiento. Comparado con tiotropio, TRIMBOW® mejoró el VEF1 previo a la dosis en 51 ml después de 26 semanas de tratamiento y en 61 ml después de 52 semanas de tratamiento. Estas mejorías fueron estadísticamente (p < 0.001). No se observaron diferencias al comparar TRIMBOW® con la combinación triple por separado (diferencia de 3 ml en el VEF1 previo a la dosis tras 52 semanas de tratamiento).

VEF1 2 horas post-dosis: Comparado con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol, TRIMBOW® mejoró significativamente el VEF1 2 horas después de la dosis en 117 ml después de 26 semanas de tratamiento y en 103 ml después de 52 semanas de tratamiento (p < 0.001). Este criterio de valoración solamente se midió en el estudio TRILOGY.

Capacidad inspiratoria (CI): Comparado con tiotropio, TRIMBOW® mejoró significativamente la CI en 39 ml (p=0.025) y 60 ml (p=0.001) después de 26 y 52 semanas de tratamiento, respectivamente. Se observaron efectos similares cuando se comparó TRIMBOW® con la combinación triple por separado. Este criterio de valoración solamente se midió en el estudio TRILOGY.

Resultados sintomáticos: TRIMBOW® mejoró significativamente la disnea (medida como el Índice de Disnea de Transición – TDI – puntuación focal) después de 26 semanas de tratamiento en comparación con los valores iniciales (por 1.71 unidades; p < 0.001), pero la diferencia media ajustada versus una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol no fue estadísticamente significativa (0.21 unidades; p = 0.160). Un análisis de pacientes que respondieron al tratamiento mostró que un porcentaje significativamente mayor de pacientes tuvo una mejoría clínicamente significativa (calificación focal igual o mayor a 1) después de 26 semanas de tratamiento con TRIMBOW® que con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol (57.4% versus 51.8%; p = 0.027). El TDI solamente se midió en el estudio TRILOGY.

TRIMBOW® también fue significativamente superior estadísticamente tanto a una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol como a tiotropio en términos de mejoría en la calidad de vida (medida como la puntuación total en el SGRQ [Cuestionario Respiratorio Saint George]).

Un análisis de pacientes que respondieron al tratamiento mostró que un porcentaje significativamente mayor de pacientes tuvieron una mejoría clínicamente significativa (reducción versus los valores iniciales igual o mayor a 4) después de 26 y 52 semanas con TRIMBOW® que con una combinación fija de dipropionato de beclometasona y formoterol más tiotropio.

Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con TRIMBOW® en todos los subgrupos de la población pediátrica en EPOC.

Propiedades farmacocinéticas

Relacionadas con
TRIMBOW®: La exposición sistémica al dipropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio se investigó en un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos. El estudio comparó los datos obtenidos después del tratamiento con una sola dosis de TRIMBOW® (4 inhalaciones de 100/6/25 μg, una formulación no comercializada con el doble de la concentración aprobada de glicopirronio) o una sola dosis de la combinación por separado de dipropionato de beclometasona/formoterol (4 inhalaciones de 100/6 μg) más glicopirronio (4 inhalaciones de 25 μg). La concentración plasmática máxima y la exposición sistémica del metabolito activo principal de dipropionato de beclometasona (17-monopropionato de beclometasona) y de formoterol fueron similares después de la administración de la combinación fija o por separado. Para glicopirronio, la concentración plasmática máxima fue similar después de la administración de la combinación fija o por separado, mientras que la exposición sistémica fue ligeramente mayor después de la administración de TRIMBOW® que con la combinación por separado. Este estudio también investigó la interacción farmacocinética potencial entre los componentes activos de TRIMBOW® mediante la comparación de los datos farmacocinéticos obtenidos después de una sola dosis de la combinación por separado o después de una sola dosis de los componentes individuales dipropionato de beclometasona/ formoterol o glicopirronio. No hubo evidencia clara de interacción farmacocinética; sin embargo, la combinación por separado mostró niveles de formoterol y glicopirronio ligeramente mayores de manera transitoria inmediatamente después de la administración en comparación con los componentes individuales. Es de destacar que el componente individual glicopirronio, formulado como inhalador a presión de dosis medida, que se utilizó en los estudios farmacocinéticos, no se encuentra disponible comercialmente.

Una comparación entre estudios mostró que la farmacocinética de 17-monopropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio es similar en pacientes con EPOC y en voluntarios sanos.

Efecto de un espaciador: El uso de TRIMBOW® con el espaciador AeroChamber Plus en pacientes con EPOC incrementó la disponibilidad pulmonar de 17-monopropionato de beclometasona, formoterol y glicopirronio (la concentración plasmática máxima aumentó en 15%, 58% y 60% respectivamente). La exposición sistémica total (determinada mediante el ABC0-t) se redujo ligeramente para 17-monopropionato de beclometasona (en 37%) y formoterol (en 24%), mientras que se incrementó para glicopirronio (en 45%).

Efecto de la insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve a grave no afectó a la exposición sistémica (ABC0-t) al dipropionato de beclometasona, a su metabolito 17 monopropionato de beclometasona ni al formoterol. En el caso del glicopirronio, no hubo repercusión en los sujetos con insuficiencia renal leve y moderada. Sin embargo, en los sujetos con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2), se observó un aumento hasta por 2,5 de la exposición sistémica total, como consecuencia de una reducción significativa de la cantidad excretada en la orina (una reducción de aproximadamente el 90 % del aclaramiento renal del glicopirronio).

Las simulaciones realizadas con un modelo farmacocinético mostraron que incluso cuando las covariables presentaban valores extremos (peso corporal inferior a 40 kg y tasa de filtración glomerular concomitante inferior a 27 ml/min/1,73 m2), la exposición a los principios activos de TRIMBOW® seguía encontrándose en un intervalo de aproximadamente por 2,5 en comparación con la exposición en un paciente típico con valores de covariables medianos.

Relacionadas con dipropionato de beclometasona: Dipropionato de beclometasona es un profármaco con una afinidad débil de unión al receptor de glucocorticoides que se hidroliza mediante enzimas esterasas para convertirse en el metabolito activo 17-monopropionato de beclometasona, el cual tiene una actividad antiinflamatoria tópica más potente que el profármaco dipropionato de beclometasona.

Absorción, distribución y biotransformación: El dipropionato de beclometasona inhalado se absorbe rápidamente a través de los pulmones; antes de la absorción hay una conversión extensa a 17-monopropionato de beclometasona mediante enzimas esterasas que se encuentran en la mayoría de los tejidos. La disponibilidad sistémica del metabolito activo proviene de la absorción pulmonar (36%) y de la absorción gastrointestinal de la dosis ingerida. La biodisponibilidad de dipropionato de beclometasona ingerido es insignificante; sin embargo, la conversión presistémica a 17-monopropionato de beclometasona tiene como resultado que el 41% de la dosis se absorba como el metabolito activo. Hay un incremento aproximadamente lineal en la exposición sistémica al incrementar la dosis inhalada. La biodisponibilidad absoluta después de la inhalación es de aproximadamente 2% y 62% de la dosis nominal para dipropionato de beclometasona sin cambios y 17-monopropionato de beclometasona, respectivamente. Después de la administración intravenosa, la disposición de dipropionato de beclometasona y su metabolito activo se caracteriza por una depuración plasmática alta (150 y 120 L/h respectivamente), con un pequeño volumen de distribución en estado estacionario para dipropionato de beclometasona (20 L) y una distribución tisular mayor para su metabolito activo (424 L). La unión a proteínas plasmáticas es moderadamente alta.

Eliminación: La excreción fecal es la vía principal de eliminación de dipropionato de beclometasona principalmente como metabolitos polares. La excreción renal de dipropionato de beclometasona y sus metabolitos es insignificante. La semivida de eliminación terminal es 0.5 horas y 2.7 horas para dipropionato de beclometasona y 17-monopropionato de beclometasona, respectivamente.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de dipropionato de beclometasona en pacientes con insuficiencia hepática aún no se ha estudiado; sin embargo, ya que dipropionato de beclometasona sufre un metabolismo muy rápido mediante las enzimas esterasas presentes en el fluido intestinal, el suero, los pulmones y el hígado para formar los productos más polares 21-monopropionato de beclometasona, 17-monopropionato de beclometasona y beclometasona, no se espera que la insuficiencia hepática modifique la farmacocinética y el perfil de seguridad de dipropionato de beclometasona.

Relacionadas con el formoterol

Absorción y distribución:
Después de la inhalación, el formoterol se absorbe tanto en los pulmones como en el tubo digestivo. La fracción de dosis inhalada que se ingiere después de la administración con un inhalador de dosis medida puede oscilar entre 60% y 90%. Por lo menos 65% de la fracción ingerida se absorbe a través del tubo digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas del principio activo sin cambios ocurren entre 0.5 y 1 hora después de la administración oral.

La unión de formoterol a las proteínas plasmáticas es de 61-64% con 34% unido a albúmina. No hubo saturación de unión en el rango de concentración obtenido con dosis terapéuticas. La semivida de eliminación determinada después de la administración oral es de 2-3 horas. La absorción de formoterol es lineal después de la inhalación de 12 a 96 μg de formoterol.

Biotransformación: El formoterol se metaboliza ampliamente y la vía prominente involucra una conjugación directa en el grupo hidroxilo fenólico. El conjugado de ácido glucurónico es inactivo. La segunda vía principal involucra la O-desmetilación seguida de una conjugación en el grupo 2"-hidroxilo fenólico. Las isoenzimas de citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 están involucradas en la O-desmetilación de formoterol. El hígado parece ser el sitio principal de metabolismo. Formoterol no inhibe las enzimas CYP450 en concentración terapéuticamente relevantes.

Eliminación: La excreción urinaria acumulada de formoterol después de una sola inhalación de un inhalador de polvo seco se incrementó linealmente en el rango de dosis de 12-96 μg. En promedio, 8% y 25% de la dosis se excretó como formoterol sin cambios y total, respectivamente. Con base en las concentraciones plasmáticas medidas después de la inhalación de una sola dosis de 120 μg por parte de 12 voluntarios sanos, se determinó que la semivida de eliminación terminal media es de 10 horas. Los enantiómeros (R,R) y (S,S) representaron aproximadamente 40% y 60% del principio activo sin cambios excretado en la orina, respectivamente. La proporción relativa de los dos enantiómeros permaneció constante a través del rango de dosis estudiado y no hubo evidencia de acumulación relativa de un enantiómero frente al otro después de la administración repetida. Después de la administración oral, (40 a 80 μg), 6% a 10% de la dosis se recuperó en la orina en forma de principio activo sin cambios en voluntarios sanos; hasta 8% de la dosis se recuperó como glucurónido. Un total de 67% de una dosis oral de formoterol se excreta en la orina (principalmente como metabolitos) y el resto en las heces. El aclaramiento renal de formoterol es de 150 mL/min.

Pacientes con Insuficiencia hepática: La farmacocinética de formoterol no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática; sin embargo, ya que formoterol se elimina principalmente mediante metabolismo hepático, se puede esperar un incremento en la exposición en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Relacionadas con el glicopirronio

Absorción y distribución:
Glicopirronio tiene una estructura de amonio cuaternario que limita su paso a través de las membranas biológicas y produce una absorción gastrointestinal lenta, variable e incompleta. Después de la inhalación de glicopirronio, la biodisponibilidad pulmonar fue de 10.5% (con ingesta de carbón activado) mientras que la biodisponibilidad absoluta fue de 12.8% (sin ingesta de carbón activado), lo cual confirma la limitada absorción gastrointestinal e indica que más del 80% de la exposición sistémica a glicopirronio fue por absorción pulmonar. Después de la inhalación repetida de dos dosis diarias entre 12.5 y 50 μg mediante inhalador de dosis medida presurizado en pacientes con EPOC, el glicopirronio mostró una farmacocinética lineal con poca acumulación sistémica en estado estacionario (índice de acumulación media 2.2-2.5).

El volumen de distribución (Vz) aparente del glicopirronio inhalado fue mayor en comparación con la infusión intravenosa (i.v.) (6420 L versus 323 L), lo cual refleja la eliminación más lenta después de la inhalación.

Biotransformación: El patrón metabólico del glicopirronio in vitro (microsomas hepáticos y hepatocitos de humanos, perros, ratas, ratones y conejos) fue similar entre las distintas especies y la reacción metabólica principal fue la hidroxilación en los anillos de fenilo o de ciclopentilo. Se encontró que CYP2D6 es la única enzima responsable del metabolismo de glicopirronio.

Eliminación: La semivida de eliminación media del glicopirronio en voluntarios sanos fue de aproximadamente 6 horas después de la inyección i.v. mientras que después de la inhalación en pacientes con EPOC osciló entre 5 y 12 horas en estado estacionario. Después de una sola inyección i.v. de glicopirronio, el 40% de la dosis se excretó en la orina en 24 horas. En los pacientes con EPOC a quienes se les administró glicopirronio inhalado repetido dos veces al día, la fracción de la dosis excretada en la orina osciló entre 13,0% y 14.5% en estado estacionario. El aclaramiento renal medio fue similar en todo el rango de dosis estudiado y después de una sola inhalación y de inhalación repetida (rango 281-396 ml/min).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay experiencia o evidencia de problemas de seguridad con el uso del propelente norflurano (HFA134a) durante el embarazo o la lactancia en humanos. Sin embargo, estudios sobre el efecto de HFA134a en la función reproductiva y el desarrollo embriofetal en animales no revelaron efectos adversos clínicamente relevantes.

Embarazo: No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de TRIMBOW® en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se sabe que los glucocorticoides causan efectos en la fase temprana de la gestación, mientras que los simpaticomiméticos beta 2 como el formoterol tienen efectos tocolíticos. Por lo tanto, como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRIMBOW® durante el embarazo y durante el trabajo de parto.

TRIMBOW® se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Los lactantes y recién nacidos de madres tratadas con dosis significativas de TRIMBOW® deben ser monitorizados ante la posibilidad de supresión adrenal.

Lactancia: No existen datos clínicos relevantes sobre el uso de TRIMBOW® durante la lactancia en humanos.

Los glucocorticoides se excretan en la leche materna. Es razonable asumir que el dipropionato de beclometasona y sus metabolitos también se excretan en la leche materna.

Se desconoce si el formoterol o el glicopirronio (incluidos sus metabolitos) pasan a la leche materna, pero se han detectado en la leche de animales lactantes. Los fármacos anticolinérgicos como el glicopirronio podrían suprimir la lactancia.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con TRIMBOW® tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas con TRIMBOW® reportadas con mayor frecuencia fueron candidiasis oral (la cual se presentó en 0.5% de las personas expuestas), que se asocia normalmente a corticoesteroides inhalados; espasmos musculares (0.5%), los cuales se pueden atribuir al componente agonista beta 2 de acción prolongada; boca seca (0.5%), la cual es un efecto anticolinérgico típico.

Tabla de reacciones adversas: El programa de desarrollo clínico de TRIMBOW® se llevó a cabo en pacientes con EPOC moderada, grave o muy grave. Se trató a un total de 2,004 pacientes con dipropionato de beclometasona/fumarato de formoterol dihidratado / glicopirronio 100 μg/6 μg/12.5 μg al régimen de dosis objetivo (dos inhalaciones dos veces al día) en estudios de dosis múltiples.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Reacción adversa

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Neumonía (en pacientes con EPOC)1, faringitis1, candidiasis oral, infección del tracto urinario1, nasofaringitis1

Frecuentes

Gripe1, infección fúngica oral, candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica1, sinusitis1, rinitis1, gastroenteritis1, candidiasis vulvovaginal1

Poco frecuentes

Infección (fúngica) de las vías respiratorias bajas

Raras

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Granulocitopenia1

Poco frecuentes

Trombocitopenia1

Muy raras

Trastornos del sistema inmunológico

Dermatitis alérgica1

Poco frecuentes

Reacciones de hipersensibilidad, incluidos eritema, edema de labios, cara, ojos y faringe

Raras

Trastornos endocrinos

Supresión adrenal1

Muy raras

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipopotasemia1, hiperglucemia1

Poco frecuentes

Disminución del apetito

Raras

Trastornos psiquiátricos

Agitación1

Poco frecuentes

Hiperactividad psicomotora1, trastornos del sueño1, ansiedad1, depresión1, agresividad1, cambios conductuales (predominantemente en niños)1

Frecuencia no conocida

Insomnio

Raras

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Frecuentes

Temblor1, mareo1, disgeusia1, hipoestesia1

Poco frecuentes

Hipersomnio

Raras

Trastornos oculares

Glaucoma1, cataratas1

Muy raras

Trastornos del oído y del laberinto

Otosalpingitis1

Poco frecuentes

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular, prolongación del QT electrocardiográfico, taquicardia, taquiarritmia1, palpitaciones

Poco frecuentes

Angina de pecho (estable1 e inestable), extrasístoles ventriculares1, ritmo nodal, bradicardia sinusal

Raras

Trastornos vasculares

Hiperemia1, rubor1

Poco frecuentes

Extravasación sanguínea, hipertensión

Raras

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disfonía

Frecuentes

Tos, tos productiva1, irritación de garganta, epistaxis1

Poco frecuentes

Broncoespasmo paradójico1, dolor orofaríngeo

Raras

Disnea1

Muy raras

Trastornos gastrointestinales

Diarrea1, sequedad de boca, disfagia1, náuseas1, dispepsia1, sensación de quemazón en los labios1, caries dental1

Poco frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea1, urticaria1, prurito1, hiperhidrosis1

Poco frecuentes

Angioedema1

Raras

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Espasmos musculares, mialgias, dolor en las extremidades1, dolor torácico musculoesquelético1

Poco frecuentes

Retraso en el crecimiento1

Muy raras

Trastornos renales y urinarios

Disuria1, retención urinaria1

Poco frecuentes

Nefritis1

Raras

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga1, astenia1

Poco frecuentes

Edema periférico1

Muy raras

Exploraciones complementarias

Aumento de la proteína C reativa1, aumento del recuento de plaquetas1, aumento de ácidos grasos libres1, aumento de insulina en sangre1, aumento de cuerpos cetónicos en sangre1, disminución del cortisol en sangre1

Poco frecuentes

Aumento de la presión arterial1, disminución de la presión arterial1

Raras

Disminución de la densidad ósea1

Muy raras

1 Reacciones adversas notificadas en la Ficha Técnica o RCP para al menos uno de los componentes individuales, pero no observadas como reacciones adversas en el desarrollo clínico de TRIMBOW®.

Entre las reacciones adversas observadas, las siguientes están típicamente relacionadas con:

Dipropionato de beclometasona: Neumonía, infecciones fúngicas orales, infección fúngica de las vías respiratorias bajas, disfonía, irritación de garganta, hiperglucemia, trastornos psiquiátricos, disminución del cortisol en sangre.

Formoterol: Hipopotasemia, hiperglucemia, temblor, palpitaciones, espasmos musculares, prolongación del QT electrocardiográfico, aumento de la presión arterial, disminución de la presión arterial, fibrilación auricular, taquicardia, taquiarritmias, angina de pecho (estable e inestable), extrasístoles ventriculares, ritmo nodal.

Glicopirronio: Glaucoma, fibrilación auricular, taquicardia, palpitaciones, boca seca, caries dental, disuria, retención urinaria, infección del tracto urinario.

Reporte de reacciones adversas: Es importante el reporte de la sospecha de reacciones adversas después de la autorización de un medicamento. Esto permite el continuo monitoreo del balance riesgo/beneficio del producto. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacción adversa a los correos farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia.mx@chiesi.com.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Farmacología de seguridad: En un estudio de inhalación en perros monitorizados mediante telemetría, el sistema cardiovascular fue uno de los principalmente afectados por efectos agudos de TRIMBOW® (aumento de la frecuencia cardiaca, disminución de la presión arterial, cambios en el ECG con dosis más altas), estando los efectos probablemente relacionados principalmente con la actividad beta 2 adrenérgica del formoterol y la actividad antimuscarínica del glicopirronio. No se hallaron datos indicativos de efectos superaditivos de la combinación triple cuando se comparó con los componentes individuales.

Toxicidad a dosis repetidas: En los estudios de inhalación con TRIMBOW® a dosis repetidas de hasta 13 semanas de duración en ratas y perros, las principales alteraciones observadas guardaron relación con efectos sobre el sistema inmunitario (probablemente debidas a los efectos corticosteroideos sistémicos del dipropionato de beclometasona y de su metabolito activo 17 monopropionato de beclometasona) y sobre el sistema cardiovascular (probablemente relacionadas con la actividad beta 2 adrenérgica del formoterol y con la actividad antimuscarínica del glicopirronio). El perfil toxicológico de la combinación triple reflejó el de los componentes activos individuales sin un aumento relevante de la toxicidad y sin resultados inesperados.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo: El dipropionato de beclometasona/17 monopropionato de beclometasona se consideró responsable de los efectos de toxicidad para la reproducción en las ratas, como reducción de la tasa de concepción, del índice de fertilidad, de los parámetros de desarrollo embrionario temprano (pérdida de implantación), retraso en la osificación e incidencia aumentada de variaciones viscerales, mientras que los efectos tocolóticos y antimuscarínicos, atribuidos a la actividad beta 2 adrenérgica del formoterol y a la actividad antimuscarínica del glicopirronio, afectaron a las ratas gestantes en la fase tardía de la gestación y/o en la fase temprana de la lactancia, provocando una pérdida de las crías.

Genotoxicidad: No se ha evaluado la genotoxicidad de TRIMBOW®, pero los componentes activos individuales carecieron de actividad genotóxica en los sistemas de ensayo convencionales.

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con TRIMBOW®. No obstante, en un estudio de carcinogenicidad por inhalación en ratas de 104 semanas de duración y en un estudio de carcinogenicidad por administración oral en ratones transgénicos Tg.rasH2 de 26 semanas de duración, el bromuro de glicopirronio no mostró potencial carcinogénico y los datos publicados procedentes de estudios a largo plazo realizados con dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol en ratas no indican un potencial carcinogénico clínicamente relevante.

Fertilidad: No se han realizado estudios específicos con TRIMBOW® con respecto a su seguridad para la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales han mostrado deterioro de la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacocinéticas: Dado que el glicopirronio se elimina principalmente por vía renal, podrían producirse interacciones medicamentosas con los medicamentos que afectan a los mecanismos de excreción renal. El efecto de la inhibición del transporte de cationes orgánicos (usando cimetidina como inhibidor sonda de los transportadores OCT2 y MATE1) en los riñones sobre la eliminación del glicopirronio inhalado mostró un aumento limitado de la exposición sistémica total (ABC0-t), del 16%, y una ligera disminución del aclaramiento renal, del 20%, debido a la administración concomitante de cimetidina.

La beclometasona es menos dependiente del metabolismo por CYP3A que algunos otros corticoesteroides y, por lo general, las interacciones son poco probables; no obstante, no puede descartarse la posibilidad de que se produzcan reacciones sistémicas con el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ritonavir, cobicistat) y, por tanto, se recomienda precaución y un control adecuado con el uso de estos medicamentos.

Interacciones farmacodinámicas

Relacionadas con el formoterol:
Se deben evitar los betabloqueadores no selectivos (incluyendo gotas para ojos) en pacientes tratados con formoterol inhalado. Si se administran por razones apremiantes, el efecto de formoterol se verá reducido o suprimido.

El uso concomitante de otros medicamentos beta adrenérgicos puede tener efectos potencialmente aditivos. Por lo tanto, se requiere precaución cuando se prescriban otros medicamentos beta adrenérgicos de manera concomitante con formoterol.

El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, antihistamínicos, inhibidores de la monoaminoxidasa, antidepresivos tricíclicos y fenotiazinas puede prolongar el intervalo QT e incrementar el riesgo de arritmias ventriculares. Además, la L-dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardiaca hacia los simpatomiméticos beta 2.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminoxidasa, incluyendo medicamentos con propiedades similares como furazolidona y procarbazina, pueden precipitar reacciones hipertensivas.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

El tratamiento concomitante con derivados de las xantinas, esteroides o diuréticos puede potenciar un posible efecto hipopotasémico de agonistas beta 2. La hipopotasemia puede incrementar la predisposición a arritmias en pacientes que son tratados con glucósidos cardiacos.

Relacionadas con el glicopirronio: La coadministración a largo plazo de TRIMBOW® con otros medicamentos que contengan anticolinérgicos no ha sido estudiada y por lo tanto no se recomienda.

Excipientes: TRIMBOW® contiene una pequeña cantidad de etanol. Existe un potencial teórico de interacción en pacientes particularmente sensibles que tomen disulfiram o metronidazol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado a la fecha. Sin embargo, algunas reacciones adversas que pueden estar asociadas a alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio son; Hipopotasemia, hiperglucemia, aumento de la proteína C reactiva, aumento del recuento de plaquetas, aumento de ácidos grasos libres, aumento de insulina en sangre, aumento de cuerpos cetónicos en sangre, disminución del cortisol en sangre.

PRECAUCIONES GENERALES:

No apto para uso en episodios agudos: TRIMBOW® no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo o para tratar una exacerbación aguda de la EPOC (es decir, como terapia de rescate).

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones inmediatas de hipersensibilidad después de la administración de TRIMBOW®. Si aparecen signos que sugieran reacciones alérgicas, particularmente angioedema (incluyendo dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la lengua, labios o cara), urticaria o erupción cutánea, se debe suspender TRIMBOW® inmediatamente e instituir un tratamiento alternativo.

Broncoespasmo paradójico: Se puede presentar un broncoespasmo paradójico con un incremento inmediato en las sibilancias y en la disnea después de la administración de la dosis. Esto debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida (de rescate). TRIMBOW® se debe suspender inmediatamente, se debe valorar al paciente e instituir un tratamiento alternativo en caso necesario.

Deterioro de la enfermedad: Se recomienda no suspender abruptamente el tratamiento con TRIMBOW®. Si los pacientes consideran que el tratamiento no es eficaz, deben continuar el tratamiento, pero deben buscar atención médica. El incremento en el uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la condición subyacente y requiere una revaloración del tratamiento. El deterioro repentino y progresivo de los síntomas de EPOC es potencialmente mortal y el paciente debe someterse a una valoración médica urgente.

Efectos cardiovasculares: TRIMBOW® debe utilizarse con precaución en pacientes con arritmias cardiacas, especialmente bloqueo auriculoventricular de tercer grado y taquiarritmias (latido cardiaco acelerado y/o irregular), estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave (particularmente infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva), vasculopatías oclusivas (particularmente arterioesclerosis), hipertensión arterial y aneurisma.

También se debe tener precaución al tratar pacientes que se sospecha o se sabe que tienen una prolongación del intervalo QTc (QTc > 450 milisegundos para hombres, o > 470 milisegundos para mujeres), ya sea congénita o inducida por medicamentos ya que estos pacientes se excluyeron de los ensayos clínicos con TRIMBOW®.

Si se planea una anestesia con anestésicos halogenados, se debe asegurar que TRIMBOW® no se administre por lo menos 12 horas antes del inicio de la anestesia ya que existe el riesgo de arritmias cardiacas.

También se requiere precaución cuando TRIMBOW® se utiliza en pacientes con hipertiroidismo, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada.

Neumonía en pacientes con EPOC: Se ha observado un incremento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoesteroides inhalados. Existe alguna evidencia de riesgo incrementado de neumonía con una dosis de esteroides aumentada, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente entre todos los estudios.

No hay evidencia clínica concluyente sobre diferencias intraclase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados.

Los médicos deben estar atentos al posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC ya que las características clínicas de dichas infecciones coinciden con los síntomas de exacerbación de EPOC.

Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen fumar, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Efectos de corticoesteroides sistémicos: Se pueden presentar efectos sistémicos con cualquier corticoesteroide inhalado, particularmente cuando se prescriben dosis altas durante periodos de tiempo prolongados. La dosis diaria de TRIMBOW® corresponde a una dosis mediana de corticoesteroide inhalado; además, es mucho menos probable que estos efectos ocurran que con corticoesteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen: síndrome de Cushing, características cushingoides, supresión adrenal, retraso del crecimiento, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma, y más raramente, un rango de efectos psicológicos y de comportamiento incluyendo hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresión (particularmente en niños). Por lo tanto, es importante que se revise al paciente de manera regular.

TRIMBOW® debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o inactiva, infecciones fúngicas y víricas en las vías respiratorias.

Hipopotasemia: El tratamiento con agonistas beta 2 puede provocar hipopotasemia potencialmente grave. Esto tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. Se recomienda particular precaución en EPOC grave, ya que la hipoxia puede potenciar este efecto. El tratamiento concomitante con otros medicamentos que puedan inducir hipopotasemia también puede potenciarla, como los derivados de xantinas, esteroides y diuréticos.

También se recomienda precaución cuando se utilizan varios broncodilatadores de rescate. Se recomienda que los niveles de potasio sérico se supervisen en dichas situaciones.

Hiperglucemia: La inhalación de formoterol puede provocar un aumento en los niveles de glucosa en sangre. Por lo tanto, se debe supervisar la glucosa en sangre durante el tratamiento, siguiendo las directrices establecidas en los pacientes con diabetes.

Efecto anticolinérgico: El glicopirronio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática o retención urinaria. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho y se les debe informar que deben suspender el uso de TRIMBOW® y contactar a su médico inmediatamente en caso de que se presente cualquiera de estos signos o síntomas. Además, debido al efecto anticolinérgico del glicopirronio, no se recomienda la administración concomitante a largo plazo de TRIMBOW® con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos.

Pacientes con insuficiencia renal grave: En pacientes con insuficiencia renal grave, incluyendo aquellos con nefropatía terminal que requieren diálisis, especialmente si está asociada a una reducción de peso corporal significativa, sólo se debe utilizar TRIMBOW® si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Se debe supervisar a estos pacientes para identificar posibles reacciones adversas.

Pacientes con Insuficiencia hepática grave: En pacientes con insuficiencia hepática grave, solamente se debe utilizar TRIMBOW® si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Se debe supervisar a estos pacientes para identificar posibles reacciones adversas.

Uso con un espaciador: Los datos farmacocinéticos de dosis únicas han demostrado que, en comparación con el uso rutinario sin un dispositivo espaciador, el uso de TRIMBOW® con el dispositivo espaciador AeroChamber Plus incrementó la exposición sistémica total (ABC0-t) al glicopirronio. Sin embargo, los datos de seguridad disponibles de los de estudios clínicos a largo plazo no han suscitado ningún problema de seguridad relevante.

Prevención de infecciones orofaríngeas: Para reducir el riesgo de infección orofaríngea por candida, se debe aconsejar a los pacientes enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua sin tragarla o cepillarse los dientes después de inhalar la dosis prescrita.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología

Adultos:
La dosis recomendada es de dos inhalaciones de TRIMBOW® dos veces al día.

La dosis máxima es dos inhalaciones de TRIMBOW® dos veces al día.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada:
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (igual o superior a 65 años).

Insuficiencia renal: La dosis recomendada de TRIMBOW® se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, el uso de TRIMBOW® en pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal que requieran diálisis, especialmente si está asociada con una reducción de peso corporal significativa, solamente se debe considerar si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Insuficiencia hepática: No existen datos relevantes sobre el uso de TRIMBOW® en pacientes con insuficiencia hepática grave y el medicamento debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Población pediátrica: El uso de TRIMBOW® en la población pediátrica (de edad inferior a 18 años) para la indicación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no es relevante.

Este producto no debe utilizarse en población pediátrica.

Vía de administración: Es para uso bucal para inhalación.

Para asegurar la administración adecuada del medicamento, el profesional de la salud debe mostrar al paciente cómo utilizar el inhalador correctamente y también debe revisar regularmente que la técnica de inhalación del paciente sea adecuada. Se debe recomendar al paciente leer el instructivo cuidadosamente y seguir las instrucciones de uso tal como aparecen en el instructivo.

Tras la inhalación, los pacientes deben enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua sin tragarla o cepillarse los dientes.

TRIMBOW® está provisto de un contador de dosis o indicador de dosis en la parte de atrás del inhalador, el cual muestra cuántas dosis quedan. Para los envases de 120 dosis, cada vez que el paciente presiona el dispositivo se libera un disparo de aerosol y el contador disminuye un número.

Se debe advertir a los pacientes que no deben dejar caer el inhalador, ya que esto puede provocar que el contador avance.

Instrucciones de uso

Preparación del inhalador:
Antes de utilizar el inhalador por primera vez, el paciente debe liberar una dosis en el aire para asegurarse de que el inhalador funciona apropiadamente (preparación). Antes de la preparación de los envases 120 dosis, el contador/indicador debe mostrar 121 respectivamente. Después de la preparación, el contador/indicador debe mostrar 120.

Uso del inhalador: Los pacientes deben estar de pie o sentados en posición vertical para utilizar el inhalador. Se deben seguir los siguientes pasos. IMPORTANTE: los pacientes no deben realizar los pasos del 2 al 5 demasiado rápido.

1. Los pacientes deben retirar la tapa protectora de la boquilla y revisar que la boquilla esté limpia y libre de polvo y suciedad o de cualquier objeto extraño.

2. Los pacientes deben exhalar lentamente y tan profundo cómo sea cómodo para vaciar sus pulmones.

3. Los pacientes deben sostener el inhalador de manera vertical con el cuerpo del mismo hacia arriba y colocar la boquilla entre sus dientes sin morder. Deben colocar los labios alrededor de la boquilla, con la lengua plana debajo de ésta.

4. Al mismo tiempo, los pacientes deben inhalar lenta y profundamente por la boca hasta que los pulmones estén llenos de aire (esto debe tomar aproximadamente 4-5 segundos). Inmediatamente después de empezar a inhalar, los pacientes deben presionar firmemente hacia abajo la parte superior del envase para liberar un disparo.

5. A continuación, Los pacientes deben aguantar la respiración durante todo el tiempo cómodamente posible, después retirar el inhalador de la boca y exhalar lentamente. Los pacientes no deben exhalar dentro del inhalador.

6. Los pacientes deben revisar el contador de dosis o el indicador de dosis para asegurarse de que el contador se haya movido como corresponde.

Para inhalar la segunda dosis, los pacientes deben mantener el inhalador en posición vertical durante aproximadamente 30 segundos y repetir los pasos del 2 al 6.

Si después de la inhalación se observa aire escapando por la parte superior del inhalador o de las comisuras de los labios, el procedimiento debe repetirse a partir del paso 2.

Después de su uso, los pacientes deben cerrar el inhalador con la tapa protectora para la boquilla y revisar el contador de dosis o el indicador de dosis.

Después de inhalar, los pacientes deben enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua sin tragarla o cepillarse los dientes.

Cuándo adquirir un inhalador nuevo: Se debe aconsejar a los pacientes adquirir un inhalador nuevo cuando el contador o el indicador de dosis muestren el número 20. Deben dejar de utilizar el inhalador cuando el contador o el indicador muestren 0 ya que los disparos que queden en el dispositivo pueden no ser suficientes para liberar una dosis completa.

Instrucciones adicionales para grupos pacientes de específicos: Para pacientes con manos débiles puede ser más fácil sostener el inhalador con ambas manos. Por lo tanto, los dedos índices deben colocarse en la parte superior del envase del inhalador y ambos pulgares en la base del inhalador.

Los pacientes a quienes les sea difícil sincronizar la activación del aerosol con la inspiración de aire pueden utilizar el dispositivo espaciador AeroChamber Plus, después de su correcta limpieza como se describe en el instructivo correspondiente. El médico debe indicarle el uso y cuidado adecuado del inhalador y el espaciador y revisar su técnica para asegurar la entrega óptima del medicamento inhalado a los pulmones. Los pacientes pueden lograr esto utilizando el AeroChamber Plus con una inhalación continua, lenta y profunda a través del espaciador, sin ninguna demora entre la activación y la inhalación. De manera alternativa, los pacientes pueden simplemente inspirar y expirar (por la boca) después de la activación, como se indica en el instructivo del espaciador, para obtener el principio activo.

Limpieza: Para la limpieza habitual del inhalador, los pacientes deben retirar la tapa de la boquilla y limpiar el exterior y el interior de la boquilla con un trapo seco. No deben retirar el envase del inhalador y no deben usar agua u otros líquidos para limpiar la boquilla.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Una sobredosis de TRIMBOW® puede producir signos y síntomas por las acciones de los componentes individuales, incluyendo aquellos vistos con sobredosis de otros agonistas beta 2 u anticolinérgicos y consistentes con los efectos de clase conocidos de los corticoesteroides inhalados. En caso de sobredosis, los síntomas del paciente se deben tratar a manera de soporte con la supervisión apropiada necesaria.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco y dispositivo inhalador con contador de dosis con 120 dosis (100 μg/6 μg/12.5 μg/dosis) e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Instrucciones para el distribuidor: Conservar el medicamento a temperatura de refrigeración entre 2°C y 8°C.

No congelar.

Instrucciones para dispensación del medicamento en punto de venta (farmacias): No dispensar al paciente el medicamento con material refrigerante y/o en hieleras.

Indicar al paciente que conserve el producto para su uso a no más de 25°C.

Instrucciones para el paciente: Almacenar el producto a no más de 25°C.

Consérvese en un lugar fresco y seco.

No refrigerar.

No congelar.

Anotar la fecha de adquisición en la caja del medicamento.

Presentación de 120 dosis: No use el producto después de 4 meses a partir de la fecha de adquisición o después de la fecha de caducidad. Lo que suceda primero.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Leer instructivo anexo antes de utilizar este medicamento. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Recomendado para adultos de 18 años y mayores. No perforar el envase. PELIGRO-INFLAMABLE. No se use cerca del fuego o flama. No fume o encienda flama cuando se aplique. No exponga el envase a los rayos del sol o lugares excesivamente calientes ni se perfore o lo arroje al fuego. Evite el contacto con los ojos. El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia sólo debe ser considerado si los beneficios esperados sobrepasan los riesgos potenciales. El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo estricta responsabilidad del médico.

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