FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Ácido acetilsalicílico 100 mg
Atorvastatina 20 mg
Ramipril 5 mg, 10 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRINOMIA® está indicado para la prevención secundaria de accidentes cardiovasculares en aquellos pacientes en los que esté indicado el uso combinado de ácido acetilsalicílico, Atorvastatina y Ramipril.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones.

Código ATC: CI0BX06.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico inhibe de forma irreversible la agregación plaquetaria. Este efecto en las plaquetas se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa, que inhibe de forma irreversible la síntesis del tromboxano A2 (una prostaglandina que favorece la agregación plaquetaria y la vasoconstricción) en las plaquetas. Este efecto es permanente y suele durar toda la vida de una plaqueta (aproximadamente 8 días).

Paradójicamente, el ácido acetilsalicílico también inhibe la síntesis de la prostaciclina (una prostaglandina que inhibe la agregación plaquetaria, pero con efectos vasodilatadores) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos; este efecto es reversible. En cuanto el ácido acetilsalicílico se ha eliminado de la sangre, las células endoteliales nucleadas vuelven a sintetizar prostaciclina. Como resultado, una dosis diaria única baja de ácido acetilsalicílico (<100 mg/día) inhibe la síntesis de tromboxano A2 en las plaquetas sin alterar considerablemente la síntesis de prostaciclina.

El ácido acetilsalicílico también pertenece al grupo de antiinflamatorios no esteroideos acídicos con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición irreversible de las enzimas de la ciclooxigenasa implicadas en la síntesis de la prostaglandina.

En dosis altas, el ácido acetilsalicílico se utiliza para el tratamiento del dolor leve a moderado, de la elevación de la temperatura corporal y para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como la artritis reumatoide.

Atorvastatina: La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA Reductasa, la enzima responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol se unen en el hígado a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se liberan en el plasma para su distribución a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad para las LDL (receptor LDL).

La atorvastatina reduce el colesterol plasmático y las concentraciones séricas de lipoproteínas al inhibir la HMG-CoA Reductasa y, por tanto, la biosíntesis de colesterol en el hígado, y aumenta el número de receptores LDL en la superficie de las células hepáticas para una mejor captación y catabolismo de las LDL.

La atorvastatina disminuye la formación de LDL y el número de partículas LDL. La atorvastatina aumenta de forma sostenida la actividad de los receptores LDL, junto con un cambio beneficioso en la cantidad de partículas LDL circulantes. La atorvastatina reduce eficazmente el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no suele responder a los fármacos hipolipemiantes.

En un estudio de dosis-respuesta, la atorvastatina demostró que reduce las concentraciones de C-total (30%-46%), C-LDL (41%-61%), apolipoproteína B (34%-50%) y triglicéridos (14%-33%), a la vez que eleva de manera variable el C-HDL y la apolipoproteína A1. Estos resultados se observan en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, formas de hipercolesterolemia no familiar e hiperlipidemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente.

Se ha demostrado que las disminuciones de C-total, C-LDL y apolipoproteína B reducen el riesgo de acontecimientos cardiovasculares y mortalidad cardiovascular.

Ramipril:

Mecanismo de acción: El Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco Ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima conversora de la angiotensina; cininasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, la sustancia vasoconstrictora activa, así como la degradación de la bradiquinina, la sustancia vasodilatadora activa. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina resultan en vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el Ramiprilato reduce la secreción de aldosterona. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza negra (afro-caribeños, población hipertensa por lo general con renina baja) que en pacientes de raza no negra.

Efectos farmacodinámicos:

Propiedades antihipertensivas: La administración de Ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen grandes cambios en el flujo plasmático renal ni en la tasa de filtración glomerular. La administración de Ramipril a pacientes con hipertensión resulta en la reducción de la presión arterial en supino y en bipedestación sin un aumento compensador de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de pacientes, el comienzo del efecto antihipertensivo de una sola dosis se observa entre una y dos horas después de la administración oral. El efecto máximo de una sola dosis suele alcanzarse entre 3 y 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo de una sola dosis dura por lo general 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuado con Ramipril se observa por lo general transcurridas entre tres y cuatro semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene en el tratamiento a largo plazo de dos años de duración.

La suspensión abrupta del Ramipril no conlleva un aumento de rebote rápido y excesivo de la presión arterial.

Insuficiencia cardiaca: Además del tratamiento convencional con diuréticos y glucósidos cardiacos opcionales, se ha demostrado que Ramipril es eficaz en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases II-IV de la New York Heart Association. El fármaco tuvo efectos beneficiosos sobre la hemodinámica cardiaca (disminución de las presiones de llenado de ventrículos izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardiaco y mejora del índice cardiaco). También redujo la activación neuroendócrina.

Eficacia clínica y seguridad:

Prevención cardiovascular/nefroprotección: Se ha llevado a cabo un ensayo preventivo controlado con placebo (el estudio HOPE), en el que se añadió Ramipril al tratamiento estándar en más de 9,200 pacientes. En dicho ensayo se incluyeron pacientes con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de cardiopatía coronaria, ictus o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional como microalbuminuria documentada, hipertensión, aumento del colesterol total, disminución de las lipoproteínas de alta densidad o hábito tabáquico.

El ensayo mostró que el Ramipril, tanto en monoterapia como en combinación, redujo significativamente la incidencia de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares e ictus (eventos principales combinados).

Estudio HOPE: Principales resultados

El ensayo MICRO-HOPE, un subestudio previamente definido dentro del HOPE, investigó el efecto de la adición de Ramipril 10 mg al tratamiento médico que estaban recibiendo los pacientes en comparación con placebo en 3,577 pacientes con un mínimo de ≥55 años (sin límite superior de edad), de los que la mayoría presentaban diabetes mellitus tipo 2 (y como mínimo otro factor de riesgo CV), y que eran normotensos o hipertensos. El análisis principal mostró que 117 (6.5%) participantes con Ramipril y 149 (8.4%) con placebo desarrollaron una nefropatía franca, lo que equivale a una reducción del RR del 24% (IC al 95%, 3-40; p=0.027).

Por otro lado, el ensayo REIN, ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, tuvo como objetivo evaluar el efecto del tratamiento con Ramipril sobre el ritmo de reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 352 pacientes normotensos o hipertensos (de 18 a 70 años) con proteinuria leve (es decir, excreción urinaria media de proteínas >1 y <3 g/24 h) o grave (≥3 g/24 h) por nefropatía no diabética crónica. Ambas subpoblaciones se estratificaron prospectivamente.

El análisis principal de los pacientes con la proteinuria de grado más grave (estrato prematuramente suspendido como consecuencia del beneficio observado en el grupo de Ramipril) mostró que el ritmo medio de reducción de la TFG al mes era menor con Ramipril que con placebo: -0.54 (0.66) vs. -0.88 (1.03) ml/min/mes, p=0.038. Esto es, la diferencia entre los grupos fue de 0.34 [0.03-0.65] al mes y de unos 4 ml/min/año; el 23.1% de los pacientes del grupo de Ramipril alcanzó la variable combinada secundaria de una duplicación de la concentración sérica basal de creatinina y/o nefropatía en fase terminal (necesidad de diálisis o de transplante renal) vs. el 45.5% en el grupo de placebo (p=0.02).

Prevención secundaria tras infarto de miocardio: El ensayo AIRE incluyó a más de 2,000 pacientes con signos clínicos pasajeros/persistentes de insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio documentado. El tratamiento con Ramipril se inició de 3 a 10 días después del infarto de miocardio agudo. Tras un periodo de seguimiento medio de 15 meses, el ensayo mostró que la mortalidad en los pacientes tratados con Ramipril era del 16.9%, mientras que en los pacientes tratados con placebo era del 22.6%, lo que significa una reducción de la mortalidad absoluta del 5.7% y una reducción del riesgo relativo del 27% (IC del 95%, [11-40%]).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.

Propiedades farmacocinéticas:

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico se metaboliza en su principal metabolito activo, ácido salicílico, antes, durante y después de la absorción.

Los metabolitos se eliminan básicamente por los riñones. Además del ácido salicílico, los metabolitos principales del ácido acetilsalicílico son el conjugado de glicina de ácido salicílico (ácido salicilúrico), el éter glucurónido y el éster del ácido salicílico (glucurónido acilsalicílico y salicilfenólico) y el ácido gentísico formado por la oxidación del ácido salicílico y su conjugado de glicina.

La absorción del ácido acetilsalicílico tras la administración oral es rápida y completa, en función de la formulación galénica. De hecho, la hidrólisis del residuo acetil del ácido acetilsalicílico tiene lugar, en cierto grado, durante el paso a través de la mucosa gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 10-20 minutos (ácido acetilsalicílico) o al cabo de 0.3-2 horas, (salicilato total), respectivamente.

La cinética de eliminación del ácido acetilsalicílico depende en gran medida de la dosis, ya que la capacidad de metabolizar el ácido salicílico es limitada (la semivida de eliminación oscila entre 2 y 30 horas). La semivida de eliminación del ácido acetilsalicílico es de apenas unos minutos; la semivida de eliminación del ácido salicílico es de 2 horas después de la administración de una dosis de 0.5 g de ácido acetilsalicílico, 4 horas después de la administración de 1 g y aumenta a 20 h tras una dosis única de 5 g.

La unión a las proteínas plasmáticas en el ser humano depende de la concentración; se ha descrito que los valores oscilan entre el 49% a más del 70% (ácido acetilsalicílico) y del 66% al 98% (ácido salicílico), respectivamente. El ácido salicílico se mide en disolución acuosa y líquido sinovial tras la administración de ácido acetilsalicílico. El ácido salicílico atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

Atorvastatina:

Absorción: La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración plasmática máxima (Cmáx) se alcanza entre 1 y 2 horas después. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. Tras la administración oral, la atorvastatina en comprimidos recubiertos tiene una biodisponibilidad del 95% al 99%, en comparación con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente del 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA Reductasa es aproximadamente del 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático de primer paso.

Distribución: El volumen medio de distribución de la atorvastatina es aproximadamente de 381 l. La atorvastatina se une a proteínas plasmáticas en una proporción ≥98%.

Biotransformación: La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 a derivados ortohidroxilados y parahidroxilados y diversos productos de betaoxidación. Además por otras vías, estos productos continúan metabolizándose por glucuronidación. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA Reductasa por los metabolitos ortohidroxilados y parahidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibidora circulante para la HMG-CoA Reductasa se atribuye a los metabolitos activos.

Eliminación: La atorvastatina se elimina principalmente en la bilis tras sufrir metabolismo hepático y/o extrahepático. Sin embargo, el fármaco no parece estar sometido a una recirculación enterohepática significativa. La semivida de eliminación plasmática media de la atorvastatina en seres humanos es aproximadamente de 14 horas. La semivida de la actividad inhibidora para la HMG-CoA Reductasa es aproximadamente de 20 a 30 horas, debido a la contribución de los metabolitos activos.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina y sus metabolitos activos son mayores en pacientes sanos de edad avanzada que en adultos jóvenes, mientras que el efecto sobre los lípidos es comparable al que se observa en las poblaciones de pacientes más jóvenes.

Población pediátrica: En un estudio abierto de 8 semanas de duración, pacientes pediátricos (6 a 17 años) en estadio 1 de Tanner (N=15) y estadio ≥2 de Tanner (N=24), con hipercolesterolemia familiar heterocigótica y C-LDL basal ≥4 mmol/l, fueron tratados con comprimidos masticables de 5 o 10 mg o con comprimidos recubiertos de 10 o 20 mg, respectivamente, de atorvastatina una vez al día. El peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo de FC poblacional de atorvastatina. El aclaramiento aparente de atorvastatina oral en los pacientes pediátricos parece ser similar al de los adultos, cuando se procede al escalado alométrico por peso corporal. Se observaron disminuciones equiparables de C-LDL y CT en todo el rango de exposiciones a atorvastatina y o-hidroxiatorvastatina.

Sexo: Las concentraciones de atorvastatina y sus metabolitos activos es distinta en hombres y mujeres (mujeres: aproximadamente un 20% mayor para la Cmax y aproximadamente un 10% menor para la AUC). Tales diferencias no tienen significado clínico, lo que resulta en diferencias no clínicamente significativas en el efecto sobre los lípidos en hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: Las enfermedades renales no influyen en las concentraciones plasmáticas o el efecto sobre los lípidos de atorvastatina y sus metabolitos activos.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan considerablemente (aproximadamente 16 veces en la Cmax y aproximadamente 11 veces en la AUC) en pacientes con hepatopatía crónica por alcoholismo (Child-Pugh clase B).

Polimorfismo del SLOC1B1: La captación hepática de todos los inhibidores de la HMG-CoA Reductasa, incluida atorvastatina, implica la actividad del transportador OATP1B1. En pacientes con polimorfismo del SLOC1B1 existe un riesgo de aumento de la exposición a la atorvastatina, que puede llevar a un mayor riesgo de rabdomiolisis. El polimorfismo del gen que codifica el transportador OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con una exposición 2.4 veces mayor a atorvastatina (AUC) que la de los individuos sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible que en estos pacientes esté genéticamente alterada la captación hepática de atorvastatina. Se desconocen las posibles consecuencias sobre la eficacia.

Ramipril:

Absorción: Tras su administración oral, el Ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal; las concentraciones plasmáticas máximas del Ramipril se alcanzan en el plazo de una hora. De acuerdo a los datos de su recuperación urinaria, el grado de absorción es como mínimo del 56% y no se ve influido de manera significativa por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, Ramiprilato, tras la administración oral de 5 mg de Ramipril es del 45%. Las concentraciones plasmáticas máximas del Ramiprilato, el único metabolito activo del Ramipril, se alcanzan de 2 a 4 horas después de la toma del producto. Las concentraciones plasmáticas del Ramiprilato en estado estacionario tras la administración una vez al día de las dosis habituales de Ramipril, se alcanzan aproximadamente al cuarto día de tratamiento.

Distribución: La unión a proteínas séricas del Ramipril es de aproximadamente el 73%, mientras que la del Ramiprilato se encuentra alrededor del 56%.

Metabolismo: El Ramipril se metaboliza casi completamente a Ramiprilato, al éster dicetopiperazina, al ácido dicetopiperazina y a los glucurónidos de Ramipril y Ramiprilato.

Eliminación: La eliminación de los metabolitos es fundamentalmente renal.

Las concentraciones plasmáticas de Ramiprilato se reducen de manera polifásica. Como consecuencia de su unión potente y saturable a la ECA y de su lenta disociación de la enzima, el Ramiprilato muestra una fase de eliminación terminal prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de dosis únicas diarias de Ramipril, la semivida efectiva de las concentraciones de Ramiprilato fue de 13-17 horas con dosis de 5-10 mg y más prolongada con dosis más bajas, de 1.25 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad saturable de la enzima que se une al Ramiprilato.

Una dosis oral única de Ramipril no resultó en niveles detectables de Ramipril y su metabolito en la leche materna. No obstante, se desconoce el efecto de dosis repetidas.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La eliminación renal del Ramiprilato es menor en los pacientes con insuficiencia renal, estando la eliminación del Ramiprilato proporcionalmente relacionada con el aclaramiento de creatinina. Ello resulta en la elevación de las concentraciones de Ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en los sujetos con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión metabólica de Ramipril a Ramiprilato fue más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, por lo que los niveles plasmáticos de Ramipril en estos pacientes estuvieron aumentados. No obstante, las concentraciones máximas de Ramiprilato en estos pacientes no son diferentes de las observadas en sujetos con función hepática normal.

En el estudio de bioequivalencia "ARA-BESD-02-ITQ/1" la formulación PRUEBA (Una cápsula con Atorvastatina, ramipril, ácido acetil salicílico en combinación a dosis fija (20/10/100mg) de Ferrer Internacional S.A. (Grupo Ferrer - España) es bioequivalente con las formulaciones REFERENCIA (Aspirin@ 100, tabletas/Bayer Bitterfeld GmbH, Germany) de ácido acetil salicílico; (Cardyl@ 20 mg comprimidos recubiertos con película, Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH) de atorvastatina. (Acovil@ 10 mg comprimidos, SanofiAventis S.p.A., España) de ramipril. Los intervalos de confianza (90%) del AUCo-t y los rangos de valores C,n** se mostraron completamente dentro de rangos de bioequivalencia. Las pruebas de Schuirmann aplicadas, también permiten concluir que bioequivalencia para los parámetros primarios. Mismos que no se modifican en relación a la farmacocinética por separado de cada fármaco.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes, a otros salicilatos, a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima convertidora de la angiotensina).

- En caso de antecedentes de crisis asmática u otra reacción alérgica al ácido salicílico y a otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos.

- Úlcera péptica recurrente activa o antecedentes y/o hemorragia gástrica/intestinal, u otras clases de hemorragia como hemorragias cerebrovasculares.

- Hemofilia y otros trastornos de la coagulación.

- Insuficiencia hepática y renal graves.

- Insuficiencia cardiaca grave.

- Pacientes en hemodiálisis.

- Tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg.

- El uso concomitante de TRINOMIA® con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2).

- Pacientes con pólipos nasales asociados al asma inducido o exacerbado por el ácido acetilsalicílico.

- Hepatopatía activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasas séricas que excedan en 3 veces el límite superior normal.

- Durante el embarazo y la lactancia y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables.

- Debido al riesgo de rabdomiolisis, tratamiento concomitante con tipranavir o ritonavir.

- Debido al riesgo de rabdomiolisis, tratamiento concomitante con ciclosporina.

- Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o con angioedema previo por inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARAII]).

- Tratamientos extracorpóreos que impliquen el contacto de la sangre con superficies de carga negativa.

- Estenosis bilateral significativa de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en un solo riñón funcional.

- No debe administrarse Ramipril a pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.

- Niños y adolescentes menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: TRINOMIA® está contraindicado durante el embarazo.

No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo. El uso de los inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. Las pruebas epidemiológicas relacionadas con el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no han sido concluyentes, sin embargo no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo.

A menos que el tratamiento continuo con inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que planeen quedarse embarazadas deben recibir otros antihipertensivos con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es adecuado, comenzar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante el segundo y tercer trimestre provocan fetotoxicidad humana (disfunción renal, oligohidroamnios, retraso de la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si la exposición a los inhibidores de la ECA ha tenido lugar a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda la vigilancia de la función renal y el cráneo mediante ecografía. Se debe vigilar cuidadosamente a los recién nacidos cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA para detectar posible hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Durante el primer y el segundo trimestre del embarazo, solo se debe tomar el ácido acetilsalicílico en casos estrictamente necesarios.

La inhibición de la síntesis de las prostaglandinas puede tener efectos negativos sobre el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos de estudios epidemiológicos demuestran un aumento del riesgo de muerte fetal, anomalías cardiacas y gastrosquisis tras la administración de inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas al principio del embarazo. Presumiblemente, el riesgo aumenta en relación con la dosis y la duración del tratamiento.

La experiencia previa con dosis diarias de 50-150 mg de ácido acetilsalicílico administrado a mujeres embarazadas en el segundo y tercer trimestre no ha demostrado inhibición del parto, aumento de la diátesis hemorrágica u oclusión prematura del conducto arterioso.

No hay datos suficientes para respaldar o descartar la asociación del ácido acetilsalicílico con un aumento del riesgo de aborto. Además, tampoco hay datos que demuestren la asociación del ácido acetilsalicílico con malformaciones, aunque no puede descartarse un aumento del riesgo de gastrosquisis.

En un metaanálisis que incluyó 6 estudios de cohortes, 1 estudio aleatorizado y controlado y 15 estudios de casos y controles (Kozer et al., 2002) sobre la relación entre malformaciones y el tratamiento con ácido acetilsalicílico durante el primer trimestre del embarazo, no se observó un aumento significativo del riesgo de malformaciones (índice de probabilidad=1.33; IC del 95%: 0.94-1.89). En el estudio de cohortes más importante se incluyó aproximadamente a 15,000 mujeres embarazadas que habían tomado ácido acetilsalicílico durante el primer trimestre del embarazo.

Los estudios con animales demostraron toxicidad reproductiva con los principios activos del ácido acetilsalicílico, atorvastatina y Ramipril.

Las mujeres que estén planeando quedar embarazadas o que se encuentren en el primer o segundo trimestre del embarazo y que toman ácido acetilsalicílico, deben considerar una duración del tratamiento lo más corta posible.

Durante el tercer trimestre del embarazo, con el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, el feto puede verse expuesto a:

- Toxicidad cardiopulmonar (cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar).

- Insuficiencia renal, que puede llevar a falla renal y oligohidroamnios.

Al final del embarazo, la madre y el feto pueden verse expuestos a:

- Posible prolongación de la hemorragia, un efecto antiagregante que puede producirse incluso a dosis bajas.

- Inhibición de las contracciones uterinas que conducirían a un retraso o prolongación del parto.

No se ha establecido la seguridad de atorvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han descrito raros casos de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA Reductasa. Los estudios con animales han demostrado toxicidad para la reproducción.

El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es una enfermedad crónica y, por lo general, la suspensión de los hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, TRINOMIA® no debe utilizarse en mujeres embarazadas, que estén intentando quedar embarazadas o que sospechen que lo están. El tratamiento con TRINOMIA® debe interrumpirse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada.

Lactancia: Pequeñas cantidades de ácido acetilsalicílico y sus metabolitos pasan a la leche materna. No se sabe si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se dispone de información insuficiente sobre el uso de Ramipril durante la lactancia materna.

Debido a las posibles reacciones adversas graves, las mujeres que tomen TRINOMIA® no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa más común asociada al tratamiento con ácido acetilsalicílico, son las molestias gastrointestinales.

Las úlceras y las hemorragias gastrointestinales son poco frecuentes (menos de 1 caso por cada 100). Las perforaciones del tracto gastrointestinal son muy raras (menos de 1 caso por cada 10,000). Se pueden detectar heces negras o sangre en el vómito (signos de hemorragia gástrica severa).

Las reacciones adversas conocidas con la terapia con Ramipril incluyen tos seca persistente y reacciones debido a la hipertensión.

Las reacciones adversas asociadas a la terapia con Ramipril poco frecuentes (menos de 1 caso por cada 100) incluyen angioedema, insuficiencia renal y hepática. Se ha comunicado neutropenia y agranulocitosis raramente (menos de 1 caso por cada 1,000).

La mialgia (dolor muscular, espasmos musculares, hinchazón de las articulaciones) es una reacción adversa común con el tratamiento con estatinas.

La miopatía y la rabdomiolisis son raras (menos de 1 caso por cada 1,000). La monitorización de la CK debe ser considerada como parte de la evaluación de los pacientes con niveles de CK significativamente elevados al momento basal (>5xLNS).

En la base de datos de ensayos clínicos controlados con placebo sobre atorvastatina, de los 16,066 pacientes tratados (8,755 con atorvastatina frente a 7,311 con placebo) el 5.2% de los que recibieron atorvastatina abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con el 4.0% de los tratados con placebo.

El 2.5% de los pacientes que recibían atorvastatina tuvó un incremento de la CK superiores a 3 veces el LSN, similar a lo observado con otros inhibidores de la HMG-CoA Reductasa en los ensayos clínicos. El 0.4% de los pacientes tratados con atorvastatina tuvieron un incremento > a 10 veces el LSN.

Tabla 3: Resumen tabulado de reacciones adversas.

Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 < 1/100); raras (≥ 1/10,000 < 1/1000); muy raras (≥ 1/10,000) frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

El estudio de bioequivalencia ARA-BESD-02-ITQ/12 arrojó los siguientes datos de seguridad al comparar las formulaciones de referencia y de TRINOMIA®, se reportaron 21 efectos adversos, de los cuales 20 tuvieron intensidad leve y uno con intensidad moderada. No se observaron eventos adversos serios, el total de eventos adversos presentados durante el estudio mostró recuperación completa al término del mismo.

Eventos adversos observados en el estudio ARA-BESD-02-ITQ/12, los cuales se muestran como tabla de eventos de acuerdo al Sistema de Órganos y Sistemas de MedDRA

Tratamiento TRINOMIA®:

n=103

Tratamiento REFERENCIA:

n=101

Las reacciones adversas del presente estudio no modifican la incidencia mostrada en la tabla 3: Resumen tabulado de reacciones adversas.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Ácido acetilsalicílico: El perfil de seguridad preclínica del ácido acetilsalicílico está bien documentado. En estudios con animales, no se ha demostrado que los salicilatos causen lesiones orgánicas, excepto en el riñón a dosis altas.

El ácido acetilsalicílico se ha analizado ampliamente in vitro e in vivo para detectar posibles efectos mutágenos. En su totalidad, los resultados no indican ninguna sospecha de efecto mutágeno. Lo mismo es válido para los estudios en los que se investiga la posibilidad de efectos carcinógenos.

En estudios con animales, se han descrito en varias especies los efectos teratógenos de los salicilatos. Se han documentado alteraciones de la implantación, efectos fetotóxicos y embriotóxicos y deterioro de la capacidad de aprendizaje en la descendencia con exposición prenatal.

Atorvastatina: En un ensayo in vivo y en una batería de 4 pruebas in vitro, la atorvastatina no tuvo efectos mutágenos ni clastogénicos. La atorvastatina no demostró efecto carcinógeno en ratas, pero en altas dosis (de 6 a 11 veces la AUC0-24h alcanzada en seres humanos a las dosis máximas recomendadas), se observaron en ratones adenomas hepatocelulares en los machos y carcinomas hepatocelulares en las hembras.

Se dispone de pruebas procedentes de estudios experimentales con animales de que los inhibidores de la HMG-CoA Reductasa pueden afectar al desarrollo del embrión o el feto. En ratas, conejos y perros, la atorvastatina no afectó a la fertilidad ni tuvo efectos teratógenos; sin embargo, a dosis tóxicas para la madre se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de la progenie en ratas se retrasó y se redujo la supervivencia posnatal con la exposición de las madres a dosis altas de atorvastatina. En ratas, se ha demostrado la transferencia placentaria. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en ratas son similares a las de la leche. No se sabe si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.

Ramipril: Se ha demostrado que la administración oral de Ramipril carece de toxicidad aguda en roedores y perros. Se han realizado estudios de administración oral crónica en ratas, perros y monos. En las tres especies se han constatado alteraciones de los electrólitos plasmáticos y de la biometría hemática.

Como expresión de la actividad farmacodinámica del Ramipril, se ha observado un aumento pronunciado del aparato yuxtaglomerular en perros y monos con dosis diarias de 250 mg/kg/día. Ratas, perros y monos toleraron bien las dosis de 2 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos perjudiciales. Se observaron daños renales irreversibles en ratas jóvenes a las que se les administró una dosis única de Ramipril.

Los estudios sobre toxicología reproductiva en ratas, conejos y monos no demostraron ninguna propiedad teratógena. En ratas, no afectó a la fertilidad de hembras o machos. La administración de Ramipril a ratas hembra durante el periodo fetal y la lactancia indujo lesiones renales irreversibles (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia con dosis diarias iguales o superiores a 50 mg/kg de peso corporal.

Los extensos análisis de mutagenicidad realizados con varios ensayos no han demostrado que Ramipril tenga características genotóxicas o mutágenas. Los estudios de carcinogénesis a largo plazo en ratones y ratas no demostraron ningún efecto carcinogénico.

Fertilidad: Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ácido acetilsalicílico:

Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:

- Efecto sobre el ácido acetilsalicílico por la coadministración de otros fármacos

Otros inhibidores de la agregación plaquetaria: Los inhibidores de la agregación plaquetaria como ticlopidina y clopidogrel pueden prolongar el tiempo de coagulación.

Otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos: Estos fármacos aumentan el riesgo de hemorragia y úlceras gastrointestinales.

Glucocorticosteroides sistémicos (excepto la hidrocortisona como tratamiento sustitutivo en la enfermedad de Addison): Los glucocorticosteroides sistémicos aumentan el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.

Diuréticos: Los AINEs pueden provocar insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes deshidratados. En caso de uso simultáneo de TRINOMIA® y diuréticos, se recomienda vigilar la adecuada hidratación de los pacientes.

Alcohol: El alcohol aumenta el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.

Uricosúricos: El tratamiento concomitante con TRINOMIA® reduce el efecto de los uricosúricos y aumenta las concentraciones plasmáticas de ácido acetilsalicílico al reducir su excreción.

- Efecto sobre otros fármacos por la coadministración de ácido acetilsalícilico

Tratamiento con anticoagulantes y trombolíticos: El ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia si se toma antes o al mismo tiempo que un tratamiento anticoagulante y trombolítico. Por consiguiente, se vigilará a los pacientes en tratamiento anticoagulante y trombolítico para detectar signos de hemorragia interna y externa.

Digoxina: Los AINEs aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda la vigilancia de los niveles plasmáticos de digoxina durante el tratamiento concomitante o la interrupción de TRINOMIA®.

Antidiabéticos, incluida la insulina: La administración concomitante de TRINOMIA® y antidiabéticos, incluida la insulina, aumenta el efecto hipoglucemiante de estos fármacos. Se recomienda el control de la glucemia.

Metotrexato: Los salicilatos pueden desplazar al metotrexato de su unión a las proteínas del plasma y reducir su aclaramiento renal, lo que induce a concentraciones plasmáticas tóxicas de metotrexato. Está contraindicado el tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg. Para dosis de metotrexato inferiores a 15 mg semanales, debe hacerse un seguimiento de la función renal y la biometría hemática, especialmente al inicio del tratamiento.

Ácido valproico: Los salicilatos pueden desplazar al ácido valproico de las proteínas plasmáticas, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.

Ibuprofeno: No hay pruebas concluyentes respecto al potencial de interacción cuando el ácido acetilsalicílico se combina con el ibuprofeno a largo plazo, aunque algunos datos experimentales han demostrado una reducción del efecto sobre la agregación plaquetaria.

Antiácidos: Los antiácidos pueden aumentar la eliminación renal de salicilatos por alcalinización de la orina.

Inhibidores de la ECA: Aunque se ha descrito que el ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA reduciendo la síntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras, varios estudios han demostrado una interacción negativa de los inhibidores de la ECA con dosis altas de ácido acetilsalicílico (es decir, ≥325 mg), pero no con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (es decir, ≤100 mg).

Ciclosporina: Los AINEs pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido a efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda un seguimiento estrecho de la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Vancomicina: El ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina.

Interferón α: El ácido acetilsalicílico puede reducir el efecto del interferón α.

Litio: Los AINEs reducen la eliminación de litio, de manera que los niveles plasmáticos de este elemento pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINEs. Si es necesaria tal combinación, deben vigilarse estrechamente las concentraciones plasmáticas de litio durante el inicio, el ajuste y la suspensión del tratamiento.

Barbitúricos: El ácido acetilsalicílico aumenta los niveles plasmáticos de los barbitúricos.

Zidovudina: El ácido acetilsalicílico puede aumentar los niveles plasmáticos de zidovudina, por inhibición competitiva de la glucuronidación o inhibiendo directamente el metabolismo microsomal hepático.

Fenitoína: El ácido acetilsalicílico puede aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Atorvastatina:

Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:

- Efecto sobre atorvastatina por la coadministración de otros fármacos.

La Atorvastatina se metaboliza por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) y es un sustrato de proteínas transportadoras, como por ejemplo el transportador OATP1B1 que favorece su captación hepática. La administración concomitante de fármacos inhibidores de la CYP3A4 o las proteínas transportadoras puede elevar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y el riesgo de miopatía. El riesgo también puede aumentar con la administración concomitante de atorvastatina y otros fármacos con potencial para inducir miopatía, como los derivados del ácido fíbrico, ácido fusídico y ezetimiba.

Inhibidores de la CYP3A4: Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado su capacidad para elevar sustancialmente las concentraciones de atorvastatina (véase la tabla 1 y la información específica a continuación). Debe evitarse en la medida de lo posible la coadministración de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de las proteasas del VIH como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Si no puede evitarse la coadministración de estos fármacos con atorvastatina, se recomienda realizar el apropiado seguimiento clínico del paciente (véase la tabla 1).

Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (p. ej., eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones de atorvastatina (véase la tabla 1). Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía con el uso de eritromicina junto con estatinas. Aún no han concluido los estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo con atorvastatina Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y coadministrados con atorvastatina pueden aumentar la exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda un adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se administre de forma concomitante con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda un adecuado seguimiento clínico tras el inicio de la dosis del inhibidor o después de un ajuste de la misma.

Inductores de la CYP3A4: La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (p. ej., efavirenz, rifampicina, hipérico) puede inducir reducciones variables de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al doble mecanismo de interacción de rifampicina (inducción de la CP450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 que favorece la captación por los hepatocitos) se recomienda la coadministración simultánea de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración retardada de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. El efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos es, sin embargo, desconocida y, si no puede evitarse su administración concomitante, debe realizarse un cuidadoso seguimiento de los pacientes para controlar la eficacia del tratamiento.

Inhibidores de las proteínas transportadoras: Los inhibidores de las proteínas transportadoras (p. ej., ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina (véase la tabla 1). Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores para la captación hepática sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos. Si no puede evitarse su administración concomitante, debe realizarse un seguimiento clínico para controlar la eficacia del tratamiento (véase la tabla 1).

Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico: El uso de fibratos en monoterapia se asocia en ocasiones a padecimientos de carácter muscular, como rabdomiolisis. El riesgo de tales acontecimientos puede aumentar por el uso concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si no puede evitarse su administración concomitante, debe realizarse un adecuado seguimiento de los pacientes.

Ezetimiba: El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia en ocasiones a padecimientos de carácter muscular, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de tales acontecimientos puede, por tanto, aumentar por el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina Se recomienda un adecuado seguimiento clínico de estos pacientes.

Colestipol: Cuando se administró colestipol junto con atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos se redujeron (aproximadamente un 25%). Sin embargo, el efecto sobre los lípidos fue mayor cuando atorvastatina y colestipol se coadministraron, que cuando se administró cualquiera de estos medicamentos en monoterapia.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de atorvastatina se debe suspender durante la duración del tratamiento con ácido fusídico.

Colchicina: Aunque no se han realizado estudios de interacción entre atorvastatina y colchicina, se han comunicado casos de miopatía cuando se administra atorvastatina con colchicina, por lo que se recomienda precaución cuando se prescriben ambos medicamentos en forma conjunta.

- Efecto sobre otros fármacos por la coadministración de atorvastatina

Digoxina: Cuando se coadministraron 10 mg de atorvastatina con distintas dosis de digoxina, las concentraciones de digoxina en el estado estacionario aumentaron ligeramente. Deberá monitorizarse adecuadamente a los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales: La coadministración de atorvastatina y anticonceptivos orales eleva las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol.

Warfarina: En los estudios clínicos con pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la coadministración de 80 mg diarios de atorvastatina con warfarina redujo ligeramente (aproximadamente 1.7 segundos) el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de administración; los valores se normalizaron a los 15 días del tratamiento con atorvastatina. Aunque sólo se han comunicado casos clínicamente significativos muy raros de interacciones con anticoagulantes, en los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina, así como frecuentemente durante el mismo, a fin de garantizar que no se altere significativamente este parámetro. Tras confirmar la estabilidad del tiempo de protrombina, sus valores pueden controlarse a los intervalos habitualmente recomendados para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se interrumpe la administración de TRINOMIA®, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado a hemorragias ni cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Tabla 1: Efecto de la coadministración de otros fármacos sobre la farmacocinética de atorvastatina

& Los datos presentados como cambio x veces representan una relación simple entre atorvastatina en monoterapia y atorvastatina coadministrada (es decir, 1 vez=sin cambio). Los datos presentados como cambio en% representan el porcentaje de diferencia relativo a atorvastatina en monoterapia (es decir, 0%=sin cambio).

* Contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por la CYP3A4. La ingestión de un vaso de 240 ml de jugo de toronja reduce también el AUC en un 20,4% para el metabolito ortohidroxílico activo. Grandes cantidades de jugo de toronja (1,2 l diarios durante 5 días) aumentaron el AUC de atorvastatina 2,5 veces y el AUC de los productos activos (atorvastatina y metabolitos).

^ Actividad equivalente de atorvastatina total.

El aumento se indica como “↑” y la disminución como “↓”

1 vez/día=una vez al día; DU=dosis única; 2 veces/día=dos veces al día; 3 veces/día=tres veces al día; 4 veces/día=cuatro veces al día

Tabla 2: Efecto de atorvastatina sobre la farmacocinética de otros fármacos coadministrados

& Los datos presentados como cambio en% representan el porcentaje de diferencia relativo a atorvastatina en monoterapia (es decir, 0% = sin cambio).

* La coadministración de dosis repetidas de atorvastatina y fenazona mostraron efectos mínimos o indetectables sobre el aclaramiento de fenazona.

El aumento se indica como “↑” y la disminución como “↓”

1 vez/día = una vez al día; DU = dosis única, 2 veces/día=dos veces al día.

Ramipril:

Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas:

Combinaciones contraindicadas: Los tratamientos extracorpóreos que impliquen el contacto de la sangre con superficies de carga negativa, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (p. ej., membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, por el aumento de riesgo de reacciones anafilactoides graves. Si se requiere dicho tratamiento, debe considerarse el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase distinta de antihipertensivos.

Precauciones de uso:

- Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otros principios activos que aumenten la potasemia (como antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus): Puede producirse hiperpotasemia y, por consiguiente, es necesario vigilar estrechamente la potasemia.

- Antihipertensivos (p. ej., diuréticos) y otras sustancias que pueden disminuir la presión arterial (p. ej., nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingestión aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): Se debe anticipar un aumento del riesgo de hipotensión.

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina con antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA.

- Simpaticomiméticos vasopresores y otras sustancias (p. ej., isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de Ramipril: Se recomienda el control de la presión arterial.

- Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar la biometría hemática: Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas.

- Sales de litio: Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de este elemento. Debe vigilarse la litemia.

- Antidiabéticos, incluida la insulina: Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda el control de la glucemia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Ácido acetilsalicílico:

Pruebas analíticas:

El ácido acetilsalicílico puede alterar los resultados de los siguientes análisis:

Sangre: Aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, colesterol, creatin cinasa, digoxina, tiroxina libre, lactato deshidrogenasa (LDH), tiroxina unida a globulinas, triglicéridos, ácido úrico y ácido valproico; aumento (interferencia analítica) de glucosa, paracetamol y proteínas totales; disminución (biológica) de tiroxina libre, glucosa, fenitoína, TSH, TSH-RH, tiroxina, triglicéridos, triyodotironina, ácido úrico y aclaramiento de creatinina; disminución (interferencia analítica) de transaminasas (ALT), albúmina, fosfatasa alcalina, colesterol, creatin cinasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y proteínas totales.

Orina: Disminución (biológica) de estriol; disminución (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxiindolacético, ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico, estrógenos totales y glucosa.

Atorvastatina: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA Reductasa, se han comunicado elevaciones de las transaminasas séricas en pacientes que reciben atorvastatina. Dichos cambios suelen ser transitorios y de carácter leve y no requieren la interrupción del tratamiento. En el 0.8% de los pacientes que recibían atorvastatina se produjeron elevaciones clínicamente importantes (>3 veces el LSN) de las transaminasas séricas. Tales elevaciones estaban relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes.

Ramipril: Incrementa la concentración sérica de potasio y eleva las enzimas hepáticas y/o bilirrubina sérica.

PRECAUCIONES GENERALES:

En los siguientes casos se requiere un control médico especialmente minucioso:

- Hipersensibilidad a otros analgésicos/antiinflamatorios/antipiréticos/antirreumáticos u otros alérgenos. Otras alergias conocidas (p. ej., reacciones cutáneas, prurito, urticaria), asma bronquial, rinitis alérgica, inflamación de las mucosas nasales (hiperplasia adenoidea) y otras enfermedades respiratorias crónicas.

- Pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o intestinales o hemorragia gastrointestinal.

- Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal.

- Pacientes con riesgo especial de hipotensión: En pacientes con intensa activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, insuficiencia cardiaca transitoria o persistente tras IM, pacientes con riesgo de isquemia cardiaca o cerebral. En caso de hipotensión, es necesaria la supervisión médica con monitorización de la presión arterial para reducir el riesgo de un descenso pronunciado agudo de la presión arterial y un deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA.

- Deterioro de la circulación cardiovascular (vasculopatía renal, insuficiencia cardiaca congestiva, Disminución del volumen, cirugía mayor, septicemia o hemorragias graves).

- Pacientes con déficit de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

- Pacientes con riesgo de niveles elevados de ácido úrico.

- Pacientes que consumen cantidades considerables de alcohol y/o con antecedentes de enfermedades hepáticas.

- Diagnóstico de embarazo: El tratamiento se interrumpirá inmediatamente y, si es necesario, se iniciará un tratamiento alternativo.

- Los inhibidores de la ECA aumentan la tasa de angioedema en pacientes de raza negra, en comparación con los de otras etnias.

- El Ramipril, como otros inhibidores de la ECA, puede ser menos eficaz para disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra, probablemente por la mayor prevalencia de hipertensión arterial con nivel bajo de renina en la población negra hipertensa.

Es necesaria la monitorización durante el tratamiento en caso de:

- Tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes.

- Tratamiento concomitante con ibuprofeno.

- Pacientes que desarrollan algún signo o síntoma indicativo de daño hepático.

- Cirugía: El tratamiento con TRINOMIA® se interrumpirá provisionalmente unos días antes de una intervención quirúrgica mayor programada y cuando sobrevenga cualquier afección quirúrgica o médica mayor. En el caso de intervenciones menores, como extracciones dentales, TRINOMIA® puede prolongar el tiempo de sangrado.

- Se recomienda un seguimiento estrecho de los pacientes con insuficiencia renal. Existe un riesgo de insuficiencia renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o tras un trasplante renal.

- En los pacientes con riesgo de hiperpotasemia, es decir, con insuficiencia renal, de edad avanzada (>70 años), con diabetes mellitus no controlada o afecciones como deshidratación, descompensación cardiaca aguda y acidosis metabólica, o los que utilizan concomitantemente sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y otros principios activos que aumentan la potasemia, se recomienda la vigilancia regular de los niveles séricos de potasio.

Advertencias sobre efectos adversos específicos:

Efectos hepáticos: Se deben realizar pruebas de función hepática con regularidad.

Efectos sobre el músculo esquelético: La atorvastatina, al igual que los demás inhibidores de la HMG-CoA Reductasa, puede en raras ocasiones afectar a la musculatura esquelética y provocar mialgias, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiolisis, una enfermedad potencialmente mortal caracterizada por niveles muy altos (>10 veces el LSN) de creatin cinasa (CK), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden conducir a insuficiencia renal. Si los niveles de CK son significativamente elevados en el estado basal (>5 veces el LSN) no debe iniciarse el tratamiento. El tratamiento con TRINOMIA® debe interrumpirse si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (>10xLSN) o en caso de que se diagnostique o se sospeche rabdomiolisis.

La CK no debe medirse tras realizar ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra posible causa de aumento de esta enzima, ya que esto dificultaría la interpretación de los valores. Si los niveles de CK están elevados significativamente en el momento basal (>5xLNS), se determinarán nuevamente a los 5-7 días para confirmar los resultados.

El riesgo de rabdomiolisis y trastornos relacionados (es decir, miopatía) aumenta cuando TRINOMIA® se administra conjuntamente con inhibidores potentes de la CYP3A4, o proteínas de transporte. El riesgo de miopatía se puede también incrementar con el uso concomitante de derivados de ácido fíbrico (incluyendo gemfibrozilo), eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir, o la combinación de tipranavir/ritonavir. Cuando la coadministración de otros fármacos con TRINOMIA® sea necesaria, deberá considerarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento concurrente.

Durante el tratamiento: Se pedirá a los pacientes que informen inmediatamente si aparece dolor muscular, calambres o debilidad, en especial si van acompañados de malestar o fiebre. Si estos síntomas se producen mientras un paciente recibe tratamiento con atorvastatina, se determinarán los valores de CK. Si dichos valores son significativamente altos (>5xLSN) se interrumpirá el tratamiento.

Si los síntomas musculares son intensos y causan malestar diario, incluso si los valores de CK no llegan a 5xLNS, se considerará la interrupción del tratamiento. Si los síntomas remiten y la CK recupera los valores normales, puede considerarse administrar de nuevo atorvastatina o cambiar a otra estatina distinta, siempre con un estrecho seguimiento del paciente. El tratamiento con TRINOMIA® debe interrumpirse si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (>10xLSN) o en caso de que se diagnostique o se sospeche rabdomiolisis.

Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la CK sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina.

TRINOMIA® no debe administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación. Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad aumentada.

El tratamiento con estatinas podrá ser reiniciado siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria la utilización de ácido fusídco sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta de TRINOMIA® y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Neumopatía intersticial: Se han comunicado casos excepcionales de neumopatía intersticial con algunas estatinas, especialmente con el tratamiento a largo plazo. Los síntomas que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado neumopatía intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con la estatina.

Diabetes Mellitus: Los pacientes con riesgo de sufrir diabetes (niveles de glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión arterial) deben someterse a un control tanto clínico como bioquímico.

Angioedema: Se ha notificado angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido Ramipril. En caso de angioedema, debe interrumpirse la administración de TRINOMIA®.

Debe iniciarse inmediatamente un tratamiento de urgencia. Se mantendrá en observación a los pacientes al menos 12 a 24 horas y se dará de alta tras la completa resolución de los síntomas.

Se ha notificado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido Ramipril. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén.

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización: La probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a venenos de insectos y otros alérgenos aumenta con la inhibición de la ECA. Antes de la desensibilización cabe considerar la interrupción temporal de TRINOMIA®.

Neutropenia/agranulocitosis: Se han observado en muy raras ocasiones neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia, y también se ha descrito mielosupresión. Se recomienda la vigilancia de la cifra de leucocitos. Se aconseja un seguimiento más frecuente en la fase inicial del tratamiento y en pacientes con insuficiencia renal, colagenopatías (p. ej., lupus eritematoso o esclerodermia) y los tratados con otras especialidades farmacéuticas que puedan alterar la biometría hemática.

Tos: Se ha descrito tos con el uso de inhibidores de la ECA. Típicamente es una tos seca y persistente que desaparece tras interrumpir el tratamiento. La tos provocada por los inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

TRINOMIA® contiene lactosa por lo que los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología:

Adultos: Los pacientes actualmente controlados con dosis terapéuticas equivalentes de ácido acetilsalicílico, atorvastatina y Ramipril pueden cambiar directamente a cápsulas de TRINOMIA®.

Se individualizará la dosis según el perfil del paciente y el control de la presión arterial.

Se iniciará el tratamiento bajo supervisión médica.

Población pediátrica: TRINOMIA® está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis diaria de TRINOMIA® en pacientes con insuficiencia renal debe basarse en el aclaramiento de creatinina:

• Si el aclaramiento de creatinina es ≥60 ml/min, la dosis máxima diaria de Ramipril es de 10 mg;

• Si el aclaramiento de creatinina está entre 30-60 ml/min, la dosis máxima diaria de Ramipril es de 5 mg;

En pacientes sometidos a hemodiálisis o con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), TRINOMIA® está contraindicado.

Pacientes con insuficiencia hepática: TRINOMIA® debe administrarse con precaución en caso de insuficiencia hepática. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y regularmente durante el mismo. A los pacientes que desarrollen signos o síntomas indicativos de daño hepático se les deben realizar pruebas de función hepática. A aquellos pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas se les debe realizar un seguimiento hasta que se resuelva la(s) anomalía(s). Si persiste un aumento de las transaminasas superior a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), se recomienda suspender el tratamiento con TRINOMIA®.

Además, la dosis máxima diaria de Ramipril en estos pacientes es de 2.5 mg y el tratamiento sólo se debe iniciar bajo supervisión médica estricta.

En pacientes con insuficiencia hepática grave o activa, TRINOMIA® está contraindicado.

Pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada, el tratamiento debe iniciarse con precaución por un mayor riesgo de reacciones adversas.

Forma de administración: TRINOMIA® cápsulas se administra por vía oral.

TRINOMIA® debe administrarse por vía oral como cápsula única diaria, preferiblemente después de una comida.

TRINOMIA® debe tragarse con algún líquido. No debe masticarse ni aplastarse antes de tragar. La cápsula no debe abrirse. El sistema de cierre garantiza las propiedades farmacológicas de los fármacos activos.

No se debe consumir jugo de toronja mientras se tome TRINOMIA®.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ácido acetilsalicílico: En sobredosis crónicas de ácido acetilsalicílico, predominan los síntomas del sistema nervioso central como somnolencia, mareos, confusión o náuseas (salicilismo). Por otro lado, la intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico implica una alteración grave del equilibrio ácido-básico. Incluso en dosis terapéuticas, el aumento de la frecuencia respiratoria provoca alcalosis respiratoria, que se compensa con un aumento de la excreción renal de hidrogeno carbonato para mantener el pH normal de la sangre. Con dosis tóxicas, la compensación ya no es suficiente y el pH sanguíneo disminuye, al igual que la concentración de hidrogeno carbonato. La pCO2 del plasma puede ser normal. El trastorno parece una acidosis metabólica, aunque es una combinación de acidosis respiratoria y metabólica. Las causas son: dificultad de la respiración por dosis tóxicas, acumulación de ácido, en parte por el descenso de la eliminación renal (ácido sulfúrico y fosfórico, además de ácido salicílico, ácido láctico, ácido acetoacético y otros) y por alteración grave del metabolismo de los carbohidratos. Además, se observa un desequilibrio electrolítico y pérdidas importantes de potasio.

Síntomas de intoxicación aguda: Además de desequilibrios ácido-básicos, desequilibrios electrolíticos (p. ej., pérdida de potasio), hipoglucemia, exantema y hemorragias gastrointestinales, también se observan síntomas como hiperventilación, acúfenos, náuseas, vómitos, alteración de la visión y la audición, cefaleas, mareos y desorientación. La intoxicación grave (superior a 400 μg/ml) puede provocar delirio, temblor, dificultad respiratoria, sudoración, deshidratación, hipertermia y coma. En las intoxicaciones letales, la muerte suele deberse a insuficiencia respiratoria.

Tratamiento de la intoxicación: El espectro de opciones terapéuticas para la intoxicación por ácido acetilsalicílico se determina por la intensidad, el estadio y los síntomas clínicos de la intoxicación. Corresponden a los procedimientos estándar para reducir la absorción de la sustancia, equilibrar la hidratación y los electrólitos y vigilar la afectación de la regulación térmica y la función respiratoria. El tratamiento se centra en las maniobras que aceleran la eliminación y normalizan el equilibrio electrolítico y el equilibrio ácido-básico. Además de infusiones de bicarbonato sódico y cloruro de potasio, también se administran diuréticos. El pH de la orina debe ser básico para que aumente el grado de ionización del ácido acetilsalicílico y, como consecuencia, disminuya la resorción tubular. Se recomienda vigilar la bioquímica sanguínea (valor del pH, pCO2, bicarbonato, potasio, etc.). Los casos graves pueden necesitar hemodiálisis.

Si se sospecha una sobredosis, se mantendrá al paciente en observación durante 24 horas, ya que la aparición de los síntomas y la alteración de los niveles plasmáticos de salicilatos pueden tardar varias horas.

Atorvastatina: No se dispone de un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, se deben tratar los síntomas del paciente y aplicar las medidas de soporte que sean necesarias. Deben realizarse pruebas de función hepática y vigilar los niveles séricos de CK. Dado que la atorvastatina se une ampliamente a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no aumentará significativamente el aclaramiento de la atorvastatina.

Ramipril: Los síntomas asociados a la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden ser vasodilatación periférica excesiva (con marcada hipotensión y shock), bradicardia, alteraciones electrolíticas e insuficiencia renal. Se seguirá estrechamente al paciente; el tratamiento será sintomático y de soporte. Las medidas indicadas son la desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y medidas para restaurar la estabilidad hemodinámica, como la administración de agonistas alfa-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). Ramiprilato, el metabolito activo de Ramipril, se elimina mal de la circulación general con la hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14 ó 28 cápsulas de:

100 mg de Ácido Acetilsalicílico, 20 mg de Atorvastatina y 10 mg de Ramipril.

100 mg de Ácido Acetilsalicílico, 20 mg de Atorvastatina y 5 mg de Ramipril.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en embarazo ni lactancia. Prohibida la venta fraccionada del producto.

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Reg. Núm. 191M2019 SSA IV

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